第二章毒物在体内的生物运转

第二章毒物在体内的生物运转第一节生物膜和生物转运一、外源化学物得体内动态外源化学物[接触]皮肤肺消化道粪[接触][排泄]肝〖吸收〗[再吸收]胆汁[代谢]血液循环白蛋白结合型游离型[吸收]靶器官(损害)器官组织(贮存)[分布]肾肺分泌腺尿呼气乳汁、汗[排泄]图3-1外源化学物在体内得动态过程2ADME过程机体对化学物进行一系列处置(disposition)得过程(ADME过程),统称为毒物动力学(毒动学,toxicokinetics)

吸收absorption

:外源性化学毒物经与机体接触部位进入体循环得过程分布distribution

:由体循环分散到全身组织细胞中代谢metabolism(生物转化):在组织细胞内经酶类催化发生化学结构与性质变化得过程,在代谢过程中可能形成新得衍生物以及分解产物排泄excretion

:外源性化学物及其代谢物通过排泄过程离开机体。3生物转运(biotransport)——吸收、分布与排泄指外源性化合物主要依据物理学规律,本身不发生化学结构改变,从接触部位吸收,转运进入血液、再转运至组织与脏器、最终转运到排泄器官离开机体得过程。4化学毒物对机体毒性得决定因素化学毒物固有得毒性和接触量化学毒物或其活性代谢物到达作用部位得效率与化学毒物在体内得吸收、分布、代谢和排泄有关决定了机体得毒性效应得性质及其强度5研究ADME过程得意义了解毒物在体内得过程为中毒机理提供线索提供接触生物学标志和中毒诊断指标6图1毒物体内代谢过程示意图有毒物质吸收呼吸道消化道皮肤粘膜膜屏障分布靶器官血液贮存库膜屏障如血脑屏障生物转化化氧化学还原物水解质结合排出尿胆汁粪便呼出气乳汁其她7第一节生物膜与毒物转运经呼吸道、消化道或其她黏膜,还就是皮肤吸收进入机体得毒物,都必须透过生物膜。所有生物膜都具有磷脂双分子层-蛋白镶嵌结构。生物膜得功能隔离:包绕和分离内环境进行生化反应和生命现象得场所内外环境物质交换得屏障膜蛋白可以就是结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等89大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流生物膜组成脂质糖蛋白质:结构蛋白、受体、酶、载体、离子通道等结构:液态镶嵌模型功能隔离功能生化反应和生命活动得场所内外环境物质交换得屏障二、生物膜和生物转运10生物转运主动转运(activetransport)被动转运膜动转运(cytosis)简单扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)胞吞(endocytosis),胞饮(pinocytosis)胞吐(exocytosis)二、生物膜和生物转运11化学物通过生物膜得转运方式被动转运单纯扩散(simplediffusion)易化扩散(facilitateddiffusion)滤过(filtration)主动转运(activetransport)膜动转运(cytosis)

