低调的真菌感染与严峻的临床现实课件

低调的真菌感染与严峻的临床现实低调的真菌感染与严峻的临床现实低调的真菌感染与严峻的临床现实无知者！无畏吗？相对于细菌感染的大量临床、基础研究，侵袭性真菌感染的相关领域仍然存在大片的空白诊断仍然是难题治疗是令临床工作者感到非常棘手的挑战预后非常令人不满意低调的真菌感染与严峻的临床现实探讨几个问题深部真菌病病原体现状真菌耐药现状基于非培养技术的真菌诊断手段呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义肺真菌病影像学特征IFI治疗失败的正确应对低调的真菌感染与严峻的临床现实探讨几个问题深部真菌病病原体现状真菌耐药现状基于非培养技术的真菌诊断手段呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义肺真菌病影像学特征IFI治疗失败的正确应对低调的真菌感染与严峻的临床现实医学真菌分类医学真菌酵母菌霉菌皮肤癣菌双相真菌低调的真菌感染与严峻的临床现实重要医学酵母菌分类条件致病酵母菌念珠菌属非念珠菌属白念珠菌非白念珠菌隐球菌属毛孢子菌属克柔念珠菌光滑念珠菌其它念珠菌热带念珠菌近平滑念珠菌季也蒙念珠菌葡萄牙念珠菌酵母属红酵母属低调的真菌感染与严峻的临床现实医学重要的霉菌分类霉菌曲霉属非曲霉属烟曲霉非烟曲霉黄曲霉黑曲霉土曲霉构巢曲霉镰刀菌属暗色孢霉赛多孢属接合菌链格孢霉属双极菌属万氏霉属弯孢属茄病镰刀菌尖孢镰刀菌尖端赛多孢多育赛多孢根霉属毛霉属根毛霉属梨头霉属小克银汉霉属杂色曲霉低调的真菌感染与严峻的临床现实深部真菌病病原体现状北京协和医院南京军区总医院中国医大附属一院中国医大附属二院浙江省人民医院浙江大学附属一院中山大学附属一院中山附属二院江苏省人民医院上海第一人民医院北大医院解放军304医院低调的真菌感染与严峻的临床现实深部真菌病病原体现状白念珠菌 152热带念珠菌91光滑念珠菌77近平滑念珠菌61克柔念珠菌17无名念珠菌5季也蒙念珠菌2挪威念珠菌1毛孢子菌属 50新生隐球菌 24罗伦隐球菌 1浅白隐球菌 1烟曲霉 50黄曲霉 35黑曲霉 17584株：无菌部分（>80%）、下呼吸道分离株10217％40670％低调的真菌感染与严峻的临床现实浙医一院2009年主要真菌分离结果念珠菌－3802（92％）曲霉－195（5％）

白色－3013（80％）烟曲霉－97

热带－344黄曲霉－20

光滑－295（8％）黑曲霉－2

克柔－56未分型－76

近平滑－38低调的真菌感染与严峻的临床现实地区国家作者年份总数白念光滑近平滑热带克柔其他北美美国Trick[68]2002275959.0%12.011.010.01.27.0美国Pfaller[69]2002204754.0%16.015.010.02.03.0美国Diekema[70]200225458.5%20.07.011.02.02.0美国Pappas[26]2003159646.0%20.014.012.02.06.0美国Wisplinghoff[3]2004189053.8%18.811.411.12.42.5加拿大St-Germain[71]200846462.1%16.89.34.52.64.7拉美巴西Colombo[72]200671240.9%4.920.520.91.111.7欧洲意大利Tortorano[73]200256958.5%12.814.66.10.97.1法国Richet[74]200237753.0%11.016.09.04.06.0瑞士Marchetti[75]2004113766.0%15.01.09.02.07.0爱尔兰Boo[76]200531350.0%18.221.2NDNDND西班牙Almirante[23]200534551.0%9.023.010.04.03.0挪威Sandven[77]2006139369.8%13.25.86.71.63.1意大利Bassetti[78]200713661.0%9.616.25.11.54.4爱尔兰Metally[79]200715163.5%17.212.03.3NDND澳洲澳大利亚Chen[1]2006109547.3%15.419.95.14.35.9亚洲印度Xess[80]200727521.5%17.520.035.53.32.5新加坡Chai[20]20075228.8%21.29.636.5NDND低调的真菌感染与严峻的临床现实念珠菌血症菌株分布情况总数白念(%)光滑(%)近平滑(%)热带(%)克柔(%)其他(%)美国(04-08)2019921(45.6)525(26.0)316(15.7)163(8.1)51(2.5)43(2.1)法国(05-06)305(107)174(57.0)51(16.7)23(7.5)15(4.9)16(5.2)11(3.6)五国(01-06)200112(52.0)38(19.0)21(10.5)18(9.0)6(3)5(2.5)1.HornDL,etal.ClinInfectDis2009;48:1695.2.LeroyO,etal.CritCareMed2009;37:1612.3.HolleyA,etal.IntJAntimicrobAgents2009;33:554e.

