egfrtki在非小细胞肺癌治疗中的地位课件

EGFR-TKI在非小细胞肺癌治疗中的地位陆舜上海市肺部肿瘤临床医学中心交通大学附属胸科医院2013年9月主要内容

概述：NSCLC治疗及EGFR-TKI药物的发展历程EGFR-TKI在晚期NSCLC的治疗地位：一线、维持、二三线EGFR-TKI失败后治疗策略

晚期NSCLC的治疗：我们走过的路*中国未批准1970198019902000中位生存(月)12+~6~2-4BSC铂类单药化疗双药联合化疗靶向治疗化疗+靶向治疗卡铂*

1989厄洛替尼培美曲塞2004泰索帝二线1999紫杉醇吉西他滨1998长春瑞滨

1994泰索帝一线2003吉非替尼

2003一线二线三线未批准顺铂*

1978~8-102011贝伐单抗*2006埃克替尼

2011克唑替尼

20112012UnknownKRASmutationEGFRmutationBRAFmutationALKrearrangementMEKmutationPIK3CAmutationHER2mutationROS1fusionRETtranslocationMETamplification以前被认为是单一的实体肿瘤，目前认为其为一系列导致致癌作用的不同分子畸变形成的分散性恶性肿瘤Moketal.,ExpertRev.AnticancerTher.2010;10:1601–1611FiguresadaptedfromPaoandGirard,LancetOncol2011;12:175–80

andHeistandEngelman,CancerCell2012;21:448.e2对NSCLC的认识传统观点腺癌鳞癌大细胞癌2004未知KRASEGFR2004年：EGFR基因突变的发现对NSCLC个体化治疗具有里程碑意义突变类型的分布(突变率%)文献回顾亚洲研究非亚洲研究最常见的突变类型文献(n=1523)文献(n=583)19外显子缺失突变51%58%21外显子L858R点突变42%32%20外显子2%6%18外显子G719A/C3%2%21外显子L861Q1%1%LynchNEJM2004;PaezScience2004.AstraZenecadataonfile.晚期非小细胞肺癌个体化治疗策略：

基于EGFR阳性晚期NSCLC&PS0-1EFGR基因突变&ALK阴性&非鳞癌EFGR基因突变&ALK阴性&鳞癌Bevacizumab*

适合Bevacizumab*不适合推荐紫杉醇/卡铂+贝伐单抗或培美曲塞/顺铂+/-贝伐单抗推荐多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂±西妥昔单抗*EGFR基因突变阳性EGFRTKI一线推荐Crizotinib一线或二线ELM4-ALK

阳性UpdatedfromGandara,Herbstetal:ClinLungCancer2009推荐培美曲塞或多西他赛或吉西他滨或紫杉醇联合铂类（顺铂或卡铂）或诺维本/顺铂±西妥昔单抗**贝伐单抗和西妥昔单抗目前在中国未获得SFDA批准用于NSCLC治疗适应症IPASS试验确定非小细胞肺癌的分子分型，表明EGFR突变（非临床特征）对EGFRTKIs具有敏感性发现表皮生长因子受体(EGFR)报告EGFR突变IDEAL-1/2试验发表(吉非替尼)20042003201319782005BR.21发表(厄洛替尼)EGFRTKIs进行个体化治疗:研发历程欧洲药品管理局（EMA）批准吉非替尼为EGFR突变的非小细胞肺癌的一线治疗用药2009ICOGEN发表(埃克替尼)EGFR-TKI一线治疗EGFR-TKI走过的历程EGFR-TKI在非选择性人群中的治疗研究(2/3线治疗:ISEL,BR21,INTEREST,TITAN,ICOGEN)基于EGFR突变选择性人群中的治疗研究(1线治疗：NEJ002,OPTIMAL,WJTOG3405,LUX-Lung3,6)基于临床选择性人群中的治疗研究(1线治疗：IPASS,First-SIGNAL,CALGB30406

