HRMA-肝癌 CoreSlides-肝癌领域研究布局

肝癌领域最新研究布局肝癌的疾病特点多由肝病比如病毒性肝炎，肝硬化发展而来，且HCC患者多合并肝炎肝硬化病因有特定的非侵入性诊断标准：病理结果并非必需的，肝癌危险因素+肝脏结节+典型影像学表现即可诊断肝癌诊断遵循独特的分期系统：综合考虑受试者体能评分、肝功能以及肿瘤数目和大小进行分期分期治疗手段多样，且既往对常规化疗不敏感治疗Hepatology,VOL.0,NO.0,2020原发性肝癌治疗的发展历程19世纪末1950s1960s1970-80s1990s2000s2010s2001发表首项术后化疗Meta分析，并不能获得长期生存获益90年代初兴起IFN等治疗病毒肝炎性HCC1888年，Langenbuch有目的地成功施行了第一例肝切除术1954年，Couinaud提出较为完备的肝脏八段法功能解剖50年代，5-FU用于肝癌化疗1965年，Ingold等首次报道了40例HCC病人的放疗效果2013年发表奥沙利铂系统化疗EACH研究.肝切除术肝叶切除肝移植小HCC切除TACE及PEI射频消融治疗分子靶向治疗SHARPOriental1994年首项术后TACERCT发表BrJSurg1995;82:122术后辅助化疗免疫治疗放疗化疗2020s免疫治疗Checmate040Keynote240联合治疗Imbrave1502020年,NEJM发表A+T在肝癌一线的重磅研究，Imbrave150，A+T相继被FDA/NMPA/EMA获批用于肝癌一线。2017年之后，TKI药物接连获批上市，包括瑞戈非尼、仑伐替尼、卡博替尼，以及抗VEGFR2抗体雷莫芦单抗也获批肝癌二线同年，双免（O药联合伊匹木单抗）获批肝癌二线。AFP用于临床，得以早期发现HCC，小肝癌的手术治疗取得了辉煌成就微创外科手术，丰富了外科的内涵，适应症把握和安全性得到了进一步保障肝癌领域药物研发的挑战肝癌领域并没有确切的，可用于指导临床用药的生物标志物肝癌领域药物多为泛靶点药物，比如TKI、免疫抑制剂等局部治疗方式多样，如手术、消融术、TACE、HAIC、放疗等几乎对化疗方案不敏感（除了FOLFOX4），且在早中期人群的探索较乳腺癌、肺癌及胃癌等缓慢肝癌患者多合并病毒性肝炎对于肝癌医生，尤其外科和介入科并没有建立用药主要是静脉给药的习惯，对于免疫抑制剂的使用和推广仍需要进一步普及分科诊疗制，造成患者诊疗途径在不同科室差异很大肝癌患者除了治疗肿瘤，还需要关注患者的肝炎以及肝功能情况现状挑战肝癌获批适应症药物集锦20082013年20072017年LlovetJM,etal.NEnglJMed.2008;359(4):378-905.2、ChengAL,etal.LancetOncol.2009;10(1):25-34.3、QinS,etal.JClinOncol.2013;31(28):3501-8.4、BruixJ,etal.Lancet.2017;389(10064):56-66.5、El-KhoueiryAB,etal.Lancet.2017;389(10088):2492-502.6、KudoM,etal.Lancet.2018;391(10126):1163-73.7、ZhuAX,etal.LancetOncol.2018;19(7):940-52.8、Abou-AlfaGK,etal.NEnglJMed.2018;379(1):54-63.9、ZhuAX,etal.LancetOncol.2019;20(2):282-96.10、QinS,etal.LancetOncol.2020;21(4):571-80.11、YAUT,etal.JClinOncol,2019,37(S):abstract4012.

12、RichardS,etal.NEnglJMed2020;382:1894-905.13、QiuLi,etal.ASCO2020.OralAbstract4507.14

FengBi,etal.ASCO2020.OralAbstract4506.15、ZhenggangRen,etal.LancetOncol.2021;22(7)