低调的真菌感染与严峻的临床现实1980s1白念珠菌—76%非白念珠菌—24%1997–20002白念珠菌—54%非白念珠菌—46%光滑念珠菌—16%近平滑—15%热带—10%克柔—2%其他—3%白念向非白念珠菌的变迁1.Beck-SaguéCMetal.JInfectDis.1993;167:1247–1251.2.PfallerMAetal.JClinMicrobiol.2002;40:852–856.1980s11997–20002低调的真菌感染与严峻的临床现实2007~2009协和医院酵母菌构成比低调的真菌感染与严峻的临床现实华山医院10年间念珠菌血症的菌种分布低调的真菌感染与严峻的临床现实深部真菌病病原体现状曲霉发病率在上升，尤其在粒缺、HSCT、SOT及危重症患者中，死亡率高念珠菌仍然是最主要的病原体－－念珠菌占美国院内感染致病菌的第6位，院内血行感染的第4位。白念比率有所下降，非白念比率有所上升低调的真菌感染与严峻的临床现实探讨几个问题深部真菌病病原体现状真菌耐药现状基于非培养技术的真菌诊断手段呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义肺真菌病影像学特征IFI治疗失败的正确应对低调的真菌感染与严峻的临床现实真菌耐药现状原发耐药DFK对克柔+曲霉+卡肺；YQKZ对接合菌属+卡肺；FLKZ对接合菌属+卡肺；KBFJ对新生隐球菌AmB对土曲霉+卡肺+尖段赛多孢子菌低调的真菌感染与严峻的临床现实真菌耐药现状继发耐药除唑类对念珠菌病外，MICs与临床预后之间的关系尚不明确对于棘白菌素类，对分离自念珠菌性食管炎和侵袭性念珠菌感染的患者的515株念珠菌菌株分析表明，MIC与预后无关对于霉菌，还未成功建立折点低调的真菌感染与严峻的临床现实真菌耐药现状ARTEMIS研究1997.6-2005.12134个中心参加，亚太地区－28，拉丁美洲－16，欧洲－66，中/东非－11，北美－13共收集196508株念珠菌株低调的真菌感染与严峻的临床现实真菌耐药现状低调的真菌感染与严峻的临床现实真菌耐药现状低调的真菌感染与严峻的临床现实真菌耐药现状

ARTEMIS

新型隐球菌对氟康唑和伏立康唑的体外敏感性（%）北美地区7年255株新型隐球菌体外耐药率（%）PfallerMA,DiekemaDJ,GibbsDL,etal.ResultsfromtheARTEMISDISKglobalantifungalsurveillancestudy,1997to2007:10.5-yearanalysisofsusceptibilitiesofnoncandidalyeastspeciestofluconazoleandvoriconazoledeterminedbyCLSIstandardizeddiskdiffusiontesting.JClinMicrobiol2009;47(1):117-123.

