血液透析的抗凝方法

血液净化患者凝血功能评估和应对策略血液透析仍然是目前治疗慢性肾衰竭最主要的治疗方法。血液透析患者的数量逐年上升(70万)。血液透析作为一种体外循环治疗，实施血液透析治疗，绝大多数情况下需要应用抗凝剂

。应用抗凝剂的目的？血液透析应用抗凝剂的目的保持良好体外循环状态。预防因体外循环诱发的凝血活化导致的机体合并血栓性疾病的危险。减少血液细胞与透析膜接触诱发的炎症反应。提高生物相容性，保证血液透析治疗的有效进行尿毒症患者的凝血状态众多的研究表明：尿毒症患者普遍存在血浆PF1+2、TAT、FPA水平和PIC、D-dimer水平以及PF4、βTG水平的升高，提示尿毒症患者存在凝血活性亢进、继发性纤溶活性增强以及血小板活化。以糖尿病肾病、系统性红斑狼疮、血管炎等合并血管病变作为原发疾病的患者凝血活性进一步增强。尿毒症患者处于高凝血状态，易于血栓形成。？为什么尿毒症患者常常合并出血倾向尿毒症患者因各种代谢产物等毒素作用，患者血小板功能低下，常常导致尿毒症患者的出血倾向。过强的抗凝治疗必将加重尿毒症患者的出血倾向。尿毒症患者实施血液透析治疗时抗凝剂的使用应精确调整。国内的现状仅仅少部分患者实施了凝血指标检测，选择的指标多为APTT和纤维蛋白原抗凝剂种类和剂量选择各个血净中心存在明显差别抗凝剂剂量的选择并没有考虑患者的原发病和是否合并出血、血栓合并症LMWH剂量的选择主要与应用LMWH的剂型有关目前血液透析抗凝治疗方案为经验性治疗如何在血液透析中合理应用抗凝剂？正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题凝血、纤溶的分子指标

凝血系统 纤溶系统启动因子：TF、Ⅶa、Ⅻa 启动因子：tPA、uPA启动抑制因子：TFPI 启动抑制因子：PAI-1凝血酶生成：PF1+2、TAT 纤溶酶生成：PIC凝血酶活性：FPA 纤溶酶活性：FDPD-dimer D-dimer凝血抑制因子：ATⅢ、PC 纤溶抑制因子：

2PI

PS内皮细胞损伤

TM、vWF目前临床上广泛使用的APTT、PT反映的是否具有出血倾向血小板功能检测全血血小板计数血小板释放功能β2血小板球蛋白(β2TG)血小板4因子(PF4)血小板活化全血GMP-140（P选择素）P选择素阳性血小板数量——最客观、直接、特异血小板功能检测血小板集聚功能诱导剂：肾上腺素、ADP、瑞斯托霉素、凝血酶受体活性肽方法：富含血小板血浆比浊法刺激后血小板计数血小板功能分析仪如何判断血液透析时体外、体内的凝血状态动脉针管端反映体内凝血状态静脉针管端反映体外循环凝血状态选用敏感的指标：凝血指标：TAT、PF1+2、FPA纤溶指标：PIC、D-dimer血小板活化：PF4、GMP140检测成本高、时间长，不易于临床常规开展。血液透析前需要检测的指标血小板数量，有条件应检测血小板功能→了解血小板功能血浆抗凝血酶Ⅲ活性→决定是否可以应用肝素或LMWH血浆部分活化凝血酶原时间、凝血酶原时间、国际标准化比值、D-双聚体、纤维蛋白原定量→了解是否有潜在出血倾向评估脂代谢和骨代谢异常程度→决定是选择肝素，还是LMWH评估患者临床上有无出血和血栓栓塞性疾病的发生和风险有条件应检测血浆前凝血酶片段1+2、凝血酶-抗凝血酶Ⅲ复合物和纤维蛋白肽A→精确了解患者凝血状态如何在血液透析中合理应用抗凝剂？正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题选择抗凝方案前需要考虑的问题出血凝血功能异常止血功能异常血栓栓塞疾病的风险感染、肿瘤心肌梗塞、脑血栓、深静脉血栓选择抗凝方案前需要考虑的问题凝血状态华法林、抗血小板药物的使用先天性凝血因子缺乏大量蛋白尿导致抗凝血酶Ⅲ活性降低滤器材质合成膜血仿膜纤维素膜常用血液透析的抗凝技术无抗凝剂普通肝素低分子肝素枸橼酸钠阿加曲班各有什么特点？不使用抗凝剂的透析治疗（无肝素透析）主要适用于凝血因子、血小板减少或缺乏，具有出血倾向的患者以及外科手术术后具有伤口出血危险的患者。无肝素透析安全吗？无肝素透析时患者体内凝血状态的变化30分钟60分钟90分钟PICTATPF4APTT无肝素透析后30分钟既有凝血的活化，90分钟时存在明显凝血亢进，并因有纤维蛋白的产生而继发性纤溶活化。Kaizu,etal.NipponRinsho2004无肝素透析时患者体内凝血状态的变化无肝素透析1小时后，APTT缩短，凝血活化。Romao,etal.NDT1997Ambuhl,etal.NDT2001无明显出血倾向的凝血因子、血小板减少或缺乏的尿毒症患者，实施无肝素透析即使能顺利进行，但仍存在血栓形成的危险血液透析常用的抗凝药物增强凝血抑制因子活性药物：肝素和低分子肝素直接抑制凝血因子活性药物：阿加曲班、枸橼酸钠抗血小板药物：阿司匹林等

