静脉注射丙种球蛋白辅助治疗儿童EB病毒感染对患儿T淋巴细胞、病毒脱氧核糖核酸转阴率的影响

【摘要】目的探究静脉注射丙种球蛋白辅助治疗儿童EB病毒（EBV）感染的疗效及其对患儿T淋巴细胞和EBV脱氧核糖核酸（EBV-DNA）转阴率的影响。方法选取2022年2月至2024年5月徐州市儿童医院收治的104例EBV感染患儿，以随机数字表法分为常规组和联合组，各52例。常规组采用常规退热、维持水与电解质平衡等治疗，同时予以注射用更昔洛韦治疗，联合组在常规组的基础上辅以静注人免疫球蛋白治疗，两组患儿均连续治疗7d。比较两组患儿临床疗效，治疗后EBV-DNA转阴率，治疗前后免疫功能，以及治疗期间不良反应发生情况。结果联合组患儿的临床疗效优于常规组，治疗总有效率高于常规组；治疗后EBV-DNA转阴率高于常规组；与治疗前比，治疗后两组患儿CD3+、CD8+百分比均降低，且联合组均低于常规组；两组患儿CD19+百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且联合组均高于常规组（均Plt;0.05）；联合组患儿的不良反应总发生率低于常规组，但差异无统计学意义（Pgt;0.05）。结论静脉注射丙种球蛋白辅助治疗儿童EBV感染有利于促进EBV-DNA的转阴，提高患儿免疫功能，疗效显著，并可在一定程度上减少不良反应的发生。【关键词】儿童EB病毒感染;更昔洛韦;丙种球蛋白;免疫功能EB病毒（EBV）归类于嗜淋巴细胞病毒属，传染性较强，由于儿童机体免疫防御功能发育尚未完善，因此更易发生EBV感染。EBV的感染目标是B淋巴细胞，感染后会刺激B淋巴细胞促使其异常增殖与转化，通过免疫反应引起全身多系统的损害，这一过程在临床上常表现为传染性单核细胞增多症，其典型症状涵盖扁桃体肿胀、淋巴结肿大、发热等淋巴结增生性体征，重症患儿还可能存在皮疹、心肌炎、再生障碍性贫血及神经系统并发症等风险。EBV的广泛影响还与淋巴瘤、鼻咽癌、自身免疫性疾病、甲状腺乳头状癌、移植后淋巴增殖性疾病、弥漫大B细胞淋巴瘤等多种疾病紧密相关[1]。因此对于EBV感染，需要早发现早治疗。更昔洛韦作为当前广泛认可的治疗病毒感染的药物，其属于核苷类抗病毒药物，能够抑制病毒DNA多聚酶进入DNA，从而有效抑制细胞病毒的复制过程，减少病毒在人体的扩散，缓解病情；然而EBV不仅直接损害机体，还能扰乱机体的免疫平衡，单独使用更昔洛韦的治疗效果尚显不足[2]。因此需要寻找一种更为有效的治疗方案。丙种球蛋白的使用为一种被动免疫疗法，直接注射到人体后会使患儿体内增加大量机体所需的免疫球蛋白，起到调节免疫、激活补体的作用，有利于提高患儿的机体防御力，杀死EBV[3]。本研究旨在探讨静脉注射丙种球蛋白辅助治疗儿童EBV感染的疗效，为EBV感染的治疗提供新的视角，现报道如下。1资料与方法1.1一般资料选取2022年2月至2024年5月徐州市儿童医院收治的104例EBV感染患儿，以随机数字表法分为常规组和联合组，各52例。常规组患儿年龄2～9岁，平均（4.33±0.46）岁；男性33例，女性19例；病程3d～1个月，平均（5.45±0.47）d。联合组患儿年龄2～8岁，平均（4.42±0.53）岁；男性31例，女性21例；病程2d～1个月，平均（5.40±0.50）d。两组患儿一般资料比较，差异均无统计学意义（Pgt;0.05），组间可比。纳入标准：⑴符合《EB病毒感染实验室诊断及临床应用专家共识》[4]中EBV感染的诊断标准，并经血液检查确诊；⑵EBV脱氧核糖核酸（EBV-DNA）gt;500copies/mL为阳性；⑶首次发生EBV感染。排除标准：⑴合并肿瘤或肝、肾功能疾病；⑵合并其他感染疾病；⑶具有先天性疾病；⑷合并血管栓塞性疾病；⑸对本研究药物不耐受。徐州市儿童医院医学伦理委员会批准本研究，且患儿法定监护人均签署知情同意书。1.2治疗方法常规组患儿进行常规治疗：给予患儿常规退热、维持水与电解质平衡等治疗，同时予以注射用更昔洛韦（湖北潜龙药业有限公司，国药准字H20041909，规格：0.25g/支），剂量为10mg/kg体质量，与100mL的5%葡萄糖溶液混合，间隔12h静滴1次，2次/d，连续治疗7d。在常规组的基础上，联合组静脉注射400mg/（kg·d）剂量的静注人免疫球蛋白（pH4）（华兰生物工程股份有限公司，国药准字S10970032，规格：2.5g/瓶），1次/d，连续治疗7d。1.3观察指标⑴临床疗效和EBV-DNA转阴率：评估两组患儿的临床疗效，治疗3d内患儿体温降低至正常水平，咽痛消失，肿大的淋巴结及肝脾明显缩小评定为显效；有效为治疗5d内体温恢复正常，咽痛消失，肿大的淋巴结及肝脾明显缩小；无效为治疗5d体温未恢复正常，咽痛未消失，肿大的淋巴结及肝脾无缩小现象[4]，总有效率=显效率+有效率。治疗7d后，抽取两组患儿空腹静脉血3mL，采用TaqMan荧光标记探针基因扩增法对其血液中的EBV-DNA进行定量检测，记录并比较两组EBV-DNA转阴率。