高三酰甘油血症性急性胰腺炎的疾病特征与发病机制2025

高三酰甘油血症性急性胰腺炎的疾病特征与发病机制2025剧烈腹痛和器官功能障碍，其中伴有全身炎症反应综合征(SIRS)和器官功能衰竭的重症急性胰腺炎(SAP)患者死亡率可高达20%。国际数据显示，继胆结石(60%)和酒精(30%)之后，高三酰甘油血症(HTG)是引起AP的第三大常见原因，占病例总数的4%~10%。在我国，HTG已超过酒精成为引发AP的第二大病因，这种由HTG引发的AP被称为高三酰甘油血症性急性胰腺炎(HTG-AP)。当AP患者血清三酰甘油(TG)浓度>11.3mmol/L或血清TG>5.6mmol/L但伴有乳糜血且无其他明确病因时，即可诊断为HTG-AP。国内一项纳入5146例成人AP患者的研究显示，2011~2017年HTG-AP的发生率从21.3%上升至26.0%。本文围绕笔者团队关于HTG-AP相关致病基因研究成果，阐述HTG-APAP的风险约为5%,达到22.6mmol/L时，AP的风险增加到10%~20%。在人群特征上，HTG-AP患者中男性约占2/3,平均发病年龄在40岁左一项关于HTG-AP复发相关情况的多中心前瞻性队列研究显示，161例随访患者中37例患者复发HTG-AP,复发率为23%,其中年龄<40岁和糖尿病史被认为是复发的潜在危险因素。此外非HTG-AP组，HTG-AP组患者随着血清TG升高，其吸衰竭、休克、SIRS等并发症发生率也随之升高，提示HTG是导致AP加重的重要因素，证实HTG是AP并发症的独立危险因素。队首次尝试采用泊洛沙姆(poloxamer407,P407)腹腔注射诱导小鼠稳定的HTG动物模型，在连续腹腔注射P407(0.5g/kg)28d后，80%以上小鼠血清TG水平高于67.74mmol/L(6000mg/dl);P407联合常规剂量雨蛙素(50μg/kg)注射时，HTG-AP组小鼠胰腺和肺组织损伤较非HTG-AP组更严重，且AP的严重程度与HTG持续时间和程度呈正相关；P407联合极低剂量雨蛙素(5μg/kg)注射也可引起HTG小鼠提示HTG增加了小鼠AP的易感性。此外，笔者团队研究显示HTG还会显著延缓AP的修复进程。通过P407腹腔注射和构建GPIHBP1KO基因小鼠两种手段建立HTG-AP模型，非HTG-AP组小鼠AP造模7d后胰腺病理组织已基本恢复至正常形态，而HTG-AP组小鼠7d后仍可见胰腺坏死，且HTG-AP组小鼠参与AP修复的纤维炎症反应和腺泡细胞增 和ApoE可激活LPL。血症(I型)和原发性混合性HTG(V型)以乳糜微粒升高为特征，临症综合征(MFCS)。FCS为LPL色体隐性遗传病，发病率非常罕见，患病率为1/(20000~300000),其特征是5个典型FCS基因LPL、ApoC2、ApoA5、LMF1、GPIHBP1此外FCS患者终生复发胰腺炎的风险同样增加，当血清TG>11.2国内曾报道3例妊娠期高三酰甘油血症性急性胰腺炎(HTG-APIP),患者出现双等位LPL突变，血浆LPL活性水平从12.5%~25.0%不等。笔者所在研究中心也发现1例罕见的双等位LPL变异却只丧失部分LPL功能且临床症状相较FCS表型更轻。对该患者基因测序分析发现其C.809g>A(p.Arg270His)和C.331g>C(p.Val111Leu)发生错义变留32.3%的LPL活性而不影响LPL现的唯一有利于LPL的突变体，可促进LPL的分泌，增加LPL与脂蛋白和细胞表面受体的相互作用，AAV1-LPL-S447X也被用于治疗LPL基因缺陷的严重HTG和复发性AP患者。