慢性髓系白血病

慢性髓系白血病汇报人：医学生文献学习慢性髓系白血病一、概述定义：慢性髓系白血病（chronicmyelogenousleukemia，CML），又称慢性粒细胞白血病，俗称慢粒。是一种发生在多能造血干细胞的恶性骨髓增殖性肿瘤，属于获得性造血干细胞恶性克隆性疾病，主要涉及髓系。血液特征外周血粒细胞显著增多。在受累的细胞系中，可找到Ph染色体和/或BCR::ABL1融合基因。慢性髓系白血病一、概述病程特点病程发展缓慢。多数患者有脾大症状。自然病程分期慢性期（chronicphase，CP）加速期（acceleratedphase，AP）急变期（blasticphaseorblastcrisis，BP/BC）慢性髓系白血病二、临床表现和实验室检查（一）流行病学与起病特征发病率：在我国年发病率为（0.39～0.55）/10万。发病年龄与性别：各年龄组均可发病，国内中位发病年龄45-50岁，男性多于女性。起病特点：起病缓慢，早期常无自觉症状，多因健康检查或因其他疾病就医时发现血象异常或脾大而确诊。慢性髓系白血病二、临床表现和实验室检查（二）慢性期（CP）1.临床表现（1）全身代谢亢进症状：一般持续1-4年，患者有乏力、低热、多汗或盗汗、体重减轻等代谢亢进表现。（2）腹部症状与体征因脾大自觉左上腹坠胀感，脾大为最显著体征，常达脐或脐以下，质地坚实，平滑，无压痛。若发生脾梗死，脾区压痛明显，并有摩擦音。明显肝大者较少见。（3）其他体征：部分患者胸骨中下段压痛。白细胞显著增高时，可有眼底充血及出血。白细胞极度增高时，可发生白细胞淤滞症。慢性髓系白血病二、临床表现和实验室检查（二）慢性期（CP）2.实验室检查（1）血象白细胞数明显增高，常超过20×10⁹/L，可达100×10⁹/L以上。血涂片中粒细胞显著增多，以中性中幼、晚幼和杆状核粒细胞居多，原始（Ⅰ+Ⅱ）细胞＜10%。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多，嗜碱性粒细胞增多有助于诊断。血小板可在正常水平，近半数患者增多；晚期血小板逐渐减少，并出现贫血。（2）中性粒细胞碱性磷酸酶（NAP）：活性减低或呈阴性反应。治疗有效时NAP活性恢复，疾病复发时又下降，合并细菌性感染时可略升高。慢性髓系白血病二、临床表现和实验室检查（二）慢性期（CP）2.实验室检查（3）骨髓象骨髓增生明显至极度活跃，以粒细胞为主，粒红比例明显增高，其中中性中幼、晚幼及杆状核粒细胞明显增多，原始细胞＜10%。嗜酸、嗜碱性粒细胞增多。红细胞相对减少。巨核细胞正常或增多，晚期减少。偶见戈谢（Gaucher）细胞。慢性髓系白血病二、临床表现和实验室检查（二）慢性期（CP）2.实验室检查（4）细胞遗传学及分子生物学检查Ph染色体：95%以上的CML细胞中可检测到Ph染色体，其本质为小的22号染色体，显带分析呈现t（9；22）（q34；q11）特征。融合基因形成：9号染色体长臂上的ABL1原癌基因易位至22号染色体长臂的断裂点簇集区（BCR），进而形成

BCR::ABL1融合基因。融合蛋白特性：BCR::ABL1

融合基因编码的蛋白主要是P210，P210

具备酪氨酸激酶活性。染色体分布：Ph染色体可存在于粒、红、单核、巨核及淋巴细胞中。特殊情况：不足5%的CML患者，虽BCR::ABL1融合基因呈阳性，但Ph染色体为阴性。慢性髓系白血病二、临床表现和实验室检查（二）慢性期（CP）2.实验室检查（5）血液生化检查尿酸浓度：血清及尿中尿酸浓度增高。乳酸脱氢酶（LDH）：血清LDH增高

