医学资料 β-内酰胺类药物皮肤试验学习课件

β-内酰胺类药物皮试指导原则解读张永胜2021.4.26皮试无对照实验大部分医疗机构开具口服青霉素类药物不做皮试，以询问过敏史取代一些医院使用青霉素类药物,以原液做皮试部分医院规定更换青霉素品规要做皮试越来越多医院规定青霉素过敏者应用头孢菌素类必须做皮试有些医疗机构规定应用头孢菌素类必须做皮试头孢菌素皮试方法不一，少数医院以头孢唑林代替原液做皮试一旦青霉素、头孢菌素过敏或皮试阳性,永不使用合理？不合理？背景过敏反应的类型超敏反应类型：Ⅰ型超敏反应（速发型超敏反应），多在1h内出现Ⅱ型超敏反应（细胞毒型超敏反应）Ⅲ型超敏反应（免疫复合物型超敏反应）IV型超敏反应（迟发型超敏反应）临床常见的Ⅰ型超敏反应性疾病：全身性过敏反应：药物过敏性休克、血清过敏性休克呼吸道过敏反应：过敏性鼻炎和过敏性哮喘消化道过敏反应：腹痛、腹泻皮肤过敏反应：荨麻疹、皮肤红肿皮试试验主要预测和避免Ⅰ型超敏反应中的过敏性休克国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会.青霉素皮肤试验专家共识[J].中华医学杂志,2017,97(40).过敏性休克过敏性休克大都突然发生，若不及时处理，常可危及生命。约半数以上患者在接受病因抗原（如青霉素G注射等）5分钟内发生症状，仅10%患者症状起于半小时以后，极少数患者在连续用药的过程中出现。过敏反应产生机制青霉素类药物的Ⅰ型超敏反应由半抗原与血清蛋白结合形成的抗原介导;半抗原主要来自大(主要）抗原决定簇数量占95%，但与抗体亲和力差;小（次要）抗原决定簇(MDM),数量占5%，与抗体亲和力差，90～95%过敏由其导致;半合成青霉素的侧链，不同地区致过敏率差异大;国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会.青霉素皮肤试验专家共识[J].中华医学杂志,2017,97(40):3143-3146.主、次要抗原决定簇主要是指结合物数量方面的差异,而不是在临床或免疫学方面的重要性。从结构式理解抗原决定簇青霉素的抗原决定簇分为主、次要抗原决定簇。青霉素在人体中降解时,90%以上的代谢产物为打开的β-内酰胺环与自身蛋白结合形成的青霉噻唑-蛋白质聚合物(BPO),称主要抗原决定簇(MAD),少量代谢产物通过其它途径生成如青霉噻唑酸盐、青霉烯酸盐、青霉吡唑酸盐、6-氨基青霉烷酸(6-APA)及聚合物称为次要抗原决定簇(MND)。90%半合成青霉素的侧链青霉素皮试液的选择现状：青霉噻唑盐、青霉吡唑酸盐在大多数国家无商业供应，我国无PPL、青霉噻唑盐和青霉吡唑酸盐商业供应。需考虑病人的直观感受。理想的青霉素皮试液应包括：(1)代表次要抗原决定簇的青霉素G、青霉噻唑盐和青霉吡唑酸盐；(2)代表主要抗原决定簇的青霉噻唑-多赖氨酸(PPL)；(3)如拟使用氨基青霉素，可增加氨苄西林或阿莫西林成分。(4)同时以组胺(浓度0.01g/l)为阳性对照和生理盐水为阴性对照，有助于甄别假阳性和假阴性。文献报道，仅以青霉素G进行皮试，由于其含有降解产物，仍可预测90％～95％次要抗原决定簇所致的速发型过敏反应。青霉素皮试液的选择用原液代替青霉素G做皮试？①皮试仅对IgE介导的速发型过敏反应有预测价值，对非IgE介导的迟发型过敏反应无预测价值；②目前我国没有青霉素G以外的青霉素类药物皮试方法和判断标准。③未常规采用阳性对照，不能排除假阴性结果。因此即使皮试为阴性，在药物使用过程中仍需注意密切观察，并做好过敏反应抢救准备。国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会.青霉素皮肤试验专家共识[J].