麻醉药理学-总论

麻醉药理学—总论

Anesthetic

Pharmacology-BASICPRINCIPLES第一章总论药理学:研究药物与机体（包括病原体）相互作用的科学药效动力学（pharmacodynamics）药代动力学（pharmacokinetics）临床麻醉药物应用特点：药物种类多，且大多数属于毒剧药，病人差异大。麻醉药理学任务：麻醉实践过程中，药物的效应、处置、相互作用的规律。指导临床合理用药历史华佗：麻沸散笑气：Davy,1789年CrawfordLong1842年乙醚:NationalDoctor’sDay乙醚：1846年，近代麻醉学的序幕，Morton?Jackson?Wills?Long?可待因（1884），普鲁卡因（1905），奠定了局部麻醉药的基础水合氯醛（1872），环已巴比妥（1923），流喷妥钠（1933）右旋筒箭碱(1935)近代发展史氟烷（1956）：取代乙醚甲氟烷，恩氟烷，异氟烷，七氟烷丙泮尼地（1956)：静脉麻醉药羟丁酸钠，氯胺酮，依托咪酯，异丙酚琥珀胆碱（1951）泮库溴胺，阿曲库胺，维库溴胺，罗库溴胺麻醉药理学：研究麻醉常用药物的药理学。麻醉：消除病人的紧张、焦虑、恐惧或意识消失，抑制伤害刺激引起的神经反射及应激，保持呼吸、循环等内环境的稳定，此外，降温、降压、复苏。展望麻醉药理学与药理学交叉麻醉学科工作范围的拓宽急救复苏危重病疼痛和药物依赖药效动力学（pharmocodynamics）药物的基本作用药物作用:药物对机体产生的初始作用，动因，药物效应：初始作用引起的机体功能和（或）形态改变，为继发肾上腺素对支气管平滑肌的初始作用以及随之产生的效应任何药物都不能使机体产生新作用，只能使机体原有活动的功能水平发生改变兴奋作用：使原有功能提高，亢进如肾上腺素可使血压升高，支气管平滑肌松弛抑制作用：原有功能降低，麻痹，衰竭如胰岛素使血糖下降药物作用的选择性同一剂量的某一种药物对不同组织器官引起不同的反应特点：选择性是相对的；剂量较小时选择性高，剂量增大后选择性低机制：分布不均，亲和力不同，组织器官结构不同，生化过程差异等等意义：选择性高，新药的研制方向局部作用：药物被吸收进入血液之前对其所接触的组织的直接作用，如口服硫酸镁导泻全身作用：药物进入血液循环后，分布到全身各部位引起的作用，也称吸收作用或系统作用，流酸镁产生的抗惊厥和降压药物作用的二重性治疗作用：凡符合用药目的、达到防治疾病效果的称为治疗作用不良反应：凡不符合用药目的、甚或引起不利于患者的反应称为不良反应不良反应副作用毒性作用：用量过大或用药时间过久引起后遗作用：是指停药后，血浆中药物浓度虽已降至阈浓度以下，但仍残存的生物效应停药反应：是在药物治疗作用之后的一种继发反应特异质反应和变态反应致癌、致畸、致突变副作用药物在治疗剂量时出现的与治疗目的无关的作用当把某药的某一药理作用作为治疗作用时，其他药理作用就成为与治疗目的无关的副作用与药物选择性不高，作用广泛有关副作用是随用药目的的改变而改变的，如阿托品、普鲁卡因,vigor

在常用剂量下发生的，可预知和可纠正的药物作用的构效、时效和量效关系

时效关系药理学三大关系量效关系构效关系化学结构决定药物的效应，化学结构是药物特异性的物质基础，包括基本骨架、活性基团、侧链长短、立体构型、旋光性、手型等。1)拟似药----化学结构相似，药效相似