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977-990索拉非尼FDA批准肝癌一线治疗（2007.11）1索拉非尼中国批准肝癌一线治疗（2008.07）1,2以奥沙利铂为主的化疗中国批准肝癌一线治疗（2013.03）3瑞戈非尼中国批准肝癌二线治疗（2017.12）4瑞戈非尼FDA批准肝癌二线治疗（2017.04）4纳武利尤单抗FDA批准肝癌二线治疗（2017.09）52018年仑伐替尼FDA批准肝癌一线治疗（2018.08）6仑伐替尼中国批准肝癌一线治疗（2018.09）6帕博利珠单抗FDA批准肝癌二线治疗（2018.11）72019年雷莫芦单抗FDA批准肝癌二线治疗（2019.05）9,＊卡博替尼FDA批准肝癌二线治疗（2019.01）82021年纳武利尤单抗+伊匹木单抗FDA批准肝癌二线治疗（2020.03）11阿替利珠单抗+贝伐珠单抗FDA批准肝癌一线治疗（2020.05）12卡瑞利珠单抗中国批准肝癌二线治疗（2020.03）10*甲胎蛋白（AFP）≥400ng/mL阿替利珠单抗+贝伐珠单抗中国批准肝癌一线治疗（2020.10）12阿帕替尼中国批准肝癌二线治疗（2020.12）13多纳非尼中国批准肝癌一线治疗（2021.06）15信迪利单抗+贝伐珠单抗中国批准肝癌一线治疗（2021.06）142020年替雷利珠单抗中国批准肝癌二线线治疗（2021.06）15肝癌系统治疗历经靶向治疗、免疫单药，最终进入联合治疗时代已上市药物研发布局药物抗体类型治疗方案可切除HCC不可切除中期HCC晚期HCC辅助局部治疗晚期一线晚期二线及以上CamrelizumabPD-1AloneSHR-1210-II/III-HCC+ApatinibSHR-1210-III-325SHR-1210-III-336SHR-1210-III-310SHR-1210-III-330NivolumabPD-1AloneCheckMate9DXCheckMate459CheckMate040*+IpilimumabCheckMate74WCheckMate9DWCheckMate040*PembrolizumabPD-1AloneKeynote-937Keynote-394Keynote-240+LevantinibLEAP-012LEAP-002/Keynote-524DurvalumabPD-L1+TremelimumabHIMALAYAStudy22*+BevacizumabEMERALD-2EMERALD-1AtezolizumabPD-L1+BevacizumabIMbrave050ML42612IMbrave150IMbrave251+CabozantanibCOSMIC-312†TislelizumabPD-1AloneRATIONALE301RATIONALE208*SintilimabPD-1+IBI305ORIENT32+IBI310CIBI310C301ToripalimabPD-1AloneJUPITER04+BevacizumabJS001-035-III-HCC+LevantinibJS001-027-III-HCC失败在研达到主要研究终点*非III期随机对照研究†Exelixis公司发起

目录010203肝癌系统治疗研究布局肝癌局部治疗研究布局肝癌围术期治疗研究布局01肝癌系统治疗研究布局靶向治疗背景肝癌的系统治疗手段一直匮乏，大量研究证实传统化疗对进展期肝癌无法取得生存获益，靶向药索拉非尼的问世无疑是肝癌系统治疗过程的一个里程碑。索拉非尼成为肝癌系统治疗的标准一线药物，虽然延长了进展期肝癌病人的生存期，但其客观反应率低，产生的副反应也增加了不耐受性。2017年，部分靶向药物Ⅲ期临床试验获得阳性结果，仑伐替尼被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于进展期肝癌一线治疗，瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗相继被批准用于进展期肝癌二线治疗。靶向治疗的出现极大改善了晚期肝癌患者的生存。肝癌靶向治疗研究进展药物试验样本量mOS（m）mTTP(m)mPFS(m)ORR一线治疗索拉非尼SHARP60210.75.542.0%ORIENTAL2266.52.8-3.3%仑伐替尼REFLECT95413.67.4724.1%多纳非尼ZGDH366812.13.73.74.6%二线治疗瑞戈非尼RESORCE57310.6-3.114.0%卡博替尼CELESTIAL70710.2-5.24.0%雷莫芦单抗REACH-22928.5-2.84.6%阿帕替尼AHELP4008.74.74.511.0%免疫治疗背景随着化疗与靶向治疗在肝癌治疗中的普及，肝癌患者的预后与生存改善也到达了一个瓶颈。免疫抑制剂的出现，打破了这个僵局。随着多个免疫抑制剂在肝癌治疗领域的临床研究推进，免疫治疗越来越显示出在肝癌治疗中的巨大潜力。2017年，纳武利尤单抗获得美国FDA批准二线治疗HCC，开启肝癌IO时代；2020年，A+T方案相继获得FDA/NMPA/EMA批准一线治疗HCC，开启肝癌免疫联合治疗时代。。。O药纳武利尤单抗O药单药折戟O+Y组合为肝癌战场新希望FDA官网./scripts/cder/daf/index.cfm?event=cess&ApplNo=125554OpdivoPrescribingInformation.OpdivoU.S.ProductInformation.Lastupdated:March2020.Princeton,NJ:BristolMyersSquibbCompany.YervoyPrescribingInformation.YervoyU.S.ProductInformation.Lastupdated:March2020.Princeton,NJ:BristolMyersSquibbCompany.O药-纳武利尤单抗免疫单药2017.09NivolumabCheckmate040(I/II期)1/2线2021.07FDANivolumabCheckmate459（III期）1线WITHDRAW双免联合Nivolumab+IpilimumabCheckmate040(I/II期)1/2线2020.032021年7月23日BMS宣布撤回O药在美国市场单药用于此前接受过索拉非尼治疗的HCC患者适应症。2017年9月23日，FDA批准O药用于接受过索拉非尼治疗后的HCC患者。2020年3月，FDA批准O药联合伊匹木单抗用于治疗既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者；针对该适应证的进一步批准取决于验证性试验（CheckMate9DW）对其临床获益的证实与描述。CheckMate9DW是一项全球多中心、随机、开放性的III期研究，目的是探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗对比索拉非尼或仑伐替尼单药方案一线治疗晚期HCC病人的有效性和安全性。主要入组标准

经组织学确的HCC患者确认的晚期HCC患者至少有一个基于RECIST1.1标准的可测量病灶Child-Pugh:5/6

ECOG评分0-1n=1084例纳武利尤单抗+伊匹木单抗索拉非尼单药或仑伐替尼单药至疾病进展或出现不可耐受毒性主要终点:OS次要终点:ORRDORTTSDRClinicalTrial.NCT04039607./.目前状态为active,notrecruitingO药-纳武利尤单抗K药帕博利珠单抗帕博利珠单抗单药为晚期肝癌二线标准治疗；“可乐组合”承载晚期肝癌一线标准治疗希望。Zhu,AndrewX.,etal.