)由非选择性到选择性,由临床病理选择到分子选择的过程MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010ZhouetalESMO2010YangJCetalASCO2012WuYL,etal.2013ASCO研究药物对照组ORRPFSOSTKICTIPASSM+吉非替尼卡铂

紫杉醇71%

:47%9.5:6.3月21.6:21.9月（HR0.48）（HR1.0）NEJ002吉非替尼卡铂

紫杉醇74%:31%10.8

:5.4月27.7:26.6月（HR0.30）（HR0.89）WJTOG3405吉非替尼顺铂

多西他赛62%:32%9.6

:6.6月35.5:38.8月（HR1.18）（HR0.52）EURTAC厄洛替尼卡铂/顺铂

吉西他滨/多西他赛58%:15%9.7

:5.2月19.3:19.5月（HR0.37）（HR1.04）OPTIMAL厄洛替尼卡铂

吉西他滨83%:36%13.7：4.6月22.7:28.9月（HR0.16）（HR1.04）LUX-LUNG3阿法替尼顺铂

培美曲塞61%:22%13.6：6.9月（HR0.47）LUX-LUNG6阿法替尼顺铂吉西他滨66.9%:23%11.0

：5.6月（HR0.28）NAEGFR敏感突变的晚期NSCLC一线TKI治疗的临床研究NAEGFR敏感突变患者一线治疗的顺序分析>PFSORR症状改善QOLEGFRTKI化疗BSC患者XPDPDPDPD死亡死亡模式A模式BEGFR敏感突变患者一线治疗的顺序分析RoselletalNEJM361,2009Whichonewillyourathermiss?GefitinibChemo2nd/3rdlinetherapyDeath2nd/3rdlinetherapyDeathChemoGefitinib2nd/3rdlinetherapyDeathChemoxOver20to24months12monthsPatientswhoreceivedfirstlinechemotherapymayhavetheriskofNOTreceivingEGFRTKIEGFR-TKI显著延长EGFR敏感突变患者的生存时间：一项日本的回顾性分析1.00.80.60.40.2001224364860时间

(月)生存概率1999-2001(n=58)2001-2004(n=78)HR=0.48P<0.00113.627.2一线：41%TakanoT,etal.JClinOncol2008;26:5589-5595.所有初治晚期NSCLC患者都应接受EGFR突变检测IV期肺癌在开始治疗前，建议先获取肿瘤组织进行表皮生长因子受体(EGFR)是否突变的检测，根据EGFR突变状况制定相应的治疗策略——《原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》原发性肺癌诊疗规范(2011年版)》NCCN指南推荐EGFR-TKI用于晚期NSCLC的

一线治疗在一线化疗前发现有EGFR突变：EGFR-TKI(1类证据)NCCNNSCLCGuideline2013.v1.EGFRM+一线化疗与TKI交替治疗

FASTAC-II模式FASTACT-II：研究设计安慰剂厄洛替尼150mg/d既往未经治疗的IIIB/IV期NSCLC(n=451)R11PD吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+安慰剂吉西他滨+顺铂/卡铂6个周期+厄洛替尼PD分层因素：分期、组织学、吸烟状态、化疗方案治疗治疗后筛查研究后主要终点：PFS(独立审查委员会评估)次要终点：亚组分析、所有患者与亚组的OS、ORR、缓解持续时间、TTP、16周未进展、安全性、QOLMokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.p-EGFR

/t-EGFR突变亚组的PFSMokT,etal.2013

ASCOAbstract8021.00.20.40.60.81.081624320816243200.20.40.60.81.00pEGFRM+中位PFS：13.8vs.5.9个月tEGFRM+中位PFS：16.8vs.6.9个月GC-安慰剂(n=71)GC-厄洛替尼(n=67)HR=0.2195%CI=0.14-0.32P<0.0001ORR：74.6%vs.19.7%时间(月)PFS时间(月)GC-安慰剂(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.2595%CI=0.16-0.39P<0.0001ORR：83.7%vs.14.6%p-EGFR