拮抗药----化学结构相似，药效相反2)光学异构体左旋体----多数药理作用强右旋体----一般药理作用较弱3)同一类药物的作用性质取决于基本骨架结构SAR时效关系时效关系：药物效应与时间的关系潜伏期：从给药到开始出现效应的时间，反映药物的吸收、分布过程和起效快慢。（超）速效，中效、慢效药持续期：反映药物作用维持时间的长短。（超）短效、中效、长效药时间药理学研究药物与机体生物节律相互关系的科学生物节律对药动学和药效学均有影响新兴学科，对制订合理的治疗方案、选择最佳给药时机、发挥最大疗效和减少不良反应均有重要意义不同时间的利多卡因注射，维持时间不同7am利多卡因iv,20min1pm利多卡因iv,52min,11pm25min量效关系药物的药理效应随着剂量或浓度的增加而增强，二者间的规律性变化就叫量效关系(dose-effectrelationship)；以药物的剂量或浓度为横坐标，效应为纵坐标作图表示，即为量效曲线(dose-effectcurve)。剂量达到一定限度，效应可不再增强甚或减弱，不能盲目提高剂量图2－1

药物作用的量效关系曲线阈浓度：最小有效浓度，即刚能引起效应的浓度。治疗量极量最小中毒量最小致死量半数有效量(ED50):药物引起半数实验动物发生阳性反应的剂量—ED50是指效应的强度半数致死量(LD50):指一群受试动物中引起50%死亡的剂量—LD50是指毒性的大小。治疗指数(TI)=LD50/ED50，评价药物安全性的重要指标，TI越大，药物越安全效能效能（最大效应）是药物的最大效应，不受剂量的限制乙醚、氟烷：高效全麻药，直接引起死亡笑气、东莨胆碱：低效全麻药，间接死亡效价强度效价强度：是指能引起等效反应的相对浓度或剂量。既效应相同时其剂量的大小。MAC：肺泡气最低有效浓度（vol%），吸入全麻药的效价强度，MAC越大，效价强度越小甲氧氟烷>氟烷>乙醚>笑气MAC麻醉深度取决于脑内麻醉药的分压，后者则直接取决于该药在动脉血中的分压，间接取决于该药的肺泡的分压或浓度。临床上很难直接测定脑组织内麻醉药的浓度，故使用MAC作为吸入性全麻药的镇痛效价强度指标。MAC可反复、频繁、精确的测定对各种不同性质的伤害性刺激的不变性个体、种属差异小相对稳定性：性别、身长、体重、麻醉持续时间等,温度和年龄可改变相加性一定的限制性：反映疼痛，制动作用药物的作用机制研究药物在何处起作用、如何起作用、为什么起作用的问题非特异性作用机制：通过其理化性质，与药物的化学结构无明显相关性特异性作用机制：与化学结构密切相关非特异性作用机制改变细胞外环境PH：氢氧化钠、硫酸镁鳌合作用：二巯丙醇渗透压作用：硫酸镁、甘露醇通过脂溶性影响神经细胞膜的功能消毒防腐特异性作用机制对酶的影响：新斯的明竞争性抑制胆碱酯酶对离子通道的影响：钙拮抗剂、普鲁卡因影响自体活性物质的合成和储存：色甘酸钠参与或干扰细胞代谢：如铁盐补血、胰岛素治糖尿病等。再如5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，掺入癌细胞DNA及RNA中干扰蛋白合成而发挥抗癌作用。