TheLancetOncology

(2018).RichardS.Finn,etal.AbstractNo.4004.2019ASCOAnnualMeeting,Chicago,

America,May31-June4,2019APhase1bTrialofLenvatinibPlusPembrolizumabinUnresectableHepatocellularCarcinoma:UpdateResults,2019ESMOMeeting/news/2020/news202039.html

K药-帕博利珠单抗免疫单药PembrolizumabKeynote224（II期）2线？.07靶免组合PembrolizumabKeynote240（III期）2线2018.112019.022021年9月27日，MSD宣布Keynote394达到主要研究终点，结果于2022年ASCOGI披露。2018年11月9日，FDA批准K药用于肝癌二线治疗。2019年7月，FDA授予“可乐组合”为“突破性疗法”认可，用于一线治疗无法进行局部治疗的晚期不可切除HCC患者。2021.092019年2月19日，MSD宣布Keynote240失败；但FDA并未撤回O药在肝癌的适应症。PembrolizumabKeynote394（III期）2线2019.07Pembrolizumab+LenvatinibKeynote524（Ib期）1线2020.072020年7月，因为T+A生存获益显著，FDA批准用于晚期一线HCC，可乐组合因此失去加速审批资格；“可乐组合”在晚期一线HCC的获批将基于LEAP002的结果。K药-帕博利珠单抗LEAP-002是一项全球多中心、随机、双盲的III期研究，目的是探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比仑伐替尼一线治疗不可切除晚期HCC病人的有效性和安全性。本研究开展的基础是基于KEYNOTE-224与KEYNOTE-524两项研究的结果。本研究目前尚未发表中期研究结果。/ct2/show/NCT03713593主要入组标准

经组织学确的HCC患者BCLCC期，或B期不适合局部治疗或根治治疗至少有一个基于RECIST1.1标准的可测量病灶Child-Pugh:A级

ECOG评分0-1n=750例帕博利珠单抗200mg/Q3W+仑伐替尼8mg/qd(＜60kg)或12mg/qd(≥60kg)安慰剂+仑伐替尼8mg/qd(＜60kg)或12mg/qd(≥60kg)至疾病进展或出现不可耐受毒性主要终点:PFS,OS次要终点:ORRDORDCRTTPR1:1帕博利珠单抗最多使用35个周期Atezolizumab阿替利珠单抗A+T已经成为美国、中国、欧洲晚期一线HCC标准治疗；继续探索以A为基础的靶免联合方案在经A+T治疗后的疗效和安全性。阿替利珠单抗+贝伐珠单抗一线治疗A+TGO30140（Ib期）1线跨线治疗2018.102018年10月，GO30140数据在ESMO大会披露，疗效和安全数据鼓舞人心；基于此项研究结果，2018年7月19日，A+T被FDA列为晚期HCC的“突破性疗法”。2020.112020.052020.072021年2月，罗氏在Clinicaltrials上注册IMbrave251研究，探索经A+T治疗后继续A为基础的联合方案的疗效。A+TIMbrave150（III期）1线2020年5月，FDA批准A+T方案用于晚期一线HCC治疗；2020年10月，A+T方案获得NMPA批准用于晚期一线HCC治疗；2020年11月，EMA批准A+T方案用于晚期一线HCC治疗。MichaelS,etal.LancetOncology2020;21:808-820.RichardS,etal.NEnglJMed2020;382:1894-905.2021.02/ct2/show/NCT04770896阿替利珠单抗联合仑伐替尼/索拉非尼仑伐替尼/索拉非尼主要入组标准组织/细胞病理学确诊，或肝硬化患者，符合AASLD临床诊断的局部晚期/转移和/或不可切除HCC既往接受至少4个连续周期的A+T治疗后或2次基线后肿瘤评估后进展，以较长者为准根据RECIST1.1标准证实具有至少一个可测量病灶，经局部治疗的病灶，需发生符合RECIST1.1进展随机前7天内ECOGPS0-1随机前7天内Child-Pugh:A级…随机分组主要终点：OS次要终点：PFS,ORR,TTP,DOR,TTD,安全性其他终点ADA药物血清浓度阿替利珠单抗1200mgQ3W仑伐替尼12mg/kg(≥60kg)or80mg/kg