笔者团队采用GPIHBP1KO基因小动物血清TG水平均显著降低，肝素治疗后血浆LPL蛋白水平和活性显著升高，同时GPIHBP1KO大鼠的自发性HTG-AP的易感性和疾病严重程度降低或减轻。提示利用AAV靶向表达LPL可能是治疗由GPIHBP1缺多因素共同参与的MFCS较FCS更为常见，且受原发性和继发性因素的共同作用。其中原发性因素主要包括显著相关的5种典型TG代谢基因 (LPL、ApoC2、ApoA5、LMF1、GPIHBP1)中的一个杂合变异，以及某些与TG升高相关的单核苷酸突变(SNPs)累积，后者可间接影响HTG脂蛋白的代谢。目前对于SNPs具体如何影响TG水平尚不明确，但SNPs增加了HTG的易感性，这在严重HTG患者中已得到证实。继发性笔者所在研究中心对15例HTG-APIP患者进行基因筛查，结果显示其中10例患者均发生ApoA5p.G185C基因突变，其中ApoA5c.553G>T突变(rs2075291)中T等位基因频率在HTG-APIP1例LPLp.S124P突变患者呈典型复发性HTG-APIP,对其进行全外显子测序，显示124位点的丝氨酸突变为脯氨酸，氨基酸结构域改变，使得患者在剖宫产前的LPL浓度仅为正常人浓度的2.93%,活性仅为正常女性活性的11.59%,证明S124P为有害突变。高浓度的FFA会自发聚合并形成具有表面活性剂性质的胶束结构，攻击Patel等研究发现，胰腺脂肪酶对内脏脂肪细胞TG的脂解可促进轻症AP进展为重症AP。与C57BL/6小鼠比较，肥胖小鼠的FFA、炎症因子水平明显升高，且伴有多器官功能衰竭，并于造模后2~3d全部死亡；但给存率显著提高。提示胰腺脂肪酶通过分解肥胖小鼠内脏脂肪产生的FFA可加重AP病情。体外研究中Transwell体系共培养腺泡细胞和脂肪细胞时，培养基中FFA浓度明显增高，并伴有大量腺泡细胞坏死，也提示了但是需要指出的是，不同类型的脂肪酸对腺泡细胞的损伤程度有所不同。Khatua等用不饱和脂肪酸(UFAs)和饱和脂肪酸分别喂养小鼠并构建相关炎症因子表达增加更高。体外实验也表明，原代AP时当TG水平达到10~20mmol/L,血液中形成乳糜微粒，即大直径减少，可引起胰腺缺血，局部栓塞及血栓形成钙峰-钙平台型钙信号，又被称为腺泡细胞“钙超载”。病理性的细胞内Ca2+增加是AP最重要的启动过程之一，普遍认为细胞内Ca2+增加会引起细胞内酶原激活、细胞空泡化、内质网过孔增加、ATP合成下降、坏死通路激活等一系列AP相关的病变。钙超载尽管是多种病因导致AP病理生理机制的共同通路，但HTG高浓度UFAs会诱导腺泡细胞内细胞质Ca2+浓度持续升高，胰蛋白酶活化和细胞损伤，蛋白激酶C表达增加。TranCa2+非依赖性线粒体损伤，且随着UFAs和培养基中脂肪抵抗素浓度的升高而大幅增加。同时大量的UFAs抑制腺泡细胞线粒体复合物I和V,降低ATP水平，从而诱导胰腺腺泡细胞线粒体毒性。因此UFAs通过细胞内钙释放和抑制线粒体复合物I和V诱导腺泡细胞坏死。胞趋化因子、丙二醛、一氧化氮和过氧化氢化剂与氧化剂比值失衡，引发炎症反应，进FFA主要通过蛋白激酶C激活还原型辅酶Ⅱ氧化酶导致活性氧的产生。活性氧具有细胞毒性并导致胰腺坏死，同时可激活多种信号通路如NF-K三、小结与