特异性作用机制影响核酸代谢：许多抗癌药是通过干扰癌细胞DNA或RNA代谢过程而发挥疗效影响免疫机制：除免疫血清及疫苗外，左旋咪磋，环孢霉素作用于受体药物代谢动力学（pharmacokinetics）药代动力学定量研究机体对药物处置（吸收、分布、代谢及排泄）动态变化规律的学科药动学研究通过概括生物体样本药量与时间的函数关系，建立数学模型根据数学模型可以模拟，探讨学药浓度变化的规律，从而指导合理用药，设计和优选给药方案，为临床用药提供科学依据房室模型定量描述药物体内动力学过程的一种方法按照药物在体内的转运速率以数学方法划分的药动学概念，只要摄取或消除的速率常数一致，都可归入同一房室与实际解剖部位和生理功能无关房室模型线性乳突模型（linearmammillarymodel）线性Y=a+bX乳突：一个系统、几个房室（一个中央室）依据药物跨过生物膜的速率划分。假定：药物的转运、消除符合一级动力学，药物的消除仅发生在中央室房室模型单室模型双室模型多室模型单室模型药物进入体内后，能迅速、均匀分布到全身各组织、器官和体液中把整个机体看成药物转运动态平衡的“均一单元”血药浓度衰减速率始终一致，时量曲线呈一直线双室模型中央室和周边室中央室是药物首先进入的区域，从解剖生理学看，大多为血管丰富，血流通畅的器官、组织；周边室一般为血管较少，血流缓慢的组织，药物进入这些组织比较慢浅外周室、深外周室房室模型图：xcKxcxpK12

K21

K10

xcxp1K12

K21

xp2K13

K31

K10

一室二室三室细胞膜的结构与药物转运细胞膜结构绝大多数药物必须通过生物膜后才可产生药理效应细胞膜：磷脂、蛋白质液态镶嵌模型，脂质性生物膜的流动性、不对称性、半透性药物的转运机制药物在体内被吸收、分布、代谢和排泄都要通过各种细胞膜被动转运载体媒介转运膜动转运被动转运(Passivetransport)1

概念：从高浓度低浓度侧扩散，以浓度梯度作为动力，单纯扩散和膜动转运

2

特点:a.高低浓度

b.不耗能

c.不需要载体

d.无饱和限速

e.无竞争抑制

药物绝大多数是以单纯扩散方式进行转运

单纯扩散

脂溶性：脂溶性大易通过细胞膜极性：极性低的药物易通过细胞膜解离度：非解离型（脂溶性高、极性低）的形式易通过细胞膜Henderson-Hasselbalch公式pKa当解离和不解离的药物相等时，即当药物解离一半时，溶液的pH是该药的pKa，每个药物都有自己的pKa值pH和pKa的算数差变化，会导致解离与不解离药物浓度差的指数级变化，所以pH值的微小变动将显著影响药物的解离和转运pH对弱碱药物解离的影响结论：酸性药物在酸性条件下未解离，多易跨过生物膜，碱性化合物则相反胃和小肠：药物所处环境的酸碱度影响药物的转运滤过膜孔扩散，药物通过亲水膜孔的转运，与分子大小有关不论极性大小符合被动转运特点：顺浓度梯度，不需要载体，不耗能，无饱和及竞争性抑制现象载体媒介转运促进扩散（易化扩散）：物质在载体帮助下由高浓度向低浓度侧扩散的过程，有饱和及竞争性抑制现象。服从顺浓度梯度扩散原则，但不耗能，速度比单纯扩散快的多载体媒介转运主动转运：从低浓度向高浓度跨膜转运，耗能，需要载体，具有结构特异性和部位特异性，受代谢抑制剂的影响，竞争性抑制，与载体的量以及活性有关是人体重要的物质转运方式，单糖、氨基酸、水溶性维生素、钠、钾、氯等主动转运的特点逆浓度梯度需要消耗能量需要载体参与具有结构特异性和部位特异性受代谢抑制剂的影响结构类似物可产生竞争性抑制作用转运的速率和转运量与载体的量及活性有关药代动力学速率过程药物通过各种途径进入体内后，处于动态变化的过程，随时间变化可用下列基本公式表示：dX/dt=-kXn。X：药物量；t：时间；K：转运或消除的速率常数；n=0时为零级动力学，n=1时为一级动力学一级动力学