(<60kg)QD索拉非尼800mgQD仑伐替尼12mg/kg(≥60kg)or80mg/kg(<60kg)QD索拉非尼800mgQDN=554例IMbrave251是一项开放标签、随机、III期临床研究，旨在比较阿替利珠单抗联合仑伐替尼/索拉非尼vs仑伐替尼/索拉非尼在经A+T方案治疗后的HCC中的疗效和安全性阿替利珠单抗+贝伐珠单抗D药度伐利尤单抗“双免疫疗法”治疗晚期HCC：首个成功的双免组合；但目前无肝癌适应症。D药-度伐利尤单抗D+T/D/TStudy22（I期）2线二线2020.052020年ASCO大会披露了study22研究的数据，临床疗效令人鼓舞，且毒性可控。2022.01D+T 300HIMALAYA（III期）1线2021年10月15日，AZ宣布HIMALAYA研究中达到了OS主要终点；2022年ASCOGI大会披露了HIMALAYA数据，单次高剂量曲美木单抗联合固定周期的度伐利尤单抗方案能显著改善OS；同时度伐利尤单抗单药的OS非劣于索拉非尼，获益-风险谱良好。一线？7/content/astraz/media-centre/press-releases/2021/imfinzi-and-tremelimumab-improved-os-in-liver-cancer.htmlRobinKateKelley,etal.ASCO2020.OralAbstract4508GhassanKAbou-Alfa，etal.ASCOGI2022.OralAbstract883Camrelizumab卡瑞利珠单抗双艾晚期一线及跨线治疗晚期二线：免疫及TKI单药卡瑞利珠单抗免疫单药Camrelizumab（II期）2线靶免组合2020.032021.082020年3月，NMPA批准卡瑞利珠单抗用于肝癌二线治疗。预计2022年，

SHR-1210-III-310研究“双艾”组合在晚期一线HCC的数据会披露，期待“双艾”一线HCC获批。2022+2021年8月，恒瑞在Clinicaltrials上注册SHR-1210-III-330研究，探索经ICIs治疗后继续使用双艾治疗的临床获益。QinSetal.TheLancetOncology,2020,21(4):571-580ClinicalTrial.NCT03764293./.卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期HCC卡瑞利珠单抗（SHR-1210）阿帕替尼索拉非尼主要入组标准（510例）病理学确诊的晚期肝细胞癌Child-PughA级BCLCB/C期未接受过系统治疗至少有一处可测量病灶ECOGPS0-1主要终点：OS&PFS(BICR,RECISTv1.1)次要终点：TTP;

ORR;

DCR;

DoRPK;ADA;安全性探索性终点：QoLPD-L1表达水平与疗效的关系；imRECIST评估的疗效卡瑞利珠单抗200mg,

q3w阿帕替尼片250mg,qd索拉非尼400mg,bidR1:1SHR-1210-III-310研究：一项III期、随机、开放、国际多中心临床研究，旨在评估卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼一线治疗晚期HCC的疗效和安全性。分层因素：大血管侵犯和/或肝癌转移（存在vs.不存在）区域（亚洲vs.不存在）基线AFP（AFP<400ng/mL

vs.

AFP≥400ng/mL）跨线治疗/ct2/show/NCT04985136主要入组标准≥18岁组织病理学确诊的HCC经PD-1/PD-L1/CTLA-4单抗单药治疗或联合治疗时发生疾病进展既往≤2线系统治疗至少一个可测量病灶（Stage

I）BCLCC/B期Child-Pugh≤7ECOGPS0-1主要终点：Stage

I:

ORR;StageII:OS次要终点：StageI:OSStageII:ORRDCR/DOR/PFS/TTPAE其他终点卡瑞利珠单抗和阿帕替尼的PK数据抗卡瑞利珠单抗抗体比例中和抗体比例N=482例卡瑞利珠单抗：一项随机对照、开放、多中心研究旨在比较卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼vs研究者选择治疗方案在经ICIs治疗后的HCC人群中的疗效和安全性随机分组卡瑞利珠单抗200mgQ2W阿帕替尼250mgQD索拉非尼400mgBID瑞戈非尼160mg21dayson/7days

off阿帕替尼750mgQDTislelizumab替雷利珠单抗免疫单药挑战一线&二线HCC替雷利珠单抗治疗晚期HCC：RATIONALE208ClinicalTrial.NCT03419897./.替雷利珠单抗主要入组标准

（249例）经组织学确的HCC患者BCLCB期或C期，不适合接受局部治疗或局部治疗后进展，或不耐受当前治疗方案根据RECIST1.1标准证实具有至少一个可测量病灶Child-Pugh肝功:A级

ECOG评分0-1既往至少接受过一次系统治疗...主要终点：IRC评估的ORR次要终点：DOR,PFS,

DCR,CBR,OS,Safety，QoL替雷利珠单抗200mg/Q3WRATIONALE-208：一项II期、开放、全球多中心的研究，旨在研究替雷利珠单抗作为后线治疗晚期肝癌患者的疗效和安全性。2021年6月22日，国家药品监督管理局（NMPA）正式批准百济神州的PD-1抑制剂替雷利珠单抗用于至少经过一种全身治疗的肝细胞癌的治疗。替雷利珠单抗vs索拉非尼治疗晚期HCC：RATIONALE301替雷利珠单抗索拉非尼主要入组标准（674例）经组织学确的HCC患者BCLCB期或C期，不适合接受局部治疗或局部治疗后进展，或不耐受当前治疗方案根据RECIST1.1标准证实具有至少一个可测量病灶Child-Pugh肝功:A级