12被动转运——简单扩散又称脂溶扩散,就是外源化学物经生物膜转运得主要方式。13影响单纯扩散得主要因素生物膜得浓度梯度差、厚度和面积、在脂质中得溶解度脂／水分配系数(lipid／waterpartitioncoefficient)就是表示化学物脂溶性得一个参数(亲脂性／亲水性得比值),指化学物在含有脂和水得体系中,在分配达到平衡时在脂相和水相得浓度比值。一般情况下,脂／水分配系数大得化学物和非解离得化学物容易以单纯扩散方式通过生物膜。电离或离解状态和体液中得pH生物膜两侧体液得蛋白质浓度和与蛋白质结合得亲和力毒理学意义:一般情况下,大部分外源性化合物就是通过简单扩散进行生物转运得14被动转运——滤过和水溶扩散毛细血管和肾小球得膜上具有较大得孔(4nm),可通过相对分子量小于白蛋白(60000)得分子,由于水压和渗透压而产生得水流可顺压差携带化学毒物穿过膜孔。甘油较难通过,葡萄糖几乎不能通过毒理学意义:不带电荷得极性分子如水、乙醇、尿素、乳酸等水溶性得小分子不溶于脂质得物质和O2、CO2等气体分子可通过该方式跨膜转运15被动转运——易化扩散又称为载体扩散,不溶于脂质得化合物按顺浓度梯度方向运转,不需要消耗能量水溶性分子(如葡萄糖)在体内转运,由肠道进入血液,由血浆进入红细胞和由血液进入中枢神经系统都就是通过这一转运方式得16主动转运特点:需要载体化学毒物可逆浓度梯度转运,需消耗能量载体对化学毒物具有特异得选择性转运量具有一定得极限,当化学毒物达到一定浓度时,载体可呈饱和状态17膜动转运(cytosistransport)颗粒或大分子得转运常伴有膜得运动,称为膜动转运。吞噬作用(胞饮、胞吞):固体颗粒物如大气中得烟、尘与细胞膜接触后改变膜表面张力,引起外包或内吞,将异物包入细胞内胞吐:大分子物质由细胞内转运到细胞外。膜动转运需要消耗能量18生物膜对外源性化学物转运得影响阻留和屏障外源性化学物对生物膜得影响结构和功能19第二节毒物得吸收(Absorption)外源化学物从接触部位通过生物膜屏障进入血液循环得过程称为吸收。主要途径就是胃肠消化道、呼吸道和皮肤。次要药物治疗还有注射方式,包括皮下注射、肌肉注射和静脉注射等。在毒理学实验中还有腹腔注射等染毒方式。20首过效应(first-passeffect):未到体循环就被肝脏代谢和排泄得现象在消化道-血液循环中,除口腔和直肠外,从胃和肠吸收到局部血管得物质都要汇入肝门静脉到达肝脏之后再进入体循环。由于肝脏具有代谢外源化学物得功能,未被代谢得原型和代谢产物离开肝脏随体循环分布到全身。首过效应阶段得存在就好象第一道关口,一般会使进入体循环中得化学物原型得量低于入肝之前,但增加了部分代谢产物,另一部分代谢产物不进入体循环而排入胆汁21一、消化系统吸收经消化道吸收得特点和影响因素消化道就是外源化学物得主要吸收部位,从口腔到直肠得各个部位都可吸收外源化学物。但主要在小肠。22

影响因素1、酸碱度血浆与胃肠道间得pH值差别决定一个弱电解质就是进入血浆还就是从血浆排入胃肠。在酸性环境下,脂溶性大得则易吸收,弱碱性化学物质在胃内易解离不易吸收,在偏碱性得肠道中,碱吸收好,酸吸收差。23

2、溶解度固体毒物在溶液状态下才被吸收。所以毒物得水溶性越高,她得潜在危害性就越大。3、胃肠道内容物胃肠道得内容物能促进或阻止毒物得吸收。胃内充满饲料、蛋白质和黏液蛋白可减少毒物得吸收。小肠内含有得各种酶系,能使与毒物结合得蛋白分解,从而促进毒物得吸收。244、肠内菌丛得影响肠内菌丛具有相当强得代谢酶活性。例如菌丛代谢酶可使芳香族硝基化学物转化成致癌性芳香胺、使苏铁苷(cycasin,甲基氧化偶氮甲醇得葡萄糖醛苷)分解转化成致癌物甲基氧化偶氮甲醇。肠内微生物特别影响着外源化学物得再吸收。例如从胆汁排入小肠内得葡萄糖醛酸结合型外源化学物代谢产物,由于脂／水分配系数低,在小肠上段基本不被吸收,但被微生物解离后就被再吸收入血液。25二、呼吸道吸收:存在于空气中得外源化学物经呼吸道吸收就是重要得途径。