（firstorderkineticprocess）单位时间内消除的药量与血中药物浓度成比，消除的量不恒定有恒定的t1/2

，为等比消除，即消除速率不变纵坐标取对数时，时量关系消除呈直线；大多数药属此类型消除一级动力学

，Dt=D0e–kt….............指数衰减,Y=a+bX..….线性方程半对数纸上为一直线，截距=lgD0，b=K是单位时间内转运或消除的份数，K值越大，转运的速率或消除的速率越大特点：与剂量无关，尿排泄量与剂量成正比，剂量与AUC成正比零级动力学

（zeroorderkineticprocess）单位时间内消除的药量恒定，不变，与血药浓度无关，为定量转运，以最大消除量进行消除，又称等量消除t1/2不恒定，可以随着给药量而改变；消除曲线是直线，当纵坐标取对数浓度时则变为曲线零级动力学

（zeroorderkineticprocess）在普通坐标纸上为一直线，截距=D0，斜率=-K半衰期：令上式t=T1/2，则DT1/2=1/2D0，代入上式得：

（与体内药量有关），n=0一级动力学消除体内转运的能力非常大，大于药物浓度，按一级动力学消除的药物，用量增至中毒也不会超过其消除能力零级动力学消除能力有限，药物浓度超过了消除能力，属主动转运，需能量和载体，少数药物属零级动力学消除非线形速率过程药物半衰期与剂量无关，血药浓度-时间曲线下面积与剂量成正比——线性速率过程药物半衰期与剂量有关，血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成正比——非线性速率过程，与酶和载体有关，米氏动力学过程能力限定过程：当药物浓度较高而出现酶被饱和时的速度过程药物的吸收从用药部位进入血循环的过程大多数药是以被动方式吸收iv.不存在吸收相吸收快------显效快吸收多------作用强影响药物吸收的因素a.理化性质:

如脂溶性、极性、分子量密切相关，脂溶性大、极性小、分子量小的药物容易通过生物膜

b.给药途径

i)

口服：方便但有明显的首过消除，大部分肠道吸收

ii)

舌下、直肠

iii)

吸入：起效迅速胃肠道给药i)

药物方面:药物的理化性质和剂型ii)机体方面:

口服时与胃排空速度、蠕动快慢有关胃肠道的广泛吸收面积、内容物的拌和作用，小肠的PH接近中性，黏膜吸收面积广，蠕动缓慢，吸收的主要部位首关消除（第一关卡效应）口服药物在胃肠道吸收进入毛细血管，然后进入肝门静脉，此时药物浓度很高，到肝脏后有些药物被代谢、灭活，再进入血循环，此时血药浓度下降，称为首关消除舌下及直肠下给药，不经过胃肠道和肝脏吸收，直接进入体循注射给药静脉注射、肌肉注射、皮下注射吸收较口服快速度取决于局部循环，热敷和按摩促进吸收加入缩血管药物可延长局部作用动脉注射少用呼吸道给药肺泡表面积大，血流量大，吸收极其迅速气雾剂2~5um5um10um经皮肤给药脂溶性药物吸收慢药物持久相对副作用较少注射:

肌肉注射(im)----可应用较大剂量

静脉注射(iv)----起效迅速腹膜内注射(ip)----起效快但常用于实验动物局部用药：皮肤、点眼给药途径与吸收速度的快慢吸入舌下、直肠肌内皮下口服皮肤

分布（Distribution）1概念：药物吸收入血后从血液向组织、细胞间液和细胞内液转运的过程2特点：

a.是药物消除的方式之一，大多为被动转运方式

b.药物的分布不均匀、不同步

c.如果是主动转运方式则药物可集中在某一特定器官组织器官血流量血流量丰富的组织器官，分布速度快而且转运量多脑、肝、肾、甲状腺等再分布，静脉注射硫喷妥钠先分布到脑，再分布到脂肪血浆蛋白结合率药物与血浆蛋白结合游离型：可跨过生物膜，产生效应结合型：与游离型存在动态平衡，暂时的储存形式，无活性>0.9，高度结合，<0.2，低度结合竞争现象体液的PH和药物解离度体液PH对药物分布的影响细胞内液PH7.0，细胞外液PH7.4酸性药物在酸性条件下解离型少，非解离型多，在碱性条件下解离型多。弱酸性药物在细胞外液浓度较高，弱碱性药物在细胞内浓度较高（外酸内碱）升高血液PH可使弱酸性药物由细胞内向细胞外转运。血脑屏障血-脑屏障：脑组织毛细血管内皮细胞紧密相连，形成无膜孔的毛细血管壁，被星形胶质细胞包围脂溶性高、非解离型通过被动扩散病理情况下血脑屏障通透性增高。

胎盘屏障

与血脑屏障不同通透性与一般毛细血管无显著差异药物容易通过，进入胎儿体内循环孕妇用药特别谨慎药物的消除药物作用的终止取决于药物消除，大多数药物经生物转化失去药理活性，水溶性和极性增加代谢（生物转化）排泄药物的代谢概念：药物在生物体内所发生的化学结构的改变,又称生物转化。转化的结果：

1）失活:

使药理活性下降或消失，使极性增加易于排出，是药物从机体消除方式之一2）活化:

a.

前体激活：如无活性的前体物质L-左旋多巴转化为具有活性的多巴胺

b.

代谢激活：母体和转化物均有活性从此角度看，把生物转化称为“解毒”是不确切的

转化的方式第一时相：氧化，还原，水解：多数药物失活，分子极性增加，易于排泄。某些药物经第一时相代谢后，代谢产物具有母体样药理活性，某些药物经代谢后表现药理活性第二时相：结合，将第一时相的代谢产物或药物原形与体内一些物质结合，极性和水溶性增加，利于排泄。酶的作用药物代谢有赖于体内各种酶系的催化作用微粒体酶系非微粒体酶系专一性酶：MAO(单胺氧化酶)AchE(胆碱酯酶)非专一性酶：

肝药酶：存在于肝细胞内质网中，为肝微粒体混合功能酶系统，该系统中主要的酶是细胞色素P-450特点：

1)专一性差

2)活性低，单位时间内代谢底物量少

3)个体差异大

4)可被某些药物诱生而增加活性

----酶诱导剂

5)可被某些药物抑制使酶活性减弱

----酶抑制剂影响药物代谢的因素遗传因素：药物代谢酶的个体差异药物的诱导与抑制：酶抑制剂酶诱导剂肝血流的改变：肝血流是决定那些主要由肝脏消除药物清除率的重要因素其他：环境、昼夜节律、生理、病理因素等排泄（Excretion）概念：

药物的原形或代谢产物排出体外的过程，是药物作用彻底清除的过程，大多数以被动转运方式排泄.排泄途径：1肾脏----最主要的排泄器官

1)过程：肾小球滤过肾小管分泌和重吸收2)某些药以原形或活性代谢产物排泄，在泌尿系统浓度较高，可治疗泌尿系感染，如链霉素3)肾功能低下时使排泄变慢，易引起蓄积中毒，所以要改变给药间隔时间或剂量

2胆汁排泄

某些药经胆汁分泌可治疗胆道感染，如红霉素、利福平肝肠循环有些药物经肝脏排入胆汁，再随胆汁进入肠中，进入肠中的药可部分地被重吸收，称为肝肠循环。进入肝肠循环的药排泄变慢，作用时间延长药物动力学的重要参数速率常数描述速度过程的重要的动力学参数，其大小可以定量的比较药物转运速度快慢dx/dt=-kxn,n=1,n=0Ka,k,ke,k12,k21,k10生物半衰期指体内药量或血药浓度消除一般所需要的时间，t1/2t1/2=0.693/k,一级消除的药物半衰期临床制定给药方案的主要依据之一，根据不同的半衰期制订个性化的给药方案。表观分布容积（apparentvolumeofdistribution，Vd）

