治疗细菌感染药物诊断及治疗难点知识

治疗细(Xi)菌感染药物第一页，共四十三页。(1)定义：细菌和其他微生物、寄(Ji)生虫所致疾病的药物治疗。包括：抗微生物药(antimicrobialdrug)

抗寄生虫药(antiparasiticdrug)

第二页，共四十三页。化学(Xue)治疗学(Xue)(chemotherapy,化疗)(2)化疗目(Mu)的药物机体防治作用与不良反应药效学药动学吸收、分布、代谢、排泄第三页，共四十三页。病原微生(Sheng)物抗微生(Sheng)物药抗菌作用耐药性抗病能力致病作用

不良反应体内过程机体第四页，共四十三页。(3)评价指(Zhi)标化疗指数

(chemotherapeuticindex,CI)LD50/ED50或LD5/ED95CI↑药物治疗效(Xiao)果↑对机体的毒性↓临床价值↑第五页，共四十三页。抗微(Wei)生物药物(antimicrobialdrugs)(1)定义：抗感染药物：用以治疗各种病原体(细菌、病毒、衣原体、支原体、立克次体、螺旋体、真菌、原虫、蠕虫等)所致感染的各种药物。抗菌药物：具有杀灭或抑制细菌的药物。抗生素：由微生物合成的能产生抑制或杀灭其他微生物的化学物质。抗菌药：由人(Ren)工合成的具有杀灭或抑制微生物的药物。第六页，共四十三页。(2)

评价指标

a.抗菌谱

(antibacterialspectrum)

窄谱抗菌药与广谱抗菌药

b.抗菌活性

(antibacterialactivity)

抑菌药与杀菌药体外活性表达方式最低(Di)抑菌浓度与最低(Di)杀菌浓度第七页，共四十三页。抗(Kang)菌作用机制1.抑制细胞壁的合(He)成2.影响胞浆膜通透性3.影响胞浆内生命物质的合成

——

影响叶酸代谢

——

抑制核酸合成

——

抑制蛋白质合成第八页，共四十三页。

N-乙酰胞壁酸前体

N-乙酰胞壁酸 消旋酶(Mei)

合成酶粘肽合成酶N-乙酰胞壁酸直链十肽粘肽五肽复合物脂载体

二糖复合物——抑制细菌细胞(Bao)壁的合成——胞浆内胞浆膜细胞膜外磷霉素→万古霉素

↓杆菌肽

↓

-内酰胺类

↓

第九页，共四十三页。——影响胞浆(Jiang)膜通透性——氨基苷类抗菌药多肽(Tai)类抗菌药多烯类抗真菌药咪唑类抗真菌药→通过离子吸附作用→与G-

菌胞浆膜磷脂结合→与真菌胞浆膜固醇类物质结合→抑制真菌胞浆膜麦角固醇合成第十页，共四十三页。——

影(Ying)响叶酸代谢——

谷氨酸食物

+二氢叶酸合成酶二氢叶酸还原酶二氢蝶啶二氢叶酸四氢叶酸

+对氨苯甲酸一(Yi)碳单位

(PABA)