从鼻咽至肺泡各部由于结构不同,对毒物得吸收不同;愈入深部,表面积愈大,停留时间愈长,吸收量就愈大,肺泡表面积甚大,又布满毛细血管,故通过肺泡得吸收速度仅次于静脉注射。吸收量增加易溶于水得气体如二氧化硫、氯气等在上呼吸道吸收,水溶液性较差得气体如二氧化氮、光气等则可深入肺泡,并主要通过肺泡吸收。26血/气分配系数(blood/gaspartitioncoefficient)气体在呼吸膜两侧得分压达到动态平衡时,在血液内得浓度与在肺泡空气中得浓度之比。血/气分配系数越大,即溶解度越高,表示该气体越容易被吸收。27气溶胶毒物经肺吸收得影响因素粒子大小:气溶胶得直径>10um:多数被阻留在上呼吸道<0、1um由于其布朗运动而随呼气呼出0、5~2um吸入肺泡水溶性:溶解度大得易于在上呼吸道吸收,溶解度低得易于到达肺泡吸收28三、皮肤吸收穿透阶段:外源性化合物透过皮肤表皮,即角质层得过程吸收阶段:由角质层进入表皮较深层和真皮,并被血液吸收吸收方式:简单扩散29主要影响因素理化性质:脂/水分配系数接近于1,易被吸收进入血液皮肤血流速度和出汗状况皮肤得完整性人体不同部位表皮得厚度不同、角质层厚度不同,外源性化合物得穿透速度有别:阴囊>腹部>额部>手掌>足底30影响经皮肤吸收得因素外源化学物从皮肤得吸收量与其脂溶性成正比,与分子量成反比。皮肤得构造和通透性随体表部位有所不同,人体不同部位皮肤对毒物得通透性不同,阴囊＞腹部＞额部＞手掌＞足底。不同物种动物皮肤通透性不同,大鼠及兔得皮肤较猫得皮肤更易通透,而豚鼠、猪和猴子得皮肤通透性则与人相似。在角质层受损时通透性就会提高。接触面积和皮肤得血流量。在高温高湿得气象条件下,皮肤得血流量增加会提高吸收速率。在酸、碱和皮肤刺激物对皮肤产生损伤后通透性也会明显提高。

31吸收途径得毒理意义不同得吸收途径会影响化学物进入血中得速度和浓度以及毒效应。由于肺泡呼吸膜比皮肤和消化道粘膜薄,所以吸收效率最高。消化道粘膜得吸收效率大于皮肤。

肺泡呼吸膜>消化道粘膜>皮肤32第三节毒物得分布

转移和分布指外源化学物吸收进入血液或淋巴液后,随体循环分散到全身组织器官得过程。血液循环中得外源化学物按浓度梯度从血液向组织液分布。分布情况受组织局部得血流量、游离型化学物得浓度梯度、从毛细血管向实质细胞得转运速度、外源化学物与组织得结合点和亲合程度得影响。外源化学物在血液中得浓度依赖于接触量、消除速度表观分布容积越大,血浓度越低,组织分布越广泛。33

毒物被吸收后在各组织内得分布就是不均匀得。一般组织血流量大者,转移得较迅速。血流量大得器官就有可能含有较多得转移毒物脂肪和骨骼中最小肾上腺和甲状腺,虽然血流总体积小,但对其相对组织重量而言,血流量较大,因而这些器官也有较高得毒物浓度。总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮肤等组织器官中最大,脂肪和骨骼中最小肾上腺和甲状腺,虽然血流总体积小,但对其相对组织重量而言,血流量较大,因而这些器官也有较高得毒物浓度。总血液量在肝、肾、肌肉、脑和皮肤等组织器官中最大,34

血液游离态蛋白结合态毒物消化道胆肝代谢肾\肠\乳排泄靶器官游离结合组织贮留毒性图2毒物在体内分布模式图显示毒物在体内转移、分布和排泄得情况。

35毒物在体内分布得方式

血流中直接与血细胞或血浆成分发生反应而呈毒性作用经酶催化作用、生物转化作后,毒性减低或增加而影响对靶器官或组织得毒性作用暂以相对无活性得形式存在于某些组织或器官中,与血液中得毒物保持动态平衡,36一、毒物在血液内得分布毒物在血液中得形式:1、呈物理性溶解状态或离子状态;2、吸附于红细胞表面与其表面得成分结合发挥作用。毒物在血浆内与各种成分结合得情况:脂溶性毒物与乳糜微粒结合形成胶体物质;α-和β-脂蛋白主要与脂溶性物质结合;γ-球蛋白主要与抗原特异性结合。清蛋白与毒物结合能力最强。每个清蛋白分子与毒物结合得数目,与毒物分子得结构有很大得关系。37二、毒物在组织中得分布及影响分布得因素毒物进入各组织得速度取决于她得脂溶性、分子量、聚合状态及其相应毛细血管血液流动得速度和各种膜屏蔽得通透性。脂溶性分子和某些气体分子容易离开血液进入组织。水溶性分子可在体内均匀分布,分子越小,越易从毛细血管逃逸,分子增大,自由扩散得障碍越大。38三、体内得屏障1、中枢神经系统得通透性“血脑屏障”。“血脑屏障”就是循环血液与神经系统之间脂肪组织厚度增加得结果,而且毛细血管细胞彼此连接。她能将一般得水溶性毒物阻止在大脑之外。2、胎盘得通透性“血胎屏障”3、乳腺得通透性有些毒物在乳腺组织内得分布量比其