各种抗凝药物特点？肝素普通肝素（heparin）为分子量5000～20000的粘多糖蛋白，具有大量的阴电荷。肝素作为抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）的辅助因子，能增强ATⅢ与凝血酶、活化型凝血因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa和激肽释放酶结合，并抑制其活性；并且，在肝素存在下，ATⅢ可与Ⅶa结合，抑制组织因子/Ⅶa复合物的形成。因此，肝素在体内具有很强的抗凝活性。普通肝素的抗凝作用依赖于体内抗凝血酶Ⅲ的存在，是目前国内血液透析时最常用的抗凝剂。肝素药理作用特点肝素的副作用出血倾向肝素诱发的血小板减少症高脂血症骨质脱钙加重尿毒症性心包炎患者心包填塞的危险肝素药理作用特点应用肝素治疗后5~10日内血小板下降50%以上或降至10万/μl以下合并血栓、栓塞性疾病（深静脉最常见）HIT抗体阳性停用肝素5~7日后，血小板数可恢复至正常HIT的诊断肝素药理作用特点低分子肝素（LMWH）：低分子肝素药理作用特点

分子量2000~12000，是普通肝素经化学或酶促方法解聚而成。ATIII五聚糖标准肝素Xa因子IIa因子低分子肝素低分子肝素抗凝机制LMWH较普通肝素的优势不影响APTT，出血副作用少对血小板的作用小，出血倾向较少对脂质代谢和骨盐沉积影响小诱发血小板减少症的发生率较低半衰期较长，使用方便。低分子肝素药理作用特点钙离子是凝血因子4，为内外缘性凝血所必须。枸橼酸可以螯合离子钙，离子钙降至0.35mmol/l以下，可发挥抗凝作用。进入体内的枸橼酸钙经代谢，部分钙可释放入血。枸橼酸盐在肝、肾、肌细胞内代谢，产生枸橼酸与碳酸氢根。另有部分可经血液净化滤器排出。局部枸橼酸盐抗凝法阿加曲班（Argatroban）

为人工合成的高度选择性凝血酶抑制剂，能特异性、可逆性与凝血酶活性部位结合，不仅对循环中凝血酶，而且对与纤维蛋白结合的凝血酶均具有抑制作用。因此，具有良好的抗纤维蛋白形成和抗血小板积聚作用。由于本药对凝血酶的抑制具有高度选择性，对凝血因子X和纤溶酶的抑制作用很小，因此本药不引起出血时间的延长。主要在肝脏代谢，25%从肾脏排出，但肾脏功能不全不影响其代谢半衰期为15～20分钟本药的抗凝作用不依赖于抗凝血酶ⅢArgatroban监测指标为APTT，其血中浓度与APTT呈直线关系。大剂量使用有出血的危险阿加曲班（Argatroban）

选择合适剂量的阿加曲班由血液净化管路动脉端输入，达到滤器充分抗凝；阿加曲班回输入体内后，经稀释和快速代谢，而不影响体内的凝血过程。选择合适剂量的阿加曲班经血液净化管路持续注射能达到单纯体外抗凝的效应。如何合理选择抗凝剂？合理选择抗凝药物临床上没有出血性疾病的发生，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上选择普通肝素作为血液透析的抗凝药物血小板数量和凝血指标正常或升高没有显著的脂代谢和骨代谢的异常选择LMWH作为血液透析的抗凝药物血小板数量偏低凝血指标轻度延长具有潜在出血风险的患者显著的脂代谢和/或骨代谢的异常合理选择抗凝药物临床上没有出血性疾病的发生血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以下肝素诱发血小板减少症选择阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物临床上存在明显出血性疾病或出血倾向，或凝血指标明显延长具有出血风险的患者，阿加曲班或枸橼酸钠作为血液透析的抗凝药物合理选择抗凝药物临床上心血管疾病发生风险较大，而血小板数量正常或升高、血小板功能正常或亢进的患者，推荐每天给与抗血小板药物作为基础抗凝治疗对于长期卧床具有血栓栓塞性疾病的风险，国际标准化比值较低、血浆D-双聚体水平升高，血浆抗凝血酶Ⅲ活性在50%以上，推荐每天给与低分子肝素作为基础抗凝治疗。如何在血液透析中合理应用抗凝剂？正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题血液透析时肝素的应用肝素具有确切的抗凝作用肝素具有一定的抗炎作用来源容易，价格低廉国内剂量初始量20～30mg（2500～3750IU）维持剂量5～10mg（625～1250IU）/小时