中华医学杂志,2017,97(40):3143-3146.“皮试阳性”与“过敏”青霉素皮试阳性，提示患者发生过敏性休克等速发型过敏反应的可能达50％。其阴性预测值70％～97％，皮试阴性患者有3％～30％的可能发生速发型过敏反应。青霉素皮试阴性，表示发生过敏性休克等速发型过敏反应的风险较低，但仍有发生速发型过敏反应的风险。有些药物可抑制皮肤反应，导致假阴性结果，如抗组胺药、丙咪嗪、吩噻嗪类。4～6周内发生过β内酰胺类药物严重过敏反应的患者进行皮试，皮试可能出现假阴性结果。既往青霉素皮试阳性患者，如无青霉素过敏反应的临床表现，在过敏史中应表述为“曾青霉素皮试阳性”，而不应表述为“青霉素过敏”。有过敏史能不能再用青霉素青霉素皮试有近半数为假阳性，且特异性IgE抗体可随时间衰减(半衰期10～1000d)，发生速发型过敏反应者50％在5年内不再过敏，80％在10年内不再过敏，这些患者仍可重复青霉素皮试、评估能否应用青霉素类药物。患者中5％-10％声称对青霉素存在某种类型过敏反应，但其中85%-90％青霉素皮试阴性并可耐受。（实际操作有难度）国家卫生计生委抗菌药物临床应用与细菌耐药评价专家委员会.青霉素皮肤试验专家共识[J].中华医学杂志,2017,97(40):3143-3146.头孢菌素皮试价值不如青霉素：头孢类药物过敏的主要抗原决定簇是以头孢菌素C-7位侧链为主的衍生物。头孢类药物分子中的各个部位都有形成抗原决定簇的可能。生产过程中混入杂质蛋白及其聚合物也与过敏的发生有关。不同品种、不同厂家生产的头孢类药物的致敏性也不完全相同。患者对一种头孢过敏时，常可安全使用另一种头孢。金海英,沈爱国,叶宗敏,卓仁杰,麦一峰.20806例头孢类药物皮试影响因素的logistic回归分析[J].中国医院药学杂志,2017,37(03)278-282.青霉素过敏反应的半抗原决定簇非常明确；皮试符合率70%以上；皮试液的浓度与皮试方法均已规范。引发头孢类抗菌药物过敏反应的半抗原—决定簇尚不明确,可能有Cephalosporoyl、Cephalosporanyl和产品中的杂质等;皮试符合率<30%；皮试液浓度与皮试方法未统一。头孢类抗菌药物皮肤过敏试验专家共识[J].中国实用乡村医生杂志,2009,16(12):54-54.青霉素皮试&头孢皮试必须使用原药配制皮试液进行头孢类抗菌药物的皮肤过敏试验，不能用青霉素皮试液代替，也不能用某一种头孢菌素配制成皮试液做所有头孢类抗菌药物的皮肤过敏试验。过敏反应发生率[1]赵程程,HoanLinhBanh,刘艺平,徐萍,肖轶雯,杨芳博,候成奇.头孢菌素皮试,半个世纪的误会[J].药学服务与研究,2018,18(04)318-320.[2]医脉通.浙江省头孢菌素类抗生素皮肤过敏试验指导意见青霉素速发型过敏反应发生率约为0.01％～0.04％，死亡率约为0.002％，美国估计每年死于青霉素过敏患者达500～1000人[1]。头孢菌素类抗生素全身性一般过敏反应的发生率为0.07%-2.8%,过敏性休克罕见(0.0001%-0.001%),与临床所用几千种药物(尤其是抗菌药)过敏反应率相近[2]。头孢菌素一般过敏反应发生率比青霉素高，但严重过敏反应发生率极低头孢菌素皮试作用头孢菌素过敏性所致的休克从药品不良反应（ARDs）类型分析属于Ｂ型，Ｂ型ARDs与药物类型和人体特殊体质有关，与剂量无关，发生率低，死亡率高。非过敏体质者即使用较大剂量也不会发生过敏性休克，过敏体质者即使用微量也可导致过敏反应。因此，头孢菌素皮试同样会发生过敏性休克甚至死亡，且发生过敏性休克的严重程度和后果与普通输注没有差异。因此头孢菌素皮试并不能减少患者发生过敏性休克的风险。赵程程,Hoan

