统计遗传学 SNP关联研究中的meta分析学习资料

SNP关联研究中的Meta分析方法2012姜永帅Meta分析简介1单位点SNP关联研究中的meta分析23meta分析全基因组范围内的meta分析策略一、Meta分析简介1、Meta分析简介

Meta分析，又称为“荟萃分析”，定义为：“Thestatisticalanalysisoflargecollectionofanalysisresultsfromindividualstudiesforthepurposeofintegratingthefindings.”对具备特定条件的、同课题的诸多研究结果进行综合的一类统计方法。

2、Meta分析的起源

Meta分析的前身源于Fisher1920年“合并P值”的思想；

1955年由Beecher首次提出初步的概念；

1976年心理学家Glass进一步按照其思想发展为“合并统计量”，称之为Meta分析；

1979年英国临床流行病学家ArchieCochrane提出系统评价（SystematicReview，SR）的概念，并发表了《激素治疗早产孕妇降低新生儿死亡率随机对照试验的系统评价》。随着分子生物数据的增加，meta分析也被广泛的应用于分子生物学领域，如基因芯片的meta分析等。一、Meta分析简介3、Meta分析在关联分析中的应用随着SNP关联研究的开展，Meta分析也被用于SNP的分析中。（1）单SNP位点的Meta分析对同一个SNP，不同的研究报告会得到不同的p值，为了对众多研究进行综合的评述，分析SNP与疾病关联的可靠性，需要进行关联研究的Meta分析工作。（2）全基因组范围内的Meta分析随着高通量技术的发展，全基因组范围内关联研究相继开展，对同一疾病不同实验室也开展了相关研究，因此也需要进行全基因组范围内的Meta分析来进行SNP与疾病的可靠性分析工作。一、Meta分析简介1、资料文献的检索策略

二、单SNP位点的Meta分析(1)检索文献截止时间X年X月X日，例如2011年11月24日。(2)电子检索Medline，OVID数据库，EMBASE数据库Springer数据库(同前)，Cochrane图书馆，中国生物医学期刊文献数据库(CMCC，同前)，CNKI数字图书馆(同前)等数据库（各大期刊和数据库），获得全部有关此疾病的基因多态性的病例-对照研究报告。(3)手工检索为避免上述电子数据库未收录和未发表的文献资料,对国内一些大型学术会议的论文汇编进行手工检索，并对入选研究报告的参考文献目录进行查阅，对有关会议资料和学位论文也可直接与作者联系或通过中国医学科学院图书馆文献服务部索取文献。(4)检索关键词以“疾病”等为主题词（例如，《中国汉人纤维蛋白原β链基因−148C/T,−455G/A多态性与冠心病关系的Meta分析》中以“纤维蛋白原”、“冠心病”、“心肌梗死”以及“基因多态性”、“基因变异”为主题词），组合成不同的检索式，在缺省字段内检索，检索范围包括从参考文献中筛选。2、资料文献的纳入标准二、单SNP位点的Meta分析（1）研究类型国内、外已发表的有关上文提到的主题词（例如，《中国汉族人群MTHFR基因多态性与脑卒中易感性关系的Meta分析》中文献资料的入选标准1994年7月～2005年7月发表的关于MTHFR基因多态性与脑卒中关系的文献。），语种限定为中文和英文。（2）研究对象纳入标准根据疾病定标准，（例如，《中国人群肺癌发病危险因素的Meta分析》中．纳人标准：①1990～2001年间国内外发表的关于中国人群的肺癌发病危险因素的分析性流行病学研究；②各文献研究假设及研究方法相似；③有研究开展或发表的年限；④对样本大小有明确规定；⑤原始数据提供OR值及95％CI或可以转化OR值及95％CI；⑥暴露的定义基本相似；⑦不包括特殊职业人群的研究资料。3、研究的质量评价二、单SNP位点的Meta分析对某一试验研究的质量评价主要是评价试验结果是否有效，结果是否适用于当地人群。下面一系列问题可以帮助研究者进行系统的质量评价：①该研究的试验设计是否明确,包括研究人群、治疗手段和结果判定方法；②试验对象是否随机分组；③病人的随访率是否理想及每组病人是否经过统计分析；④受试对象、研究人员及其它研究参与者是否在研究过程中实行“盲法”；⑤各组病人的年龄、性别、职业等是否相似；⑥除进行研究的治疗手段不同外,其它的治疗是否一致；⑦治疗作用大小；⑧治疗效果的评价是否准确；⑨试验结果是否适用于当地的人群,种族差异是否影响试验结果；⑩是否描述了所有重要的治疗结果；系统评价者应根据上述标准进行判断,不满足标准的文献应剔除或区别对待（数据合并方法不同)，以保证系统评价的有效性。对不符合Hardy-Weinberg平衡定律、对重复报告、质量差、报道信息太少及无法利用的文献进行剔除。4、数据格式二、单SNP位点的Meta分析二、单SNP位点的Meta分析5、统计方法二、单SNP位点的Meta分析studycasecontrolAaAastudy1a1b1c1d1study2a2b2c2d2study3a3b3c3d3study4a4b4c4d4假定：某个SNP位点，两个等位A，a。其中A为风险等位。假定有四个研究报告。（1）Inverse-variancemethodsforcombiningresultsacrossstudies（2）Mantel-Haenszelmethodsforcombiningresultsacrossstudies（3）Peto'smethodforcombiningresultsacrossstudies常用分析的统计方法：studycasecontrolAaAastudy1a1b1c1d1study2a2b2c2d2study3a3b3c3d3study4a4b4c4d4二、单SNP位点的Meta分析（1）异质性检验lnOR

近似的服从正态分布，选择lnOR进行后续的分析lnORistudycasecontrolAaAastudy1a1b1c1d1study2a2b2c2d2study3a3b3c3d3study4a4b4c4d4（自由度k-1的卡方分布）二、单SNP位点的Meta分析Thenullhypothesiswasthatallstudieswereevaluatingthesameeffect二、单SNP位点的Meta分析Q的统计效能受样本量的影响，尤其是小样本或大样本。I2

=1–24%aslowheterogeneity;I2

=25–49%asmoderateheterogeneity,I2

=50–74%aslargeheterogeneity;I2

>75%asextremeheterogeneity校正Q：（2）固定效应模型二、单SNP位点的Meta分析假定：研究间具有较低的异质性方差：服从标准正态分布，可以用来检验合并后效应量是否显著。（3）随机效应模型二、单SNP位点的Meta分析假定：研究间具有较高的异质性方差：服从标准正态分布，可以用来检验合并后效应量是否显著。6、Meta分析应注意的问题(1)森林图二、单SNP位点的Meta分析二、单SNP位点的Meta分析（2）偏倚性分析二、单SNP位点的Meta分析发表偏倚（publicationbias）定位偏倚（locationbiases）引用偏倚（citationbias）

多次发表偏（multiplepublicationbias）有偏倚的入选标准（biasedinclusio