药物在体内达到动态平衡时，体内药量与血药浓度相互关系的比例常数机体内零时药量与零时血药浓度的比值Vd=X/C,体内药物所需体液的总体积

计算值，并非药物在机体内分布的真实生理容积，表示药物分布广窄程度清除率单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积表示从血液或血浆中清除药物的速率或效率的药动学参数CL=CLr+CLnr血药浓度-时间曲线下面积AUC:血药浓度数据对时间作图所得的曲线下的面积，评价药物的吸收程度。CmaxtmaxD:静脉推注的剂量；AUC：静脉推注后血药浓度-时间曲线下面积一房室模型药物的AUC=CO/k，所以CL=Vd.k（AUC：Areaunderthecurver）生物利用度(Bioavailability,F)

生物利用度是机体吸收进入血循环的药量与给药剂量(血管外给药）的比值，评价药物吸收程度的重要指标。

F=吸收入血循环的药量给药量×100%，血管内给药绝对生物利用度：F=AUC血管外给药/AUC血管内给药相对生物利用度F=AUC受试制剂/AUC参比试剂血药浓度-时间关系绝大多数药物的药理作用强弱与血药浓度平行血药浓度-时间曲线上升段放映药物分布于吸收的快慢曲线的高度放映吸收的量，降段反映消除的快慢残留期潜伏期高峰期中毒水平起效期消除过程静脉给药的药代动力学定义：研究机体静脉给药后，机体对药物的处置动态变化的规律。血药浓度或靶药浓度—时间函数关系假说、建立数学模型、导出算式、确定参数。用数学语言描述生物体体内药物动态变化的规律模拟、预报、指导合理用药、优选给药方案速率过程：药物跨膜扩散函数方程（包括转运、消除）外膜内

n=1：一级动力学；n=0：零级动力学∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷∷1、静脉推注药代动力学：一室模型：图解：微分方程：体内药量-时间函数方程：对数形式：X0k半衰期：t=T1/2时，则代入上式

T1/2=

血药浓度-时间的变化：令t=nT1/2，K=代入CnT1/2=C0e-.nT1/2

=C0()n令n=1：CT1/2=C0；n=2：C2T1/2=C0n=4：C4=0.0625C0；n=5：C5T1/2=0.03125C0一室模型药物静注参数估算实验数据在半对数纸上作图，如是一条直线者则为一室模型药物；实验数据，时间-血药浓度作直线回归处理，求γ、a、b，γ：有显著性意义时证明是直线V=X0/C0静脉推注：二室模型药物图解XcpX0K10K12K21血药浓度-时间函数解方程（拉氏转换）Ct=

A+B=

∴α+β=

∴A为分布速率常数，Β为消除速率常数AUC=T1/2β=

T1/2α=

一室模型图解微分方程K0DK药物静脉输注的函数方程药量-时间函数方程两边同时除以Vd得到t∞，血药浓度趋向稳定，即稳态浓度，CSS血药浓度-时间函数方程n=1时n=4时n=5时二房室模型图解微分方程解方程K0CPK10K12K21稳态血药浓度效应室模型示意图临床上，大部分药物峰效应均明显滞后于血浆峰浓度效应室假说，机体细胞膜、受体或其它分子结构效应室的药物浓度与其效应平行Ke0:定义:效应室药物消除的速率常数意义：大（Ke0小），效应室达到峰浓度的时间增加峰浓度低；要求某药物很快发挥作用则选用小

（Ke0大）的药物；反复给药应根据估算给药间隔，如咪哒唑仑=4min，给药间隔需5~7min=0.693/ke0静脉推注药物后，其效应室浓度达到峰浓度的时间受Ke0和药代动力学的影响T1/2Ke0增加，效应室药物浓度达到峰浓度的时间也增加，峰幅也减小1.00.80.60.40.21234105678900.0药物浓度时间（min）t1/2ke0：1min