该剂量合理吗？肝素7.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量15mg）使用时血液透析2小时凝血状态PICTATPF4APTT动、静脉针端该肝素剂量不能抑制血液净化过程中的凝血活化。Kaizu,etal.NipponRinsho2004肝素12.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量24mg）使用时血液透析2小时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端该肝素剂量可以抑制血液净化过程中的凝血活化，并不影响机体内的凝血状态。PICTATPF4APTT动脉针端Kaizu,etal.NipponRinsho2004肝素17.5IU/kg/hr（60kg患者透析4小时肝素总量34mg）使用时血液透析2小时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端该肝素剂量可以明显抑制血液净化过程中的凝血活化，并轻度影响机体内的凝血状态。PICTATPF4APTT动脉针端Kaizu,etal.NipponRinsho2004结论对于60kg体重的患者，每次血液透析应用肝素总量24～34mg就能达到体外循环抗凝要求，并不明显影响患者体内的凝血、纤溶活性和血小板活性。Kaizu,etal.NipponRinsho2004普通肝素合理剂量一般而言，普通肝素首剂35IU/kg（20mg），追击10U/kg（5mg）能达到维持血液透析过程中体外循环的作用，并且透析结束后患者无明显出血风险。该剂量能否有效抑制炎症反应，预防血栓栓塞疾病的发生，有待长期观察。低分子肝素有效剂量？法安明7.5~10IU/kg/hr（60kg患者透析4小时法安明总量1800~2400IU）使用时凝血状态PICTATPF4APTT静脉针端该剂量不足以抑制血液净化过程中的凝血活化PICTATPF4APTT动脉针端Kaizu,etal.NipponRinsho2004法安明10~15IU/kg/hr（60kg患者透析4小时法安明总量2400~3600IU）使用时凝血状态PICTATPF4APTT动、静脉针端该剂量能有效抑制血液净化过程中的凝血活化，且不对机体内的凝血活性产生明显影响。Kaizu,etal.NipponRinsho2004小结血液透析前80IU/kg法安明静脉注射，可达到充分抗凝；但透析过程中和透析结束后，患者出血风险较大。用于血液透析该剂量过大。血液透析前60IU/kg法安明静脉注射，可达到一定抗凝作用；并且透析过程中和透析结束后，患者均无明显出血风险。推荐应用。血液透析前60IU/kg法安明静脉注射+普通肝素预冲，可达到充分抗凝；透析过程中患者有一定出血风险，但透析结束后患者无明显出血风险。推荐用于伴有高凝倾向的患者。4%枸橼酸钠180ml/h滤器前持续注入，控制滤器后的游离钙离子浓度0.25～0.35mmol/L静脉端给予0.056mmol/L（10%氯化钙80ml加入到1000ml生理盐水中）40ml/h，控制CRRT管路动脉端游离钙离子浓度1.0～1.35mmol/L。应依据游离钙离子的检测相应调整剂量

局部枸橼酸盐抗凝法使用方法存在的问题医用枸橼酸钠制剂获得困难代谢性碱中毒高钙、低钙血症高钠血症钙离子作为机体重要的第二信使，是否会产生其他效应？局部枸橼酸盐抗凝法先天性或后天性抗凝血酶Ⅲ缺乏的患者应用肝素诱发血小板减少症的患者。具有出血倾向的患者。阿加曲班在血液净化的应用血液透析时给药方法：①初始量250μg/kg，维持量2μg/kg/min②2μg/kg/min持续给药③对肝素诱发血小板减少的患者0.5～2μg/kg/min持续给药。阿加曲班在血液透析的应用如何在血液透析中合理应用抗凝剂？正确评价血液透析患者的凝血状态合理选择抗凝药物合理选择抗凝药物剂量合理选择抗凝药物的使用方式注意事项和存在的问题合理选择抗凝药物的使用方式普通肝素分子量5000～20000D，很少为滤器清除。推荐给予初始剂量，然后持续追加。尿毒症患者普通肝素半衰期30分钟～1小时，为在透析结束后恢复病人体内凝血状态，建议在透析结束前1小时～30分钟停止追加剂量。低肝素分子分子量3000～120000D，滤器前给药将使部分分子量较低的成分经滤器清除而降低低分子肝素的效应。静脉注射药物作用高峰时间为30分钟，推荐血液透析开始前30分钟给病人单剂量静脉注射，不追加剂量。凝血反应为瀑布效应，一旦启动将产生逐级放大效应。在血液进入透析管路和滤器时充分阻断凝血反应最为重要合理选择抗凝药物的使用方式阿加曲班半衰期为15～20分钟。合理应用能达到单纯体外循环内抗凝的效果。要从滤器前持续输入，不能直接静脉注入病人体内，也不能间断性给药；应在透析结束前20分钟停止追加剂量，可保证血液透析结束后病人恢复透析前的凝血状态。枸橼酸钠螯合滤器中的钙离子，