药物动力学：第四章 药物的分布

2025/4/151第四章药物的分布2025/4/152第一节概述定义：药物的分布（distribution）是指药物从给药部位吸收进入血液后，由循环系统运送至体内各脏器、组织、体液和细胞的转运过程。2025/4/153

药物体内转运的基本过程

药物与血浆蛋白结合达到平衡游离药物透过毛细血管壁进入细胞间液，与组织蛋白结合达到平衡透过细胞膜进入细胞2025/4/154作用部位

R+DRDD‘P＇DD

代谢非特异性结合贮存血浆

D+PD＇

PD分布分布排泄吸收一般组织

D药理效应排泄物

D+D＇D：药物；D＇：代谢物；P：血浆蛋白；P＇：组织蛋白；R：受体药物的体内分布过程2025/4/155分布特征：

1）与靶组织结合----特异性结合(药理效应)2）与药理作用无关的成分结合----非特异性结合(局部滞留作用)药物从血液向组织器官分布速度取决于血液灌流速度和组织器官亲和力血药浓度和药理效应密切相关分布影响药物作用的起效时间、持续时间和作用强度一、组织分布和药效2025/4/156二、组织分布与化学结构结构差异（脂溶性）戊巴比妥与硫喷妥构型差异普萘洛尔、环己烯巴比妥、布洛芬

2025/4/157三、药物的体内分布与蓄积蓄积概念：药物连续应用时，某组织中的药物浓度有逐渐升高的趋势蓄积产生原因药物对某些组织有特殊亲和性药物从组织解脱入血的速度比进入组织速度慢蓄积的意义：药物贮库和药物中毒2025/4/158四、表观分布容积1.定义：

在假设药物充分分布的前提下，体内药物按血中浓度分布时所需体液总容积

V=D/C（单位:L或L/kg）体液体积（L）占体重%细胞内液2513细胞间液84血浆2.541合计365860Kg成人体液分布和比例2025/4/159四、表观分布容积——药物分布的特性参数，评价药物的分布程度药物不与血浆或组织蛋白结合,接近真实分布容积

伊文思兰——血浆容积溴离子——细胞外液容积安替比林——体液总容积2.意义2025/4/1510药物与血浆或组织蛋白结合时：C血＞C组时：药物主要与血浆蛋白结合

V<真实分布容积

C血＜C组时：药物较多的分布在组织中

V>真实分布容积四、表观分布容积2025/4/1511一些药物在正常人体内的表观分布容积（Vd）药物Vd（L/kg）药物Vd（L/kg）安替比林0.48～0.70萘啶酸0.26～0.45异戊巴比妥0.50～1.11去甲替林22.5～56.90地西泮0.18～1.30保泰松0.04～0.15生长激素0.071～0.093普鲁卡因胺1.74～2.22肝素0.055～0.059茶碱0.33～0.74胰岛素0.054～0.112华法林0.09～0.24利多卡因0.58～1.912025/4/1512第二节影响分布的因素一、体内循环与血管透过性对分布的影响二、药物血浆蛋白结合力对分布的影响三、药物理化性质对药物分布的影响四、药物与组织亲和力的影响五、药物相互作用对分布的影响2025/4/1513一、血循环与血管透过性对分布的影响血液循环：取决于循环速度和灌注速率具有不同循环速度的人体各组织的血流量

组织重量(占体重的%)心脏每搏输出量的%血流量(ml/100g组织·min)①循环快的脏器

脑肝肾②循环中等程度的组织肌肉皮肤③循环慢的组织脂肪组织结缔组织220.4407157154524155215516545035112025/4/1514血管通透性：药物透过毛细血管壁的方式有：

被动扩散：大部分药物微孔途径：小分子药物（分子量200～800）

2025/4/1515二、药物血浆蛋白结合对分布的影响药物和体内蛋白反应生成药物-蛋白质复合物的过程称为药物-蛋白结合（drug-proteinbinding）常见的结合蛋白：白蛋白

α1-酸性糖蛋白(AAG)

脂蛋白2025/4/1516（一）蛋白结合与体内分布

血浆蛋白结合率——Df和nP是影响血浆蛋白结合率的重要因素——结合常数K值越大，药物与蛋白质结合能力越强2025/4/1517血浆蛋白转运速度取决于血液中游离型药物浓度蛋白结合的可逆性、饱和性、竞争性蛋白结合可作为药物贮库置换现象

血浆蛋白结合的特点2025/4/1518

（二）蛋白结合与药效可降低药物的分布与消除速度，延长作用时间有减毒和保护机体的作用血浆游离药物浓度和药物疗效2025/4/1519（三）影响蛋白结合因素药物理化性质给药剂量药物蛋白亲和力药物相互作用动物种差性别差异生理、病理状态2025/4/1520三、药物理化性质的对分布的影响被动转运：脂溶性、分子量、解离度媒介转运：蛋白结合、分子结构胞饮与吞噬作用：分子量和微粒制剂因素使药物络合、增溶、微粒化、胶体化以及乳化后可影响药物在体内的分布2025/4/1521四、药物与组织亲和力对分布的影响不同组织对药物的亲和力如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等与药物非特异性结合，引起特征分布

贮存方式维持药效积蓄中毒2025/4/1522五、药物相互作用对分布的影响竞争结合作用对低分布容积和高蛋白结合率的药物影响大主要影响分布容积、半衰期、清除率、受体结合量，最终导致药效和毒性的改变药物与血浆蛋白结合的程度：高度结合率