2min

3min静脉推注后效应室浓度与t1/2ke0的关系实线示血浆药物浓度虚线示效应部位药物浓度计算机辅助输注Computerassistedcontinousinfusion,CACI，是药代动力学理论与计算机技术相结合的给药方法，能快速达到并维持设定的血浆或效应部位药物浓度，并根据临床需要随时调整给药的技术闭环式（closed-loop）：自动反馈调节，较理想，但受条件所限开环式（open-loop）：目标控制输注，医生调控，目前应用广泛靶控输注目标控制输注，（targetcontrolledinfusion,TCI)输注泵控制输注泵运转的微机相应的软件（药动学模型与相应的药动学参数)安全机制局限性药物在房室内不均匀分布生物变异性影响生理状态的变化影响药动学参数药动学参数的个体差异性BET方案（二室模型药物Kruger-Thiemer1968）B(boluslode)E(eliminate)T(transport)先静注D0，实施：首先静脉推注：静注输注：令t∞，（即配置的药物浓度）配置药液体积（V）=体重的校正：LBM（leanbodymass）LBM（男）=0.407BW+26.7H-19.2LBM（女）=0.252BW+47.3H-48.3TCI系统评价指标偏离度精密度分散度摆动度试验数据分析PE为执行误差，指实测浓度与相应预期浓度的差值PE%=（Cm－CP）/CP×100%(Cm=实测浓度，CP=预测浓度)偏离性以执行误差的中位数（MDPE）表示MDPE=median{PEi,i=1,…,n}，其中n为某组所有测试数据试验数据分析精确度

执行误差绝对值（APE）的中位数（MDAPE）衡量

MDAPE=median{|PE|i,i=1,…,n}。

分散度

用单位时间的APE变化表示是对一段时间内的APE

作线性回归的斜率。代表一定时间内的执行效果的稳定性。试验数据分析摆动度（wobble）用中位绝对偏差（MDADPE）表示wobble=median{|PEi-MDPE|,i=1,…,n}代表执行误差的易变性。TCI系统的性能一般是指药物实测血浆浓度（Cm）是否能较准确的反映预先设定的靶血浆浓度（Cp）。其主要的影响因素有以下三点：药代动力学参数的选择由计算机驱动的微量泵的准确性及药代动力学模型的数学运算法则手术及患者因素：如手术刺激、低温、大量或快速输液。个体参数与群体参数的差异和病理生理变异面临的挑战输注泵的精确度药动学和药效学的精确度闭环控制输注谢谢！例：利多卡因用于心律失常病人（70Kg）,Cp=3μg/ml输注4h，求负荷量，药液配置及药液体积？（参数：VC=O.44L/Kg，K10=0.0242min-1，K21=O.066min-1，K21=0.038min-1）D0=3μg/ml×O.44L/Kg×70Kg=92.4mgC=D0·K10=92.4mg×0.0242=2.24mg/min（令1min相当于1ml）单纯指数衰减滴注（中国药理学报1994.4）与用BET方案相同的病人：C=2.24mg/ml，V=345mlh

00.10.1250.250.51234μg/ml01.541.792.512.923.03.03.03.0K的含义K为速率常数（转运或消除）一级动力学：解得：零级动力学：，a=lgC0，C0=lg-1a；b=k=b×-2.3026

Vd=CL=Vd·K第二章镇静、催眠与安定药一、定义：

Sedative

轻度抑制大脑皮质产生镇静的药物

Hypnotics

引起类似生理睡眠的药物

Tranquillizers

消除焦虑和紧张“安神定志”二、临床麻醉中应用麻醉前给药局部麻醉和部位麻醉的辅助用药麻醉诱导及复合麻醉三、苯二氮卓类（benzodiazepines）作用机制增强GABA作用（CL-1通道频率）药理作用