ECOG评分0-1既往未接受系统治疗(仅限日本亚组)...随机分组主要终点：OS次要终点：

ORR,PFS,DOR,TTP,DCR,CBR,QoL及安全性替雷利珠单抗200mg/Q3W索拉非尼400mg/BIDClinicalTrial.NCT03412773./.替雷利珠单抗RATIONALE-301：一项III期、随机、开放、全球多中心的研究旨在比较替雷利珠单抗与索拉非尼作为一线治疗不可切除的肝癌患者的疗效和安全性本研究还包括一项关于日本HCC患者的安全性、耐受性、药代动力学和初步疗效的亚研究Sintilimab信迪利单抗靶免联合（达达组合）获得国内晚期HCC一线适应症同时布局双免联合/ct2/show/NCT04723004信迪利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCCII期研究是Safetyrun-in设计III期研究是开放标签、随机对照、全国多中心研究ORIENT32是一项全球多中心、随机、开放性的II/III期研究，目的是探索信迪利单抗联合IBI305对比索拉非尼单药方案一线治疗晚期HCC病人的有效性和安全性。2021年6月25日，NMPA正式批准信迪利单抗联合贝伐珠单抗类似物一线治疗不可切除或转移性肝细胞癌。/ct2/show/NCT04720716信迪利单抗联合IBI310一线治疗晚期HCC信迪利单抗联合IBI310索拉非尼主要入组标准组织/细胞病理学确诊，或患者有肝硬化，符合HCC的临床诊断BCLCB期或C期，不适合手术和/局部治疗根据RECIST1.1标准证实具有至少一个可测量病灶Child-Pugh肝功:≤6分ECOG评分0-1既往未接受系统治疗...随机分组主要终点：OS&ORR(IRRC基于RECISTv1.1评估)次要终点：PFS,DOR,DCR,TTP，TTR安全性信迪利单抗Q3WIBI310Q6W索拉非尼400mgBID信迪利单抗联合IBI310(抗CTLA4抑制剂)：一项随机、开放、多中心、III期临床研究旨在比较信迪利单抗联合IBI310vs索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性目前研究仍在招募中N=490例Toripalimab特瑞普利单抗目前在肝癌无适应症，主要布局在靶免（贝伐珠单抗类似物/仑伐替尼）联合/ct2/show/NCT04723004特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗一线治疗晚期HCC特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗索拉非尼主要入组标准18~75岁组织/细胞病理学确诊，或患者有肝硬化，符合AASLD关于HCC的临床诊断BCLCB期或C期，不适合手术和/局部治疗，或手术和/或局部治疗后进展根据RECIST1.1标准证实具有至少一个可测量病灶Child-Pugh肝功:A级，无肝性脑病史ECOG评分0-1既往未接受系统治疗...随机分组主要终点：PFS(RECIST1.1评估)&OS次要终点：

ORR,DOR,DCR,TTP安全性其他终点TMB与疗效相关性ADA特瑞普利单抗240mgQ3W贝伐珠单抗15mg/kgQ3W索拉非尼400mgBID特瑞普利单抗：一项随机、开放、多中心、III期临床研究旨在比较特瑞普利单抗联合贝伐珠单抗vs索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性目前研究仍在招募中N=280例/ct2/show/NCT04523493特瑞普利单抗联合仑伐替尼一线治疗晚期HCC特瑞普利单抗联合仑伐替尼安慰剂联合仑伐替尼主要入组标准18~75岁组织/细胞病理学确诊，或患者有肝硬化，符合AASLD关于HCC的临床诊断BCLCB期或C期，不适合手术和/局部治疗，或手术和/或局部治疗后进展根据RECIST1.1标准证实具有至少一个可测量病灶Child-Pugh肝功:A级/B级（≤7）ECOG评分0-1既往未接受系统治疗...随机分组主要终点：OS&PFS(BICR依据RECIST1.1评估)次要终点：

ORR,DOR,DCR,TTP安全性其他终点PD-L1表达与疗效相关性TMB与疗效相关性特瑞普利单抗240mgQ3W仑伐替尼12mg/kg(≥60kg)or80mg/kg

(<60kg)QD安慰剂仑伐替尼12mg/kg(≥60kg)or80mg/kg(<60kg)QD特瑞普利单抗：一项前瞻性的、随机、安慰剂对照、双盲、多中心的III期研究旨在比较特瑞普利单抗联合仑伐替尼vs仑伐替尼一线治疗晚期HCC患者的疗效和安全性目前研究仍在招募中N=519例其他晚期一线/二线探索公司分期样本量干预措施主要终点起始时间初步完成时间NCT编号基石药业III期525CS1003+仑伐替尼vs.安慰剂+仑伐替尼PFS&OS2019/12/132023/6/30NCT04194775正大天晴III期648派安普利单抗+安罗替尼vs.索拉非尼OS2020/5/12024/6/30NCT04344158齐鲁制药II/III期588QL1604+贝伐珠单抗vs.索拉非尼II期:安全性；III期：OS2020/5/27/复宏汉霖III期477HLX10+HLX04vs.索拉非尼OS&PFS2021/11/152023/10/15NCT04465734神州细胞II/III期621SCT-I10A+SCT510vs.索拉非尼OS&PFS2020/11/112023/4NCT04560894全部为免疫联合TKI模式02肝癌局部治疗研究布局TACE联合抗血管生成治疗的理论基础TACE治疗抑制细胞增殖VEGF升高新生血管生成细胞凋亡抗血管生成治疗肿瘤进展转移复发×微血管密度异常的/异质性正常的/低密度肿瘤间质压血管通透性药物渗透性