/t-EGFR突变亚组的OSMokT,etal.2013

ASCOAbstract8021.00.20.40.60.81.082436000.20.40.60.81.0824360pEGFRM+中位：32.4vs.18.8个月tEGFRM+中位：31.4vs.20.6个月GC-安慰剂(n=71)GC-厄洛替尼(n=67)HR=0.5095%CI=0.32-0.78P=0.0020时间(月)OS时间(月)GC-安慰剂(n=48)GC-厄洛替尼(n=49)HR=0.4895%CI=0.27-0.84P=0.0092p-EGFR

/t-EGFR野生型亚组的PFSMokT,etal.2013

ASCOAbstract8021.00.20.40.60.81.0816244003200.20.40.60.81.08162440032pEGFRM-中位PFS：6.7vs.6.0个月tEGFRM-中位PFS：6.7vs.5.9个月GC-安慰剂(n=142)GC-厄洛替尼(n=147)HR=0.8095%CI=0.63-1.02P=0.0722ORR:28.6%vs.17.6%时间(月)PFS时间(月)GC-安慰剂(n=67)GC-厄洛替尼(n=69)HR=0.9795%CI=0.69-1.36P=0.8467ORR:26.1%vs.19.4%基于FASTACT-II亚组分析结果，EGFR野生型患者不能从一线化疗/EGFT-TKI交替治疗模式获益！FAST-ACTII：主要终点PFS(研究者评估)1.00.80.60.40.200481216202428时间(月)PFS厄洛替尼(n=226)：中位7.6个月安慰剂(n=223)：中位6.0个月HR=0.5795%CI=0.46-0.70P<0.0001MokT,etal.2012ASCOAbstract7519.FASTACT-II：OS(2012/6/22更新)MokT,etal.2012ESMOAbstract1226O.0024681012141618202224262830323436380.20.40.60.81.015.218.3GC-E(n=226)GC-P(n=225)HR=0.7995%CI=0.64-0.99P=0.0420OS时间(月)EGFR-TKI换药维持治疗延缓进展时间确诊CR/PR/SDPDPD维持治疗新策略确诊CR/PR/SD一线治疗含铂两药化疗

(4–6周期)‘观察并等候’PD二线或后续治疗PDTKI：维持治疗SATURN：研究设计*含铂方案可以为以下任何之一：紫杉醇，吉西他宾，多西他赛+顺铂或卡铂；长春瑞滨+顺铂TITAN或出组(n=889)既往未化疗的IIIB/IVNSCLCn=1949CR/PR/SD1:14周期一线含铂两药标准化疗*PD安慰剂PD出组厄洛替尼150mg/dPD出组肿瘤样本(强制性)根据EGFR免疫组化蛋白表达分层主要终点:全组PFSEGFRIHC+亚组PFSCappuzzoF,etal.ASCO2009;AbstractNo:8001.欧洲SATURN：PFSPFS概率1.00.80.60.40.20 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96时间(周)HR=0.71(0.62–0.82)Log-rankp<0.0001CappuzzoF,etal.ASCO2009;AbstractNo:8001.厄洛替尼(n=437)安慰剂(n=447)12周PFS(%)534024周PFS(%)3117SATURN：OS

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36时间(月)生存概率1.00.80.60.40.20厄洛替尼(n=438)安慰剂(n=451)11.012.0HR=0.81(0.70–0.95)Log-rankp=0.0088CappuzzoFetal,WCLC2009.SATURN：一线化疗的疗效与OS**OS指自随机至维持治疗阶段SD患者的明显生存获益使EMA于2010年4月27日批准厄洛替尼维持治疗Roche,dataonfile

OS1.00.80.60.40.20时间(月)9.611.91.00.80.60.40.20

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36时间(月)12.012.5Log-rankp=0.0019HR=0.72(0.59–0.89)厄洛替尼