低调的真菌感染与严峻的临床现实2005－2009浙医一院念珠菌对氟康唑的体外敏感性检测白念R（％）I（％）S（％）20050.90.498.720061.4098.620070010020081.1098.920091.21.297.6低调的真菌感染与严峻的临床现实2005－2009浙医一院念珠菌对氟康唑的体外敏感性检测热带R（％）I（％）S（％）20051.23.795.120063.6096.420078.5091.5200811.53.884.6200912.56.281.2低调的真菌感染与严峻的临床现实2005－2009浙医一院念珠菌对氟康唑的体外敏感性检测近平滑R（％）I（％）S（％）20056.9093.1200600100200701090200800100200900100低调的真菌感染与严峻的临床现实2005－2009浙医一院念珠菌对氟康唑的体外敏感性检测光滑R（％）I（％）S（％）200502.997.120066.59.783.920070109020083.815.480.82009019.280.8低调的真菌感染与严峻的临床现实2005－2009浙医一院白色念珠菌对伊曲康唑的体外敏感性检测R（％）I（％）S（％）20050.92.196.220061.44.393.5200700.899.220082.35.792.020093.63.692.9低调的真菌感染与严峻的临床现实真菌耐药现状真菌继发耐药上升速度较慢念珠菌属对三唑类抗真菌药保持极高的敏感性低调的真菌感染与严峻的临床现实曲霉敏感性对氟康唑、氟胞嘧啶耐药对三唑类敏感，如伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑、雷伏康唑对棘白菌素类敏感，如卡泊芬净、米卡芬净对两性霉素B敏感烟曲霉通常敏感，少有耐药株黄曲霉可使用AMB治疗，但有高MIC菌株土曲霉对AMB耐药黑曲霉可能有对三唑类有高MIC菌株低调的真菌感染与严峻的临床现实酵母菌敏感性念珠菌克柔念珠菌对氟康唑天然耐药光滑念珠菌对氟康唑约5%耐药，5%SDD伊曲康唑有较高比例的SDD其它均较敏感非念珠酵母菌毛孢子菌对氟康唑、伏立康唑较敏感，但不同种间差异较大，存在耐药株，需药敏试验毛孢子菌和隐球菌对棘白菌素类耐药低调的真菌感染与严峻的临床现实探讨几个问题深部真菌病病原体现状真菌耐药现状基于非培养技术的真菌诊断手段呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义肺真菌病影像学特征IFI治疗失败的正确应对低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段－隐球菌血清隐球菌抗体检测：诊断价值不大敏感性及特异性均不高，干扰因素多抗体的存在可能预示较好的预后或较好的治疗反应低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段－隐球菌隐球菌荚膜多糖抗原（CRAG）检测－乳胶凝集试验意义：CSF：具有确诊价值（EORTC/MSG－IFI诊断指南）血清：免疫抑制宿主滴度高于非免疫缺陷宿主

AIDS患者（敏感性高，100％）滴度高意味疾病侵袭性强，预后差低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段－隐球菌隐球菌荚膜多糖抗原（CRAG）检测意义：血清：对于非AIDS患者，诊断敏感性较低

可作为疾病活动程度或病原体负荷量的标志，阳性可能与疾病严重程度或发生播散(3/7vs1/11)的风险相关治疗有效则滴度呈下降趋势，但是否恢复正常不能作为是否继续治疗的证据BAL：有诊断价值，但研究较少低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段－曲霉菌GM试验临床意义：诊断侵袭性曲霉感染检测底物：半乳甘露聚糖曲霉细胞壁成分菌丝在组织生长过程中释放热稳定性可溶性：serum,balf,csf低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段－曲霉菌(BJH.2004,126:852)

(JCO.2002,20:1898)