⑵免疫功能。治疗前后采集两组患儿空腹静脉血5mL，以流式细胞仪[碧迪医疗器械（上海）有限公司，型号：AriaSORP]检测CD3+、CD8+、CD19+百分比，并计算CD4+/CD8+比值。⑶不良反应。比较两组患儿治疗期间恶心、头痛、腹泻及白细胞下降等发生情况，不良反应总发生率=[（各项不良反应发生总例数/总例数）]×100%。1.4统计学方法采用SPSS25.0统计学软件分析数据，计数资料以[例（%）]表示，组间比较采用χ2检验，等级资料采用秩和检验；计量资料首先采用S-W法检验符合正态分布，以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内治疗前后比较采用配对t检验。Plt;0.05为差异有统计学意义。2结果2.1两组患儿临床疗效比较相较于常规组，联合组患儿的临床疗效更佳，治疗总有效率更高，治疗后EBV-DNA转阴率更高，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表1。2.2两组患儿免疫功能比较与治疗前比，治疗后两组患儿CD3+、CD8+百分比均降低，且联合组均低于常规组；两组患儿CD19+百分比、CD4+/CD8+比值均升高，且联合组均高于常规组，差异均有统计学意义（均Plt;0.05），见表2。2.3两组患儿不良反应发生情况比较联合组患儿的不良反应总发生率低于常规组，但差异无统计学意义（Pgt;0.05），见表3。3讨论EBV为一种偏好感染B淋巴细胞的疱疹病毒，EBV感染多见于学龄前儿童，鉴于儿童免疫系统尚未成熟，免疫功能低下、抗原特异性靶点无法形成等缺陷，其在面对EBV时更易受感染，EBV感染有潜伏感染和增殖感染，前者可躲避宿主细胞的清除，后者病毒处于高表达、高复制的活跃状态。若机体的免疫力低下，可导致EBV从潜伏状态变为增殖状态。EBV感染后的症状可能包括发热、皮疹，扁桃体、颈部淋巴结与肝脾部位的肿大等，严重情况下还可能影响免疫、神经及血液系统的功能，造成器官损害[5]。此外，因EBV能引发细胞免疫失衡，被认为与某些恶性肿瘤的发生存在潜在关联，其危害性不容忽视。鉴于EBV感染的严重后果，早期识别并采取干预措施对于控制病情进展至关重要。目前对EBV感染的治疗多以抗病毒、提升免疫力为主。更昔洛韦属于广谱类抗病毒药物，常在临床中被用作治疗EBV感染，其药理机制为通过抑制DNA聚合酶和病毒逆转录酶的活性，竞争性抑制病毒DNA链的合成，来阻断病毒DNA的合成，从而抑制EBV的复制，加强抗病毒作用，改善患儿症状。然而，临床实践观察到，部分EBV感染儿童在接受针对性的症状缓解治疗及抗病毒治疗后，病情会有所反复，这对患儿的恢复造成了不利影响[6]。丙种球蛋白为从供体混合血浆中分离而成的一种免疫抑制剂，其中包含多种抗体，在经过静脉注射后通过外源性补充免疫球蛋白，可快速使患儿体内免疫球蛋白的作用增强，形成由抗原和抗体组成的免疫复合物，刺激胸苷磷酸化酶蛋白信使核糖核酸（RNA）的产生，进而抑制病毒所需的酶，导致病毒增殖速度降低，加强抗EBV的作用，从而减少EBV感染导致的发热、咽痛等，快速改善患儿临床症状[7-8]。本研究中，相较于常规组，联合组患儿的临床疗效更优，治疗总有效率更高，治疗后EBV-DNA转阴率更高，这表明静脉注射丙种球蛋白辅助治疗儿童EBV感染有利于促进EBV-DNA的转阴，有显著的抗病毒作用，可减少病毒感染，治疗效果显著。CD3+、CD8+、CD19+在维持和调节机体免疫功能平衡方面扮演着关键角色，CD3+代表总的淋巴细胞中细胞免疫的水平，可促进机体细胞免疫反应，而CD8+能够识别并杀死被感染的细胞，如病毒感染的细胞、癌细胞等，CD19+是B淋巴细胞表面所特有的CD抗原分子，具有调节B细胞活化和增殖的功能。EBV首先感染咽部B淋巴细胞并渗入B淋巴细胞，受到感染的B淋巴细胞进入血液循环可以造成全身性感染，后进入机体循环系统，不断复制增殖，使自然杀伤细胞失去清除病毒的能力，并诱导机体T淋巴细胞的激活，促使T淋巴细胞大量增殖，导致CD4+、CD8+T淋巴细胞数量上升，形成强烈的细胞免疫反应，从而识别被感染的B淋巴细胞，促进B淋巴细胞凋亡，对机体免疫功能造成损害[9-10]。这些变化加剧了细胞免疫反应的强度，促使体内产生大量炎症因子，最终对各脏器造成免疫性损伤。本研究中，治疗后联合组患儿CD3+、CD8+百分比均低于常规组，CD19+百分比、CD4+/CD8+比值均高于常规组，这表明静脉注射丙种球蛋白辅助治疗儿童EBV感染可有效改善患儿机体的淋巴细胞水平，提高机体对EBV的免疫力。分析其原因为，静脉注射丙种球蛋白具有多样的免疫特性，通过外源性注射丙种球蛋白可使得丙种球蛋白与细胞表面的受体相结合，发挥免疫调节活性，抑制T淋巴细胞活性，中和超抗原，纠正活化的T淋巴细胞，从而改善机体免疫功能，同时抑制病毒复制和增殖，改善B淋巴细胞水平[11]。联