(n=252)安慰剂

(n=235)Log-rankp=0.6181HR=0.94(0.74–1.20)SDCR/PR

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36厄洛替尼

(n=184)安慰剂

(n=210)INFORM：研究设计ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.亚洲EGFR=表皮生长因子受体；PD=疾病进展；PS=体力状态；WHO=世界卫生组织1:1随机

患者年龄≥18岁完成4周期一线含铂化疗后未进展或未出现不可耐受毒性生存预期≥12周WHOPS0-2有可测量的IIIB/IV期病灶终点：主要

无进展生存期

(PFS)次要

客观缓解率

(ORR)

疾病控制率

(DCR)

总生存期

(OS)

疾病相关症状

安全性与耐受性探索性

生物标记物

EGFR突变

中位随访16.8个月吉非替尼

(250mg/d)安慰剂

(每日一次)INFORM：PFS(ITT)HR(95%CI)=0.42(0.33,0.55);p<0.0001吉非替尼

(n=148)安慰剂

(n=148)中位

PFS,月

6-个月

PFS,%

12-个月

PFS,%4.8

47.3

33.22.6

15.0

2.901640567296112PFS概率

(%)01040608010020305070908243248648088104自随机时间

(周)ZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.INFORM：EGFR突变状态与PFSZhangL,etal.2011ASCOAbstract7511.020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间

(周)020406080100081624324048566472808896104112PFS(%)时间

(周)HR(95%CI)=0.17(0.07,0.42)吉非替尼

(n=15)中位

PFS,16.6个月安慰剂

(n=15)中位

PFS,2.8个月EGFR突变阳性HR(95%CI)=0.86(0.48,1.51)吉非替尼

(n=25)中位

PFS,2.7个月安慰剂

(n=24)中位

PFS,1.5个月EGFR突变阴性EGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分

EGFR突变患者的一线维持治疗在一线化疗时发现有EGFR突变：换药EGFR-TKI维持治疗NCCNNSCLCGuideline2013.v1.EGFRM+EGFR-TKI二、三线治疗TKI二线治疗：与化疗疗效相当研究TAX317TAX320ISELBR21JMEIINTERESTTITAN药物DDGEDPDGCTEORR(%)7.16.78.08.98.89.17.69.16.37.9中位PFS/TTP(周)10.68.512.0*8.811.611.610.88.88.66.3中位OS(月)7.55.75.66.77.98.38.07.65.55.3*为至治疗失败时间D=多西他赛G=吉非替尼E=厄洛替尼P=培美曲塞CT=化疗(培美曲塞或多西他赛)ShepherdFA,etal.JClinOncol2000;18:2095-2103.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527-1537.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.HannaN,etal.JClinOncol.2004;22:1589-1597.KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.CiuleanuT,etal.LancetOncol2012;13:300-308.非选择人群EGFR-TKI二线与化疗疗效相当（非选择人群）EGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分

二线治疗EGFR-TKI是二线的标准治疗方案之一对于体力状态不佳的患者，EGFR-TKI是二线唯一的标准治疗方案NCCNNSCLCGuideline2013.v1.EGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分

三线治疗对于既往未接受过TKI治疗的患者，EGFR-TKI仍是三线的标准治疗选择之一NCCNNSCLCGuideline2013.v1.全球第一个直接头对头比较两个TKI药物（埃克替尼和吉非替尼）在晚期NSCLC二、三线治疗的疗效和安全性III期临床研究2013年8月LancetOncologyonline发表TKI药物二、三线治疗