(JCM.1999,37:325)(BioRad)20042002199919950.71.01.50.5or0.5×2GM试验折点变迁GM测定的北医采取单次﹥1.0或连续两次﹥0.8为阳性标准浙南地区根据08年检验结果采用单次>0.8,连续两次>0.5的方案，单次>0.5定义为可疑低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段－曲霉菌敏感性特异性确诊IA77%81%确诊或拟诊IA69%93%骨髓移植受体82%86%恶性血液肿瘤70%92%SOT受体22%84%推荐用于恶性血液肿瘤患者和HSCT受体不推荐用于SOT受体低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段－曲霉菌低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段－曲霉菌低调的真菌感染与严峻的临床现实非中性粒细胞缺乏的病人肺泡灌洗液GM检测有助于诊断侵袭性曲霉感染，且优于血清GM检测及肺泡灌洗液培养或直接检测肺泡灌洗液GM检测血清GM检测肺泡灌洗液培养或直接检测23/2611/2615/26灵敏率(%)22、MeerssemanWetal.AmJRespirCritCareMed.2008;177:27-34.低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段－曲霉菌假阳性抗菌药物：哌拉西林-三唑巴坦采样：用药前，或在血药浓度较低时高剂量使用激素透析：不能清除大分子GM化疗的严重黏膜炎的患者谷类食物中的GM抗原通过肠道入血儿童和新生儿：假阳性83%母乳或配方食品中双歧杆菌与GM有交叉反应交叉反应真菌：青霉、拟青霉、隐球菌、头状地霉等异基因HSCT患者低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段－曲霉菌假阴性抗真菌药物三唑类－降低GM水平但：米卡芬净－升高GM水平（能够破坏真菌细胞壁，但不能清除）低侵袭性曲霉病过敏性支气管肺曲霉病曲球低曲霉负荷量低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段－曲霉菌GM试验小结早期、快速、高特异性、高NPVGM水平反映曲霉负荷量推荐用于恶性血液肿瘤、HSCT患者IPA可考虑BAL标本曲霉脑病可考虑CSF标本动态变化指导抗真菌药物使用结合患者临床情况进行分析！低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段－G试验检测范围念珠菌、毛孢子菌、曲霉、镰刀霉、支顶孢霉、卡氏肺孢子菌不能检测隐球菌、接合菌（根霉、毛霉、根毛霉、犁头霉等）高特异性和NPV，连续＞2次G试验阳性，可提高敏感性和PPVIFI早期诊断比出现临床症状体征早约10天比HRCT改变早约9天低调的真菌感染与严峻的临床现实基于非培养技术的真菌诊断手段

G+GM：缩小病原谱种属GMG念珠菌属－＋镰刀菌属－＋隐球菌属＋－曲霉菌属＋＋青霉/拟青霉＋＋接合菌纲－－低调的真菌感染与严峻的临床现实探讨几个问题深部真菌病病原体现状真菌耐药现状基于非培养技术的真菌诊断手段呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义肺真菌病影像学特征IFI治疗失败的正确应对低调的真菌感染与严峻的临床现实呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义

－念珠菌Ⅳ.从呼吸道分泌物中分离出念珠菌的意义呼吸道分泌物中念珠菌生长，基本不提示侵袭性念珠菌病，不宜进行抗真菌治疗BecauseoftherarityofCandidapneumonia,theextremelycommonfindingofCandidainrespiratorysecretions,andthelackofspecificityofthisfinding,adecisiontoinitiateantifungaltherapyshouldnotbemadeonthebasisofrespiratorytractcultureresultsalone.ClinicalInfectiousDiseases2009;48:503–35低调的真菌感染与严峻的临床现实呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义

－念珠菌侵袭性念珠菌病的危险因素广谱抗生素使用中心静脉导管留置接受全胃肠外营养ICU患者接受肾脏替代治疗中性粒细胞缺乏使用植入性人工装置免疫抑制剂治疗（激素、化疗药物、免疫调节剂）低调的真菌感染与严峻的临床现实播散性念珠菌病的治疗策略

Spellbergetal.ClinInfectDis2006;42:244-251侵袭性念珠菌病确诊/拟诊否氟康唑棘白菌素类脂质体两性霉素B伏立康唑光滑念珠菌克柔念珠菌（的风险）?否血液动力学不稳定?是是光滑念珠菌感染危险因素HIV感染、糖尿病、长时间住院、手术、导尿、静脉留置导管以及先前使用过抗生素或氟康唑低调的真菌感染与严峻的临床现实呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义

－隐球菌非呼吸道正常菌群，但存在定植现象对于免疫抑制人群或HIV感染患者：有意义需要进一步的全面检查：CSF/血CRAG、培养在非免疫抑制人群中阳性的诊断意义存在争议，但进一步的全面检查也是需要的低调的真菌感染与严峻的临床现实呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义