核酸合成↑磺胺砜类对氨水杨酸↑甲氧苄啶甲氨蝶啶乙胺嘧啶第十一页，共四十三页。喹诺酮类抑制DNA回旋酶→复制受阻→DNA合成↓

利福平抑制依(Yi)赖DNA的RNA多聚酶→转录受阻→mRNA↓——

抑(Yi)制核酸合成——第十二页，共四十三页。︱抑制细菌蛋白质(Zhi)合成︱第十三页，共四十三页。氨基苷类→

影响蛋白质合成全过程(Cheng)四环素类→

通过与30S

核糖体亚基结合氯霉素类林可霉素类通过与50S核糖体亚基结合

大环内酯类第十四页，共四十三页。细菌的耐药(Yao)性突变(Bian)耐药性(固有耐药)：染色体遗传基因介导的耐药性，是代代相传的天然耐药性，比较稳定，其产生和消失与药物接触无关。质粒介导的耐药性(获得耐药)：是细菌在接触抗生素后改变代谢途径而产生的抵抗抗生素不被杀灭的能力，所带的耐药基因通过转化、转导、接合及易位，在微生物间传播。几乎所有致病菌均可具有耐药质粒，对临床更具有重要意义。质粒：是存在于胞浆中的环状双螺旋结构的DNA，携带具有遗传功能的基因成分，包括耐药基因。第十五页，共四十三页。常见固(Gu)有耐药和获得耐药举例药物固有耐药获得耐药青霉素G肠道G-菌耐药金黄色葡萄球菌①产β内酰胺酶②PBP亲和力下降羧苄青霉素肺炎克雷白杆菌耐药大肠杆菌①缺少porin蛋白1a②加强细胞膜屏障作用氨苄青霉素铜绿假单胞杆菌耐药流感杆菌产β内酰胺酶庆大霉素链球菌属耐药G-杆菌产氨基糖苷灭活酶第十六页，共四十三页。耐药性产生机(Ji)理1.产生灭活酶或钝化酶①β内酰胺酶：青霉素酶、头孢菌素酶、头孢呋(Fu)新酶、金属β内酰胺酶(可由质粒介导，能快速传播)；几乎所有G-菌均可产生某些染色体介导的β内酰胺酶。②氯霉素乙酰转移酶：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、G-杆菌等产生，质粒所控制；③氨基苷钝化酶：基本均由G-产生，多由质粒所控制。第十七页，共四十三页。耐药性产(Chan)生机理2.细菌改变细胞外膜的(De)通透性细菌细胞壁的屏障作用，阻止药物进入细菌抵达作用靶位。氨苄青霉素羧苄青霉素呋苄青霉素苯咪唑青霉素铜绿假单胞杆菌>2566444外膜功能缺损的铜绿假单胞菌变异株0.036444铜绿假单胞菌对氨苄青霉素的耐药—固有耐药性(MIC,mg/L)第十八页，共四十三页。耐(Nai)药性产生机理机理：外膜的屏障作用与外膜(outmembranes)的porin蛋白有关。Porin蛋白组(Zu)成充满水的传送通道；亲水性溶质如β内酰胺类抗生素易通过通道进入菌体；细菌改变外膜porin蛋白组成功数量而改变其通透性而产生耐药性。

porin蛋白1a的通透性>1b的通透性5~6倍传送膜通道：1a成份>1b成份，通道开放；

1b成份>1a成份，通道关闭。第十九页，共四十三页。耐药性产(Chan)生机理3.改变靶位蛋白细菌靶位蛋白的功能：维持细菌正常形态与功能。药物与其结合后，影响了细菌的形态、功能、分裂繁殖等，使细菌溶解死亡，发挥其抗(Kang)菌作用。当①靶位蛋白与抗生素的亲和力降低，或②靶位蛋白数量发生改变，药物不能与其结合。β内酰胺类抗生素作用靶位：青霉素结合蛋白(pinicillin-bindingproteins，PBPs)第二十页，共四十三页。耐药(Yao)性产生机理机理(Li)：①1个或数个PBPs对抗生素的亲和力降低；②产生敏感菌所没有的新PBP（如PBP2’）