。慢性髓系白血病二、临床表现和实验室检查（三）加速期（AP）1.持续时间：可维持几个月到数年。2.临床表现常有发热、虚弱、进行性体重下降、骨骼疼痛。逐渐出现贫血和出血。脾持续或进行性肿大。原来治疗有效的药物包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）无效。慢性髓系白血病二、临床表现和实验室检查（三）加速期（AP）3.实验室检查外周血或骨髓原始细胞≥10%。外周血嗜碱性粒细胞＞20%。不明原因的血小板进行性减少或增加。Ph染色体阳性细胞中又出现其他染色体异常，如：+8、双Ph染色体、17号染色体长臂的等臂［i（17q）］等。慢性髓系白血病二、临床表现和实验室检查（四）急变期（BC）1.临床特点：为CML的终末期，临床与AL类似。2.急性变类型多数发展为急性髓系白血病。少数发展为急性淋巴细胞白血病或急性单核细胞白血病。偶有巨核细胞及红细胞等类型的急性变。3.预后：急性变预后极差，往往在数月内死亡。4.实验室检查：外周血或骨髓中原始细胞＞20%或出现髓外原始细胞浸润。慢性髓系白血病三、诊断与鉴别诊断（一）诊断要点凡有不明原因的持续性白细胞数增高，根据典型的血象、骨髓象改变，脾大，Ph染色体阳性和/或BCR::ABL1融合基因阳性即可作出诊断。Ph染色体尚可见于1%AML、5%儿童ALL及25%成人ALL，应注意鉴别。不具有Ph染色体和BCR::ABL1融合基因而临床特征类似于CML的疾病，归入骨髓增生异常性肿瘤/骨髓增殖性肿瘤。慢性髓系白血病三、诊断与鉴别诊断（二）鉴别诊断1.其他原因引起的脾大相关疾病：血吸虫病、慢性疟疾、黑热病、肝硬化、脾功能亢进等。鉴别依据临床特点：具有各自原发病独特的临床特征。血液及骨髓检查：血象及骨髓象无CML的典型改变。基因与染色体检查：Ph染色体及BCR::ABL1融合基因均为阴性。慢性髓系白血病三、诊断与鉴别诊断（二）鉴别诊断2.类白血病反应诱发因素：常并发于严重感染、恶性肿瘤等基础疾病。鉴别依据临床表现：有相应原发病的表现。细胞形态：粒细胞胞质中常有中毒颗粒和空泡，嗜酸性粒细胞和嗜碱性粒细胞不增多。NAP检查：NAP反应强阳性。基因与染色体检查：Ph染色体及BCR::ABL1融合基因阴性。其他血液指标：血小板和血红蛋白大多正常，原发病控制后，白细胞恢复正常。慢性髓系白血病三、诊断与鉴别诊断（二）鉴别诊断3.骨髓纤维化相似表现：原发性骨髓纤维化脾大显著，血象中白细胞增多，可出现幼粒细胞等。鉴别依据白细胞数量：外周血白细胞数一般比CML少，多不超过30×10⁹/L。NAP检查：NAP阳性。红细胞特征：幼红细胞持续出现于外周血中，红细胞形态异常，泪滴状红细胞易见。基因与染色体检查：Ph染色体及BCR::ABL1融合基因阴性，患者可存在JAK2V617F、CALR、MPL基因突变。骨髓检查：多次多部位骨髓穿刺干抽，骨髓活检网状纤维染色阳性。慢性髓系白血病四、治疗治疗总体目标CML治疗应着重于慢性期早期开展，以避免疾病向加速期或急变期转化，争取实现细胞遗传学和分子生物学水平的缓解，因为一旦进入进展期（加速期或急变期），患者预后不良。慢性髓系白血病四、治疗（一）CML慢性期（CP）的治疗1.高白细胞血症紧急处理参照本章第二节相关内容，治疗时需同时使用羟基脲和别嘌醇。对于白细胞计数极高，或出现白细胞淤滞症表现的CP患者，可行治疗性白细胞单采。明确诊断后，首选酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物治疗。慢性髓系白血病四、治疗（一）CML慢性期（CP）的治疗2.分子靶向治疗第一代TKI：甲磺酸伊马替尼（IM）是2-苯胺嘧啶衍生物。能特异性阻断ATP在ABL1激酶上的结合位置，阻止酪氨酸残基磷酸化，进而抑制BCR::ABL1阳性细胞的增殖。使用IM治疗CML患者，完全细胞遗传学缓解率达92%，10年总体生存率（OS）可达84%。