Linh

Banh,刘艺平,徐萍,肖轶雯,杨芳博,候成奇.头孢菌素皮试,半个世纪的误会[J].药学服务与研究,2018,18(04)318-320.皮试过程也有危险皮试过程中的严重过敏反应不容忽视，需做好防范措施美欧观点2010年，美国过敏、哮喘和免疫学学会（AAAAI）等机构更新的《过敏反应诊断与管理的施行准则》认为，除青霉素外的抗菌药，在无标准皮试液的情况下，皮试结果的临床相关性可能不确定，因此无需常规进行皮试。欧洲变态反应和临床免疫学会（EAACI）与英国变态反应和临床免疫学会（BSACI）不推荐常规做头孢菌素皮试。赵程程,HoanLinhBanh,刘艺平,徐萍,肖轶雯,杨芳博,候成奇.头孢菌素皮试,半个世纪的误会[J].药学服务与研究,2018,18(04)318-320.日本观点2004年建议停用头孢菌素等抗菌药物皮试，理由：无可靠方法药品质量已提高美国不做，过敏率低于日本皮试阳性率远高于实际过敏率建议以以下手段保证患者安全：详细询问病史急救设备、药物准备密切观察[1]2009年回顾过敏反应统计后再次肯定不做皮试决定我国很多药物说明书标注皮试是仿日本说明书[2][1]PharmaceuticalandFoodSafetyBureau,JapanMinistryofHealth,LabourandWelfare.pharmaceuticalsandmedicaldevicesafetyinformationNo.206Oct2004.[2]郑波.客观对待头孢菌素类抗生素的皮试[J].中华内科杂志,2014，53(6):435-436.药品说明书相关描述青霉素类药物说明书中均有使用前需进行青霉素皮肤过敏试验，皮试阳性者禁用的描述。如果患者对青霉素类严重过敏，应禁用头孢类抗菌药物；如果患者对青霉素类一般过敏，可根据病情慎重地选用头孢类抗菌药物。已知对头孢菌素类抗生素过敏者禁用。头孢类说明书均提示与青霉素类有交叉过敏反应，目前仅发现头孢米诺在说明书上明确指出使用前须进行皮试，但无推荐皮试的操作规范。头孢替安说明书规定最好做皮试，有皮试方法。头孢类抗菌药物是否需做皮肤过敏试验，《临床用药须知》（2015版）和《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）均未要求头孢类抗菌药物做皮肤过敏试验。《新编药物学》（第17版）仅要求药品说明书中有明确规定使用前须进行皮试的药品按说明书执行。头孢菌素皮试并非强制性规定，且到目前为止，没有公认的头孢菌素皮试液的配制、试验方法、给药剂量以及皮试结果判定标准。国内目前推荐的浓度为300-500μg/ml，注射量为0.1ml。本指导原则推荐皮试液浓度为2mg/ml，注射量为0.02～0.03ml？？？[1]高学敏.中华人民共和国药典临床用药须知[M].人民卫生出版社,2015.[2]

《抗菌药物临床应用指导原则》（2015版）[3]陈新谦、金有豫、汤光等.新编药物学[M].第17版,人民卫生出版社,2011,47.国内循证国内循证《中华人民共和国药典临床用药须知》规定，患者在使用青霉素类抗生素前均需做青霉素皮肤试验。无论成人或儿童，无论口服、静滴或肌注等不同给药途径，应用青霉素类药物前均应进行皮试。停药72h以上，应重新皮试。

 青霉素与第一代头孢菌素之间的交叉过敏性较多见，可达10%。但第二代头孢菌素与青霉素之间的交叉过敏反应率为2%～3%，第三、四代头孢菌素与青霉素之间的交叉过敏反应率低至0.17%～0.7%。[1]高学敏.中华人民共和国药典临床用药须知[M].人民卫生出版社,2015.[2]医脉通.浙江省头孢菌素类抗生素皮肤过敏试验指导意见指导原则意见使用青霉素类抗菌药物必须进行皮肤过敏试验。改进策略：①精准定位青霉素皮试适应证，并从口服青霉素类药物做起，逐步取消常规青霉素皮试筛查；②完善青霉素皮试方法。以下情况可考虑头孢菌素类皮试：①既往有明确的青霉素或头孢菌素Ⅰ型（速发型）过敏史患者。在获得患者知情同意后，选用与过敏药物侧链不同的头孢菌素进行皮试，其结果具有一定的参考价值；②药品说明书中规定需进行皮试的。应向药品提供者进一步了解药品引发过敏反应的机理，皮试的灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值，并要求提供相应皮试试剂。（甩锅）指导原则意见有过敏性疾病病史，应用头孢菌素前也无需常规进行皮试。应加强用药后观察。进行头孢类抗菌药物皮试；必须使用原药配制皮试液。患者对青霉素类严重过敏，应禁用头孢类抗菌药物；患者对青霉素类一般过敏，根据病情慎重选用头孢类抗菌药物。头孢类抗菌药物的产品质量与临床上发生的过敏反应有相关性。（选国产还是选进口）临床使用头孢类抗菌药物，必须仔细询问病人药物过敏史，不管是否做过皮试，皮试是否阴性，在首次使用后的0.5～1h内应严密观察，一旦出现过敏反应征兆，迅速处理。其他β内酰胺类青霉素类、头孢菌素类的β内酰胺酶抑制剂复方制剂，皮试适应证和方法可分别参照青霉素类、头孢菌素类药物。单环类、头霉素类、氧头孢烯类、碳青霉烯类、青霉烯类等其他β内酰胺类抗菌药物，给药前无需常规进行皮试。若这些类别药物的说