⑴其与抗生素亲和力极低；

⑵具有其它高亲和力的PBPs的功能，当其它高亲和力PBPs与抗生素结合时，PBP2’可取代其功能而使细菌不被抗生素杀灭。第二十一页，共四十三页。耐药性产生(Sheng)机理4.改变代谢途径对磺胺敏感的细菌可改变叶酸代谢途径：①产生较多的对氨苯甲酸（PABA）或二氢叶酸合成酶；②直(Zhi)接利用外源性叶酸。第二十二页，共四十三页。合(He)理使用1.基本原则①病原学检查，严格掌握适应症(Zheng)：药敏试验；②按照患者生理、病理、免疫等状态合理用药；⑴新生儿肝脏酶系发育不全，某些药物代谢酶分泌不足；血浆蛋白结合药物能力较弱，游离血浓较高；肾小球滤过率较低，β内酰胺类、氨基糖苷类等排泄较慢，t1/2延长；第二十三页，共四十三页。合理(Li)使用⑵老年人血浆白蛋白较低，肾功能亦减退，与青壮年相比，相同剂量时血浓较高，t1/2延长，用药量宜小，并根据肾功能情况予以调整。⑶孕妇：肝脏易受药物损害。四环素→肝脂肪变性；链霉素、卡那霉素→可能使胎儿听神经受损；⑷肝、肾功能减退时，可在体内蓄积而产生毒性。肝功降低：避免使用主要经肝代谢和对(Dui)肝脏有损害的药物。肾功降低：根据t1/2决定给药间隔时间。第二十四页，共四十三页。合(He)理使用③严格控制或尽量避免使用抗生素的情况：病毒性疾病或估计为病毒性疾病者不宜用；发热原因不明者不宜用；短期发热：病毒、肿(Zhong)瘤、肝炎、风湿病等。抗感染药不是解热药。皮肤、粘膜等局部应用尽量避免。④注意药物相互作用和静脉应用的配伍药物之间相互作用：影响疗效（杀菌药与抑菌药）体内过程、毒副作用（头孢+氨基糖苷类）等。配伍禁忌：使溶液变色、混浊或影响活性等。第二十五页，共四十三页。合(He)理使用2.抗菌药物的预防性(Xing)应用主要适应症（占用药总量30~40%)：①风湿热患者：青霉素G，控制咽喉部溶血性链球菌，预防风湿热复发。②风湿性或先天性心脏病患者：拔牙、扁桃体摘除、口腔较大手术。预防感染性心内膜炎。③流脑流行时用磺胺药或其它药物预防。④战伤或外伤用青霉素G，预防气性坏疽。⑤结肠手术前后口服药物，预防肠道菌引起感染。⑥新生儿用抗菌药物滴眼，预防新生儿眼炎。第二十六页，共四十三页。合理使(Shi)用3.抗菌药物的治疗性应用①药代动力学全身应用抗菌药物后(po,im,iv或ivgtt，口服不吸收除外)⑴血浓高峰约(Yue)在0.5~4h后，迅速分布至全身各组织、体液中。肝、肾、肺等组织中浓度大多较高，约为血浓的50~100%。⑵部分药物与血清蛋白结合，无抗菌活性，不易通过屏障，但结合松驰、可逆，当游离药浓下降时渐释出。第二十七页，共四十三页。合理(Li)使用⑶口服吸收吸收完全，可达90%以上：头孢氨苄，阿莫西林，利福平等。与金属离子(Ca2+、Mg2+、Fe3+)等结合，吸收降低：四环素类。胃酸破坏：青霉素G。很少吸收(0.5~3%)：氨基苷类。⑷特殊分布：脑脊液：磺胺药(Yao)（磺胺嘧啶SD）。前列腺：四环素类，大环内酯类等。骨组织：林可，克林、磷霉素等，骨中药浓较大。胎儿：氨基苷类，副作用大。第二十八页，共四十三页。合(He)理使用⑸代谢：喹诺酮类、大环内酯类、利福平等主要经肝脏代谢，肝功能受损时减量；磺胺类乙酰化代谢物溶解度降低。(6)排泄尿：大部分经尿排出，尿中浓度高，可达血浓的数十至数十倍。氨基苷类、万古霉素，喹诺酮类尿中浓度高；丙磺舒抑制青(Qing)霉素类从肾小管分泌；粪：除口服不吸收者外，其它在粪便中浓度较低，进行肝肠循环者粪中排出较多。大环内酯类主要经胆汁排出，有肠肝循环。其他：磺胺类自肾小管滤过排出和乳汁排出。第二十九页，共四十三页。合(He)理使用②正确(Que)选用根据抗菌谱、抗菌作用及常见感染性疾病的主要病原菌（见书）。第三十页，共四十三页。合理使(Shi)用4.抗菌药物的联合应用①联合应用可能产生的各种结果⑴无关作用：总的作用不(Bu)超过联合用药中较强者。⑵累加作用：联合的结果相当于相加的总和。⑶协同作用：合用结果好于累加。⑷拮抗作用：合用结果较其中较强者差。第三十一页，共四十三页。+FIC指(Zhi)数＝甲药联合(He)时的MIC甲药单独时的MIC乙药联合时的MIC乙药单独时的MIC无关作用：FIC＝1～2相加（累加）：FIC＝0.5～1协同作用：<0.5拮抗作用：FIC>2第三十二页，共四十三页。按照药物的作用性质，通常可以将抗菌药物分成四类：繁殖期杀菌剂（快速杀菌剂），如青霉素类；静止期杀菌药，如氨基苷(Gan)类；快速抑菌剂（繁殖期抑菌剂），如大环内酯类，氯霉素，四环素类等；慢效抑菌剂，也称静止期抑菌剂，如磺胺类。