LiverCancer.2019Oct;8(5):299-311.LiverInt.2014Feb;34(2):174-83.造成组织缺氧肿瘤进展侧支循环形成CTC*种植生长转移灶生长潜在/残余病灶进展/复发新发癌灶研究分期主要人群试验组对照组结局SPACE全球Ⅱ期BCLCB期TACE+索拉非尼TACE+安慰剂临床失败TACE-2英国Ⅲ期BCLCB期TACE+索拉非尼TACE+安慰剂失败POST-TACE日韩Ⅲ期BCLCB期索拉非尼安慰剂失败TACTICS日本Ⅱ期BCLCB期TACE+索拉非尼TACE+安慰剂PFS成功OS失败索拉非尼联合TACE的探索JHepatol.2016May;64(5):1090-1098.LancetGastroenterolHepatol.2017Aug;2(8):565-575.EurJCancer.2011Sep;47(14):2117-27.Gut.2020Aug;69(8):1492-1501.

TACE领域整体研究布局20182019202020212022202320242025+默沙东罗氏施贵宝阿斯利康双艾+TACEvs.TACE可乐+TACEvs.TACE（LEAP-012）OY+TACEvs.TACE恒瑞A+T+TACEvs.TACEDB+TACEvs.TACEA+Tvs.TACENivolumab+Regorafenibvs.TACECompanySponsoredInvestigatorIKFKlinischeKrebsforschungTranslationalResearchinOncology联合TACE取代TACE主要纳入标准：不可根治性治疗的不可治愈，非转移性成年HCC患者无大血管侵犯既往未接受过针对HCC的系统治疗肝功能Child-Pugh分级：AECOGPS：0-1帕博利珠单抗400mgq6w+仑伐替尼8mg/qd(＜60kg)或12mg/qd(≥60kg)+TACEIV安慰剂+PO安慰剂+TACER1:1主要终点：PFS（依据RECISTv1.1）和OS次要终点：PFS（依据mRECIST）ORR;DOR;

DCR;TTP安全性/耐受性;患者报告结局；生物标志物分析至疾病进展或出现不可耐受毒性；完成2年的治疗N=950Pembrolizumab+Lenvatinib+TACE

vs.TACE治疗不可切除HCC:LEAP-012LEAP-012是一项随机、双盲、多中心的III期研究目的是探索帕博利珠单抗联合仑伐替尼对比安慰剂治疗不可根治性治疗的HCC患者的有效性和安全性。Global：MSD发起、卫材合作ClinicalTrial.NCT04246177./.仍在招募阶段主要纳入标准：中期HCC，肿瘤特征超过BMU7标准1，没并且适合TACE；病理组织学确诊HCC非病毒相关HCC、HBV/HCV相关HCCECOGPS：0-1主要终点：BICR评估的TTTP2

：ArmAvs.ArmC;OS：ArmAvs.ArmC次要终点：BICR评估的TTTP：ArmBvs.ArmC;OS：ArmBvs.ArmC；EFSPFSNivolumab+Ipilimumab+TACE

治疗中期肝癌:CheckMate74WCheckMate74W是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照的III期研究目的是探索纳武利尤单抗联合伊匹木单抗、纳武利尤单抗单药以及安慰剂联合TACE在中期HCC中的有效性和安全性。Global,

BMS发起ClinicalTrial.NCT04340193./.Nivolumab+Ipilimumab+TACEABR1:1:1CNivolumab+Ipilimumabplacebo+TACENivolumabplacebo+Ipilimumabplacebo+TACE2021年12月2日更新，实际入组26例1.

BMU7:结节数目+结节最长径值总和为7；2.TTTP:随机化到TACE进展的时间；主要终点：IRC评估的TACEPFS*;OS次要终点：研究者评估的TACEPFS；IRC和研究者评估的TTUP**;IRC和研究者评估的TTP***；至MVI、EHS以及MVI/EHS的时间；ORR、DOR；至生活质量评分恶化的时间；AE发生率Atezolizumab+Bevacizumab+TACE

vs.TACE治疗不可切除肝癌：ML42612一项随机、开放标签、III期研究，目的是探索按需TACE联合阿替利珠单抗和贝伐珠单抗对比单独TACE在不可切除HCC中的疗效和安全性。GlobalCTR20202073ClinicalTrial.NCT04712643./.*TACEPFS定义为从随机到不可治疗的进展或TACE失败/难治，以及任何原因的死亡;**TTUP即不可TACE的进展定义为从随机至Child-PughB8或肝功能恶化恶化，肝内肿瘤进展（肝内新病灶非肿瘤进展）、血管侵犯（MVI）或肝外转移（EHS）***TTP定义为从随机至不可TACE进展或TACE失败/难治的时间。阿替利珠单抗1200mgIVq3w+贝伐珠单抗15mg/kgIVq3w+按需TACE按需TACER1:1主要纳入标准：组织学/细胞学/临床标准确诊的HCC；适合TACE治疗；既往未接受过HCC的全身治疗，尤其是免疫治疗；既往无针对靶病灶的局部治疗；至少有一个可测量的未治疗病灶ECOGPS：0-1Child-Pugh：A级（N=342）Duvalumab1500mgIVq4w（TACE期间）;