不过，IM耐药与基因点突变、BCR::ABL1基因扩增和表达增加、P糖蛋白过度表达相关，随意减停药物易引发BCR::ABL1激酶区突变，产生继发性耐药。第二代TKI：如尼洛替尼、达沙替尼，治疗CML时能更快速促使患者获得深层分子学反应（DMR），逐渐成为CML一线治疗方案的可选药物。第三代TKI：例如奥雷巴替尼等，可克服ABL1激酶区T315I突变，为携带此类突变的患者治疗提供新途径。慢性髓系白血病四、治疗（一）CML慢性期（CP）的治疗2.分子靶向治疗TKI治疗毒性与监测毒性反应：治疗期间会出现白细胞、血小板减少和贫血等血液学毒性，以及水肿、头痛、皮疹、胆红素升高等非血液学毒性。疗效监测：在开始TKI治疗后的第3、6、12、18个月及其后，都必须规范进行疗效监测。对于判定为治疗失败的患者，需进行ABL1激酶区基因突变检查，并依据突变形式以及患者对药物的反应，更换TKI，或考虑造血干细胞移植。治疗要点：服药的依从性以及严密监测对患者获得最佳疗效极为关键。对于已达到稳定DMR至少2年的CMLCP患者，停用TKI，实现无治疗缓解（TFR）可作为新的治疗目标。CMLCP的治疗反应定义反应分类具体反应类型判断标准血液学反应（HR）完全血液学反应（CHR）PLT＜450×10⁹/L，WBC＜10×10⁹/L，外周血中无髓系不成熟细胞，嗜碱性粒细胞百分比＜0.05，无疾病的症状和体征，可触及的脾大已消失细胞遗传学反应（CyR）完全CyR（CCyR）Ph⁺细胞=0部分CyR（PCyR）Ph⁺细胞1%～35%次要CyR（MinorCyR）Ph⁺细胞36%～65%微小CyR（MiniCyR）Ph⁺细胞66%～95%无反应（NoCyR）Ph⁺细胞＞95%分子学反应（MR）主要分子学反应（MMR/MR3.0）BCR::ABLIis≤0.1%MR4.0BCR::ABLIis≤0.01%或BCR::ABLIis=0（ABLI拷贝数＞10000）MR4.5BCR::ABLIis≤0.0032%或BCR::ABLIis=0（ABLI拷贝数＞32000）MR5.0BCR::ABLis≤0.001%或BCR::ABLIis=0（ABLI拷贝数＞100000）慢性髓系白血病四、治疗（一）CML慢性期（CP）的治疗3.干扰素过往地位：干扰素-α（IFN-α）在分子靶向药物出现前是首选药物。现适用人群：适用于不适合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）的患者以及妊娠期患者。因TKI有生殖毒性，不易透过血胎盘屏障的IFN-α常是各期妊娠患者的安全选择。慢性髓系白血病四、治疗（一）CML慢性期（CP）的治疗4.其他药物治疗羟基脲（HU）：是细胞周期特异性化疗药，起效快，用药后两三天白细胞下降，停药后易回升。目前单独应用于高龄、有合并症、不耐受TKI和IFN-α的患者，也用于高白细胞淤滞时降白细胞处理。其他药物：包括阿糖胞苷（Ara-C）、高三尖杉酯碱（HHT）、砷剂、白消安等。慢性髓系白血病四、治疗（一）CML慢性期（CP）的治疗5.异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗地位：仍是CML治疗的重要手段。适用人群：适用于至少对两种TKI不耐受或耐药的患者，以及处于加速期、急变期的患者。后续治疗：移植前处于进展期的患者，移植后可考虑预防性使用TKI治疗

。慢性髓系白血病四、治疗（二）进展期CML的治疗1.评估内容：AP和BC统称为CML的进展期。CML进入进展期之后，需要评估患者的细胞遗传学、分子学BCR::ABL1水平以及BCR::ABL1激酶区的突变。2.加速期（AP）治疗：若既往未使用过TKI治疗，可采用加量的一代或二代TKI（如IM600-800mg/d、尼洛替尼800mg/d或达沙替尼140mg/d），争取使患者回到慢性期（