第三十三页，共四十三页。常见的药物(Wu)用药组合⑴杀菌剂+静止期杀菌剂：这类组合是最佳组合，可起到抗菌药物间的协同作用。前者破坏细菌细胞壁的完整性，有利于后者进入菌体内。如青霉素和庆大霉素合用治疗肠球菌心内膜炎。⑵繁殖期杀菌剂+繁殖期抑菌剂：这种组合应作一定的分析。一般情况下不这样使用，因为此二类药物联合，可能产生拮抗，然而在某些特定的情况下是可以的。如流行性脑膜炎单用青霉素疗效不佳时，加用氯霉素则可收到理想的治疗效果。再如，当院内感染是由于医(Yi)用装置（如呼吸机的应用、静脉导管或气管插管等）所引起细菌的生物被膜病，则可先用14员或15员大环的红霉素、克拉霉素等去穿透细菌生物膜，再联用氟喹诺酮类药物或β-内酰胺类则可达到好的杀菌效力。第三十四页，共四十三页。⑶静止期杀菌剂(Ji)+繁殖期抑菌剂：该种联合则应先用繁殖期抑菌剂，再用静止期杀菌剂，方可收到二药相加或协同的疗效，否则只能起单一静止期杀菌剂作用。⑷繁殖期抑菌剂+静止期抑菌剂：其作用也可起到累加的效果。⑸繁殖期杀菌剂+静止期抑菌剂：联合用药的效果则要看给药的顺序。如先给繁殖期杀菌剂，再给静止期抑菌剂，则二者联合用药为无关。但顺序反之，则可明显降低繁殖期杀菌剂的疗效。⑹慢效抑菌剂和繁殖期杀菌剂：联合使用可能出现无关作用，但在治疗流行性脑膜炎时，青霉素和磺胺药合用可提高疗效。第三十五页，共四十三页。合(He)理使用②联合(He)疗法的协同机理⑴作用于同一机理的不同环节序贯阻断：磺胺药与TMP，使病原体的叶酸代谢受到序贯阻断。作用于不同结合点：氮卓脒青霉素→PBP2

其它青霉素→PBP3第三十六页，共四十三页。合理使(Shi)用⑵细胞外膜渗透性改变细胞壁渗透性改变青霉素→细菌细胞壁合成受阻氨基糖苷类→易于进入细胞细胞膜渗透性改变两性霉素B(多烯类)：损伤真菌细胞膜，使其它抗菌药物易于进入。⑶β内酰胺(An)酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦抑制β内酰胺酶，可使产酶耐药菌转而呈敏感。克拉维酸+羟氨苄青霉素。第三十七页，