1120mgIVq3w（TACE治疗完成后）+TACEAB主要纳入标准：局晚期肝癌（无肝外转移）疾病不适合根治性手术或移植或根治性消融ECOG0-1ChildPughA-B7适合TACE治疗R1:1:1CDuvalumab1500mgIVq4w（TACE期间）;

1120mgIVq3w（TACE治疗完成后）+贝伐珠单抗15mg/kgIVq3w+TACE安慰剂+TACE主要终点：

PFS(ArmBvs.ArmC)次要终点：

PFS(ArmAvs.ArmC)

OSQoL其他研究终点：药物治疗组的AE发生情况（CTCAE）；通过抗药抗体存在（ADAs）衡量药物的免疫原型；血清峰值浓度评估药物的药代动力学（PK）（N=710）Duvalumab+Bevacizumab+TACEvs.TACE治疗不可切除HCC:EMERALD-1EMERALD-1是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心III期临床试验，目的是探索德瓦鲁单抗联合或者不联合贝伐珠单抗在局部晚期HCC中的疗效和安全性。GlobalClinicalTrial.NCT03778957./.至治疗策略失败、撤回知情或完成24个月的治疗主要终点：Timetofailureoftreatmentstrategy*;次要终点：OS、24个月OS率ORRTTPTimetolossofsystemictreatmentoptions;PFS;DOT、DOR；至肝功能恶化时间；安全性；QoL其他终点：肿瘤标志物与研究终点相关性；PD-L1表达Atezolizumab+Bevacizumabvs.TACE治疗中期HCC：The

ABC-HCC

trialTheABC-HCCTrial是一项随机、平行对照、开放标签、多中心的IIIb期研究是探索阿替利珠单抗和贝伐珠单抗对比单独TACE在中期HCC中的疗效和安全性。欧洲（德国和西班牙）、IIT研究ClinicalTrial.NCT04803994./.*定义为从随机至死亡或者需要更换其他治疗方案的时间，对于系统治疗组，为从随机化至A+T治疗方案治疗失败的时间或者死亡（以先发生为准）;对于TACE治疗组，为从随机化至TACE治疗失败的时间或者死亡（以先发生者为准）。治疗失败，如果发生疾病进展同时伴随不再临床获益、不可接受的毒性、肝功能恶化或者其他需要更换治疗方案的原因。阿替利珠单抗1200mgIVq3w+贝伐珠单抗15mg/kgIVq3w最多32周期/24个月TACE首次TACE后，需≥8周进行第二次TACE，后续按需TACE(允许cTACE和DEB-TACE，TACE频率及化疗药物由研究者决定)R1:1主要纳入标准：≥18岁;病理组织学确诊或基于AASLD标准影像确诊的HCC；不适合根治性手术、肝移植或消融术，但适合TACE；允许既往肝切除/消融术复发，且最初根治术后获得CR且2年内复发；ECOGPS：0Child-Pugh：A级（N=434）依据mRECIST定义的疾病进展、不可耐受的毒性、患者情况恶化（需要永久停药）或其他终止治疗标准主要终点：研究者依据mRECIST评估的PFS;次要终点：研究者依据RECIST1.1评估的PFSBICR依据mRECIST和RECIST1.1评估的PFSOS；ORR、DOR；TTUP*；依据NCI-CTCAEv5.0评估的AE发生率；PRO的变化（EORTCQLQ-C30）Nivolumab+Regorafenibvs.TACE治疗中期HCC(BeyondUp-to-7)：RENOTACERENOTACE是一项多中心、随机、开放标签的III期研究探索纳武利尤单抗联合瑞戈非尼对比TACE作为一线治疗HCC的疗效和安全性。Global、TranslationalResearchinOncology发起，Bayer合作ClinicalTrial.NCT04777851./.*定义为从随机至以下因素的时间：肝功能因素：1）失代偿性肝硬化(Child-PughB级，评分>8分），包括黄疸、临床肝性脑病和顽固性腹水和/或肝肾综合征；2）门静脉血流受损，包括门静脉血栓、出现离肝血流；3）ECOGPS≥2。TACE术后瞬时肝损伤到Child-PughB评分>2，之后4周内恢复到TACE前水平不认为TTUP；HCC因素：1）经mRECIST评估治疗后的病灶未达到SD、PR/CR;2）出现恶性门静脉癌栓；3）大血管侵犯（MVI）或者肝外转移（EHS）。纳武利尤单抗480mgIVq4w+瑞戈非尼90mg/dPOday1-21,q4wTACE按需TACE，允许cTACE和DEB-TACER1:1主要纳入标准：≥18岁;确诊的中期HCC：肝部多结节性HCC、无肝外转移/大血管侵犯、不适合根治性治疗、Child-PughA级、ECOGPS0-1、ALBI级别1-2；超过up-to-seven标准；适合TACE；依据RECIST1.1的可测量病灶（N=496）分层因素：