－曲霉菌低调的真菌感染与严峻的临床现实呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义

－曲霉菌气道分泌物曲霉分离阳性提示IPA的概率粒细胞缺乏患者－72％实体器官移植患者－58％危重症患者－28％无经典高危因素患者－12％COPD患者－？低调的真菌感染与严峻的临床现实COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分离阳性的临床意义Guinea报道：2000.1－2007.12，因COPD入院患者中LRT曲霉阳性者239位，其中IPA53位，LRT曲霉阳性符合IPA诊断的比例为（53/239，22.1％）Pulmonaryaspergillosisinpatientswithchronicobstructivepulmonarydisease:incidence,riskfactors,andoutcome.ClinMicrobiolInfect，2010低调的真菌感染与严峻的临床现实单中心，ICU患者，1998.1－2004.8，共104位标本：痰（69）、BAL（11）、痰＋BAL（7）、活检（8）、其他（9）低调的真菌感染与严峻的临床现实低调的真菌感染与严峻的临床现实COPD患者呼吸道分泌物曲霉菌分离阳性的临床意义我们知道的－－分离阳性患者死亡率较高危重COPD患者、激素/广谱抗生素使用历史、抗生素治疗无效的肺炎、多次阳性－－高度重视阴性并不意味着排除IPA定植也具有重要的临床意义：死亡率增高、潜在向侵袭发展的危险性低调的真菌感染与严峻的临床现实气道分泌物曲霉分离阳性的意义合理的思路不能简单地归为定植，而置之不理进一步全面的评估、密切的观察非常重要HRCTGM试验、G试验纤支镜检查重症患者，立即开始经验性抗真菌治疗定植不一定意味侵袭侵袭多来自于定植低调的真菌感染与严峻的临床现实探讨几个问题深部真菌病病原体现状真菌耐药现状基于非培养技术的真菌诊断手段呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义肺真菌病影像学特征IFI治疗失败的正确应对低调的真菌感染与严峻的临床现实非免疫抑制宿主肺隐球菌病的CT表现肺结节/肿块－最常见的表现多发边界清晰、轮廓光滑、直径多在5－30mm之间、分布以胸膜下、肺外带及肺下叶较常见多数结节和(或)肿块周边有磨玻璃样影－晕征少数可呈分叶状,一般无毛刺及血管束集中征以多发结节为主要表现的病灶在疾病进程中有融合成团的趋势低调的真菌感染与严峻的临床现实非免疫抑制宿主肺隐球菌病的CT表现其他发生率相对较低的表现实变：表现为双侧或单侧肺段或肺叶实变,病灶内可见支气管充气征空洞：厚壁空洞,洞壁光整胸腔积液纵隔/肺门淋巴结肿大间质性肺炎（粟粒小结节/网格结节）多见于免疫抑制宿主低调的真菌感染与严峻的临床现实低调的真菌感染与严峻的临床现实低调的真菌感染与严峻的临床现实IPA的影像表现—CTSCANCaillotD.JClinOncol2001D096% D0D368% D331% D722% D750% D1419% D1418%D00%D38%D728%D1463%HalosignNon-specificconsolidationAircrescentsign低调的真菌感染与严峻的临床现实侵袭性肺曲霉菌病新月征低调的真菌感染与严峻的临床现实侵袭性肺曲霉菌病低调的真菌感染与严峻的临床现实侵袭性肺曲霉菌病晕轮征低调的真菌感染与严峻的临床现实侵袭性肺曲霉菌病低调的真菌感染与严峻的临床现实毛霉菌病低调的真菌感染与严峻的临床现实毛霉菌病低调的真菌感染与严峻的临床现实

弥漫性肺实质和间质浸润影，自肺门向外伸展，迅速融合成广泛实变，伴空支气管征，一般不累及肺尖及肺外带；有时可见结节状影、空洞和胸液肺孢子菌肺炎低调的真菌感染与严峻的临床现实肺孢子菌肺炎低调的真菌感染与严峻的临床现实探讨几个问题深部真菌病病原体现状真菌耐药现状基于非培养技术的真菌诊断手段呼吸道分泌物真菌分离阳性的临床意义肺真菌病影像学特征IFI治疗失败的正确应对低调的真菌感染与严峻的临床现实IFI治疗失败的正确应对

IFI是我们在医疗实践中面临的严峻考验病情重合并症复杂诊断紧迫性强诊断手段欠缺，临床症像不典型治疗选择少IFI治疗失败率高低调的真菌感染与严峻的临床现实IFI治疗失败的正确应对IFI治疗失败机率：侵袭性念珠菌感