疗效的间接比较－亚裔研究INTEREST亚裔亚组V-1532亚裔ISEL亚裔亚组BR21亚裔亚组ICOGEN亚裔药物吉非替尼吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凯美纳ORR(%)-22.51218.927.2中位PFS/TTF(周)-817.6*-18.4中位OS(月)10.411.59.513.613.3*为至治疗失败时间KimES,etal.Lancet2008;372:1809-1818.MaruyamaR,etal.JCO2008;26:4244-4252.ChangA,etal.JThoracOncol2006;1:847-855.ClarkGM,etal.JClinOncol2006;24(Suppl.1):405sAbs.7166.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.TKI药物：安全性的间接比较(常见不良事件)发生率(%)ICOGENISELBR21ICOGEN药物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼凯美纳腹泻27.6275518.5恶心5.017403.0皮疹49.2377640因毒性退出研究4.5552.5ShepherdFA,etal.JClinOncol2000;18:2095-2103.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527-1537.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.2013年MIMS肺癌治疗指南（中国版）MIMS恶性肿瘤用药指南©2013UBMMedicaEGFR-TKI已成为晚期NSCLC治疗的重要组成部分一线治疗一线维持治疗二线治疗三线治疗对象突变患者腺癌鳞癌PS0-2PS3-4EGFR-TKI

一线治疗：EGFR-TKI用于EGFR突变患者的一线治疗一线换药维持治疗：两项近期研究显示一线化疗4-6个周期无疾病进展后培美曲塞或厄洛替尼维持治疗的无进展生存期与总生存期有获益二、三线治疗：EGFR-TKI优于最佳支持治疗NCCNNSCLCGuideline2013.v1.EGFR-TKI耐药策略原发性和获得性耐药原发性耐药使用EGFR-TKI后未曾出现过临床获益获得性耐药获得性耐药接受EGFR-TKI治疗后曾经出现疗效（肿瘤缓解、进展延迟、症状改善等）而后又恶化BIM与原发性耐药相关?NgKP,etal.NatureMedicine2012;18(8):521.00.250.500.751.000104050602030无BIM多态性

(n=115)：中位11.9个月有BIM多态性(n=26)：中位6.6个月P=0.0027时间

(月)PFS一种常见的BIM缺失多态性调节原发耐药以及并且在TKI治疗后疗效不佳EURTAC：BIMmRNA水平与PFSRosellR,etal.2012ESMOAbstractLBA31.09182736450.00.20.40.60.81.0G1：厄洛替尼+BIM低/中

(n=26)：中位7.2个月G2：厄洛替尼+BIM高

(n=16)：中位12.9个月G3：化疗+BIM低/中

(n=27)：中位5.5个月G4：化疗+BIM高

(n=14)：中位5.8个月P=0.0007时间

(月)PFSEGFR-TKI耐药处理共识(1)EGFR突变型肺癌，建议检测BIM和L747S，以发现原发耐药患者。共识级别：3T790M49%Unknown30%PIK3CA5%SCLC14%METamp5%Sequist,etal.SciTranslMed2011EGFR-TKI耐药的分子机制？TKI耐药的基因变化T790MMET扩增PIK3CABIM肿瘤异行性SCLCEGFR-EML4ALK双突变异质性和混合疗效未知EGFRT790M是目前比较清楚的耐药机制Rosell,etal.ClinCancerRes2011PFSErlotinibisstilleffectiveagainsttumourswithdenovoT790M100806040200

nmPFST790+4512mT790-8418m01020304050

月

阿法替尼(BIBW2992)联合西妥昔单抗治疗T790M阳性NSCLC患者的活性与耐受性(不可逆的TKI)HornL,etal.2011WCLCAbstractO19.03.研究设计美国与荷兰II期多中心开放研究(确定剂量)疾病进展停止厄洛替尼/吉非替尼

72小时EGFR突变的NSCLC患者或厄洛替尼/吉非替尼治疗后SD6个月或厄洛替尼/吉非替尼治疗后CR/PR剂量递增方案每组3-6例患者阿法替尼PO每日+西妥昔单抗递增 剂量IVQ2W剂量水平始于： 阿法替尼40mg+西妥昔单抗250mg/m2预设最大剂量阿法替尼40mg+西妥昔单抗500mg/m2MTD组扩展为80例EGFR突变阳性患者：