80%中度结合率≌50%低度结合率

20%2025/4/1523淋巴转运的意义特定物质如脂肪、蛋白质类大分子体内转运必须依赖淋巴系统传染病、炎症、癌症转移使淋巴系统成为病灶时，必须使药物向淋巴系统分布药物经由淋巴转运可避开肝脏首过作用第三节淋巴系统转运2025/4/1524一、淋巴管生理构造一端封闭的盲管，通透性更大内有瓣膜防止淋巴倒流成分同血浆类似，蛋白质含量较低淋巴结控制淋巴流动，内有吞噬细胞流速1.0-1.6ml/（kg•h）流入血管量1-2L/天2025/4/1525二、从血液向淋巴液的转运药物由毛细血管进入淋巴管的限速因素是通透性较小的毛细血管壁。药物从毛细血管向末梢组织淋巴液的转运速度：肝＞肠＞颈部＞皮肤＞肌肉大分子药物的转运，可用淋巴药物浓度(CL)和血

浆药物浓度(CP)的比值R来表示

L为淋巴流量；P为透过性;S为表面积2025/4/1526三、从组织液向淋巴液的转运物质从组织液向淋巴液的转运主要取决于物质的性质和分子量的大小分子量大于5000的药物主要经淋巴转运；分子量5000以下的药物主要经血液转运脂质体、微球、毫微粒、复合乳剂、纳米制剂等载体制剂淋巴分布的倾向性高，不同乳剂给药的淋巴浓度以W/O/W型＞W/O型＞O/W型为序。2025/4/1527四、从消化管向淋巴液的转运

口服或直肠给药时大部分接进入血液，2%进入淋巴液大分子物质通过肠管时，以淋巴转运为主2025/4/1528一、血脑屏障概念：脑组织对外来物质有选择的摄取的能力称为血脑屏障（blood-brainbarrierBBB），其功能在于保护中枢神经系统使其具有稳定的化学环境。第四节脑内分布2025/4/1529脑屏障的生理基础：神经胶质细胞无膜孔的毛细血管壁脂质屏障脑屏障的种类：

－血液-脑组织屏障－血液-脑脊液屏障－脑脊液-脑屏障2025/4/1530脑脊液充满于脑室与蛛网膜下隙成人脑脊液总量约为120ml脑脊液中蛋白质含量比血浆少得多，其他成分

差别不大，脑脊液pH值比血浆偏酸0.1。二、脑脊液2025/4/1531三、药物从血液向中枢神经系统转运药物的油水分配系数：决定性因素药物分子大小、解离度血浆蛋白结合葡萄糖、氨基酸的主动转运2025/4/1532——药物从脑组织排出，主要有两条途径：从脑脊液向血液中排出：通过具有较大孔隙的蛛网膜绒毛滤过从脑脊液经脉络丛主动转运进入血液四、药物由中枢神经系统向组织的排出2025/4/1533

颈动脉灌注高渗甘露醇溶液对药物结构进行改造，增加化合物脂溶性。制备纳米载药系统粒，粒径小于100nm，对纳米粒进

行表面进行聚乙二醇修饰利用脑毛细血管内皮细胞上存在的特异性载体，如氨

基酸载体、己糖载体、单羧酸载体等，在载药微粒表

面连接上相应的配体，促进药物透过血脑屏障。通过鼻腔途径给药，嗅神经通路、嗅黏膜上皮通路、

血液循环通路。五、提高药物脑内分布的方法2025/4/1534第五节血细胞内分布意义：红细胞常被用作生物膜的物质转运模型，需要了解其转运机制红细胞的物质转运包括被动扩散、促进扩散、主动转运等三种转运机制体外药物的红细胞转运：和解离度和脂溶性有关体内药物的红细胞转运：还取决于蛋白结合率2025/4/1535第六节胎儿内分布胎盘构造和胎儿血液循环2025/4/1536

胎盘中药物转运——胎盘屏障影响转运因素：

药物理化性质如脂溶性、解离度、分子量等药物蛋白结合率胎盘生理状况如血流量、代谢；

药物在孕妇体内的分布特征胎儿内分布

血脑屏障不完善;血浆蛋白含量低2025/4/1537第七节脂肪组织分布脂肪组织内的药物分布会降低某些药物如农药、杀虫剂等毒物的血药浓度从而减轻机体毒性。药物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄积，由于脂肪组织中血管较少并且流速较慢，体内脂肪可以有药物贮库作用。2025/4/1538第八节药物的体内分布与制剂设计——微粒系统给药后的体内分布过程1.在血液中分布，并随血液进行全身循环。在此过程中微粒会和血浆蛋白结合；会被巨噬细胞吞噬或被酶降解。2.穿过血管壁，在组织间隙积聚。3.通过细胞的内化作用向细胞内转运。4.细胞核内转运。一、微粒给药系统在血液循环中的处置2025/4/15392025/4/1540二、影响微粒给药系统体内分布的因素（一）细胞对微粒的作用

膜间转运和接触释放吸附；融合内吞2025/4/1541（二）粒径对分布的影响粒径大于7μm：被最小的肺血管机械地截留粒径小于7μm：被肝和脾中的单核巨噬细胞摄取粒径小于0.2μm：大大增加进入体循环分布的量粒径小于0.01μm：可进入骨髓2025/4/1542带正电的微粒很容易被白细胞吸附和吞噬带负电的微粒则由于排斥作用不易被白细胞吞噬微粒的表面ζ电势可影响其和血浆蛋白的结合微粒表面负电势的绝对值越高，越易被血小板附着——微粒表面的电荷对药物的细胞内转运具有重要意义（三）电荷对分布的影响2025/4/1543

微粒给药系统的材料大都为高分子聚合物，受各种酶催化可发生降解发应如胰蛋白酶、淀粉酶等（三）微粒的生物降解对体内分布的影响2025/4/1544血管通透性发生改变，会明显影响微粒系统的分布EPR(Enhancingpermeabilityandretaintion)

效应纳米粒能穿透