①CNS抗焦虑、镇静、催眠、遗忘、中枢肌松和抗惊厥甚至意识消失，不易引起死亡（比巴比妥类安全）；催眠对REM影响小；遗忘（术中不良刺激不复记忆）；增强镇痛药作用；增强全麻药的作用（氟烷MAC由0.77%0.48%）②心血管Bp：影响视给药途径、剂量及病人状况而定

机制：中枢性抑制，直接舒张小动脉，对心肌收缩力无明显影响，心率略增加，耗氧下降（前后负荷下降、抑制调节心率的压力反射）（比巴比妥作用弱）

③呼吸：对呼吸中枢有轻度抑制，潮气量下降，PaCO2增加，代偿频率增加，注意给药速度，阻塞性肺疾病。3、体内过程脂溶性高，血浆蛋白结合率高。F（咪哒唑仑低），主要在肝内生物转化按清除半衰期分类：大于24h，5～24h，小于5h4、临床应用抗焦虑、镇静催眠，乙醇及巴比妥成瘾、抗惊厥等。临床麻醉中应用：麻醉前用药（抗焦虑、遗忘，预防局麻药毒性反应等），部位麻醉辅助用药，全麻诱导（主要用于心血管功能较差病人），复合麻醉组成（增强、减少用量以及防止氯胺酮的不良反应）5、不良反应消除半衰期长：停药后嗜睡、肌无力，动作不协调；注意给药途径、速度、剂量、病人状况以及联合用药；偶尔产生依赖性思考题：为什么此类药物在应用于镇静催眠和临床麻醉中可取代巴比妥类？咪哒唑仑（midazolam）水溶性

pH＜4（pH=3.3）具有苯二氮卓类药物的作用，但强度为地西泮1.5～2倍F=40%T1/2β=2～3h静滴无明显蓄积，不受西咪替丁的影响临床应用：麻醉前给药、全麻诱导及维持、部位麻醉辅助用药、ICU病人镇静苯二氮卓类拮抗药——氟马西尼（flumazenil）商品名安乃醒竞争性拮抗药拮抗苯二氮卓类的药理作用，对呼吸抑制呈部分拮抗F=16%T1/2β=50min苯二氮卓类中毒的诊治、拮抗其残余作用毒性小第三章阿片类镇痛药及其拮抗药

（Narcoticanalgesics，Narcotics）一、概述定义：疼的感受和反应opiates，opioidsNarcoticMorphine（1803）非阿片类药物阿片类受体镇痛部位OP1δDOR脑啡肽调控μ活性OP2κKOR强啡肽脊髓OP3μMORβ-内啡肽脊髓上临床应用镇痛：严重创伤、急性疼痛、术后痛等临床麻醉：镇痛、镇静、加深麻醉、减少麻醉药用量椎管镇痛：应注意延迟性呼吸抑制。吗啡药理作用：激动μ,К受体对δ-R弱1.CNS镇静镇痛消除紧张焦虑欣快缩瞳镇咳恶心呕吐脊髓反射肌张力增强颅内压改变2.呼吸频率↓潮气量↓（静注）大剂量时呼吸停止机制：中枢（呼吸中枢,脑桥）外周（主动脉弓、颈动脉体）

另外组胺释放

tlgct二室模型药物参数估算：（剩余法）血药浓度-时间数据在半对数纸上作图呈二条直线加一拐点者为二室模型药物t13心血管：治疗剂量无明显影响HR↓（延髓迷走神经核、窦房结）BP↓（直接扩张、组胺释放）尤其是体位改变4消化系统：胃肠平滑肌、括约肌张力推进蠕动↓、抑制排便反射-便秘

奥狄氏括约肌收缩5其他：尿潴留、血糖↑体内过程

F低Vd较大T1/2β=2~3h

小儿老人应注意临床应用

镇痛心原性哮喘

临床麻醉（为芬太尼取代）芬太尼及其衍生物芬太尼（Fentanyl）舒芬太尼（Sufentanil）阿芬太尼（Alfentanil）瑞芬太尼（Remifentanil）芬太尼（f