地域：亚洲vs.非亚洲；ECOGPS:0vs.1;ALBI分级：1vs.2;HCC病因学：病毒性肝炎vs.非病毒性肝炎

03肝癌术后辅助研究布局术后辅助治疗领域布局20192020202120222023202420252026+默沙东罗氏施贵宝阿斯利康双艾vs.定期监测A+Tvs.主动监测O药vs.安慰剂恒瑞K药vs.安慰剂DBvs.Dvs.安慰剂达达组合vs.主动监测人群InvestigatorSunYat-senUniversityChenMin-Shan君实特瑞普利单抗vs.安慰剂CompanySponsored高复发风险人群高复发风险人群手术切除/局部消融后CR的HCC人群高复发风险人群高复发风险人群高复发风险人群高复发风险人群Camrelizumab联合Apatinib

vs.定期监测辅助治疗HCC:SHR-1210-III-325SHR-1210-III-325是一项随机、开放、多中心III期研究目的是探索卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比定期监测辅助治疗根治性手术/消融术后伴高复发风险人群的疗效和安全性主要入组标准

首次确诊为HCC且已接受了根治性切除或消融（仅RFA或MVA）*；无Vp3或Vp4大血管侵犯，肝静脉或下腔静脉无任何级别的大血管侵犯**；无肝外转移；存在高复发风险；Child-PughA级；ECOG0或1。N=674例卡瑞利珠单抗200mg,q3w

+阿帕替尼250mg,qd定期监测主要终点：BIRC评估的RFS次要终点：研究者评估的RFS以及24个月、36个月的RFS率；研究者和BIRC评估的TTR；研究者评估的至肝外转移或大血管侵犯时间；OS；安全性；PK和免疫原性参数R1:112个月（或17个周期，以先发生者为准）或治疗至疾病复发或不可耐受的毒性，以先发生者为准主动监测12个月+后续随访交叉治疗出现BIRC确认的首次复发后进行：可直接交叉，也可再次接受手术或消融后交叉。*接受根治性切除术的患者术后4-8周可选择接受一次预防性TACE；手术或消融后4-12周进行随机给药，随机前4周内已从手术切除或消融治疗中完全恢复。**允许存在Vp1或Vp2大血管侵犯的患者入组。ClinicalTrial.NCT04639180./.Camrelizumab联合Apatinib

vs.定期监测辅助治疗HCC:SHR-1210-III-325根治术后高复发风险因素（满足任一条即为高复发风险）随机分层因素o消融o手术切除具有1个高复发风险因素（未接受辅助TACE）o手术切除具有1个高复发风险因素（接受辅助TACE）o手术切除具有≥2个高复发风险因素（未接受辅助TACE）o手术切除具有≥2个高复发风险因素（接受辅助TACE）根治性手术根治性消融肿瘤大小>5cm肿瘤个数>3个血管侵犯（微血管侵犯或Vp1/Vp2大血管侵犯*）Edmondson-Steiner分级肿瘤低分化（III级或IV级）单个肿瘤＞2cm，≤5cm≤4个肿瘤，所有肿瘤≤5cmEdmondson-Steiner分级肿瘤低分化（III级或IV级）*日本肝癌研究学会的Vp分型备注：本研究不可入组手术+消融的受试者预防性TACE（如选择做）必须在随机前完成无论手术患者还是消融患者，均需通过病理获知其分化程度结果A+Tvs.主动监测辅助治疗高复发风险HCC:IMbrave050IMbrave050是一项随机、开放、多中心III期研究旨在探索阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗对比主动监测辅助治疗高复发风险HCC病人的有效性和安全性。主要入组标准

首次确诊为HCC且随机前4-12周接受过根治性切除或消融（仅RFA或MVA）

*；允许术后接受TACE治疗，但需在随机前4周内从TACE术中无Vp3或Vp4大血管侵犯（Vp1/Vp2除外）

**，和肝外扩散；存在高复发风险；Child-PughA级；ECOG0或1。N=662例阿替利珠单抗1200mg, IV,q3w

+贝伐珠单抗15mg/kg,IV,qd定期监测主要终点：IRF评估的RFS次要终点：研究者评估的RFS以及24个月、36个月的RFS率；IRF评估的24个月和36个月RFS率研究者和BIRC评估的TTR；研究者评估的至肝外转移或大血管侵犯时间；OS、24个月和36个月的OS率；PD-L1高表达亚组的RFS（IRF和研究者评估）AE发生率；PK和免疫原性参数R1:1ClinicalTrial.NCT04102098./.*接受根治性切除术的患者术后可选择接受一次预防性TACE；手术或消融后4-12周进行随机给药，随机前4周内已从手术切除或消融治疗中完全恢复。**允许存在Vp1或Vp2大血管侵犯的患者入组。目前的状态为入组完成Pembrolizumabvs.安慰剂辅助治疗HCC:Keynote937Keynote937/MK-3475-937是一项随机、双盲、两臂、多中心III期研究目的是探索帕博利珠单抗对比主动监测辅助治疗经手术切除或局部消融后获得影像学完全缓解HCC人群的疗效和安全性。主要入组标准

影像标准或病理确诊的HCC；手术或消融术后≥4周影像证实CR，随机需在手术切除/局部消融后12周内完成；入组前影像证实处于无瘤状态；乙肝可控；Child-PughA级；ECOG0或1；首次