40例T790M阳性；40例T790M阴性HornL,etal.2011WCLCAbstractO19.03.肿瘤缓解与T790M突变状态(推荐剂量)患者指数(降低最大百分比)较基线值降低最大百分比(%)706050403020100-10-20-30-40-50-60-70-80-90-10004812162024283236404448525660T790M+T790M-无突变未知HornL,etal.2011WCLCAbstractO19.03.疗效与T790M突变状态(推荐剂量)†6例患者未能进行疗效评估T790M+T790M-T790M未知无EGFR突变全组所有患者(n)39182261疗效可评估患者†(n)35162255最佳疗效任意PR[95%CI](%)51[34-69]56[30-80]50-51[39-67]确认PR[95%CI](%)31[17-49]32[20-70]50-35[23-50]SD(%)43385010044临床缓解(任意PR+SD)(%)949410010095疾病进展(%)66--5HornL,etal.2011WCLCAbstractO19.03.Erlotinib+MetMAb二/三线治疗NSCLC

II期临床研究1:1RANDOMIZATION主要入组标准:StageIIIB/IVNSCLC2nd/3rd-lineNSCLCTissuerequiredPS0-2MetMAb(15mg/kgIVQ3W)

+

erlotinib

(150mgdaily)Placebo(IVQ3W)

+

erlotinib

(150mgdaily)AddMetMAb分层因素:吸烟史一般状况组织学类型n=69n=68n=27ArmAArmB主要研究终点:PFS：‘Met诊断阳性’的人群(est.50%)PFS：总体ITT人群其它终点指标:OS：‘Met诊断阳性’的人群OS：总体ITT人群有效率安全性/毒性反应必须符合MetMAb治疗的标准*128NSCLCpatientsenrolledfrom3/2009to3/2010plus9SCCpatientsenrolledthrough8/2010

Datapresentedincludes>5additionalmonthsoffollow-upPDn=137*Spigeletal.JClinOncol29:2011(suppl;abstr7505)在Met诊断阳性患者的数据03691215180.00.20.40.60.81.0Placebo+

erlotinib3.826MetMAb+

erlotinib12.616Median(mo)HR(95%CI)Log-rankp-valueNo.ofevents0369121518210.00.20.40.60.81.0Placebo+

erlotinib1.527Median(mo)HR(95%CI)Log-rankp-valueNo.ofeventsPFS:HR=0.53OS:HR=0.37MetMAb+

erlotinib2.9200.53(0.28–0.99)0.040.37(0.19–0.72)0.002Timetoprogression(months)Overallsurvival(months)Spigeletal.JClinOncol29:2011(suppl;abstr7505)克服EGFR-TKI耐药：正在进行中的研究机制策略临床研究

(例)T790MEGFR抑制剂的联合T-790M特异性TKIMET+PI3K抑制剂Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗CO-1686,AP26113GDC-0973+GDC-0941AUY922C-MET扩增EGFR+c-MET抑制剂厄洛替尼+克唑替尼Dacomitinib+克唑替尼SCLC转化铂类/依托泊苷+/-EGFRTKI无PIK3CAEGFR+PI3K抑制剂吉非替尼+BKM120厄洛替尼+GDC-0941未知EGFR抑制剂联合Hsp90抑制剂阿法替尼+西妥昔单抗厄洛替尼+AUY922EGFR-TKI耐药处理共识(2)对EGFRTKIs耐药的突变型肺癌，建议重新活检已明确耐药的分子机制，鼓励患者参加相应的临床试验。共识级别：2A实际临床运用：

一线EGFR-TKI失败后？

如果PS评分0-2，化疗应该选含铂的两药方案（力比泰或泰索帝）二线EGFR-TKI失败后？对于这部分EGFR-TKI失败比例最高的患者群，其后续治疗也是目前最为活跃探索和研究的目标人群。NCCN指南仅推荐要根据患者的一般情况选择不同的治疗策略。如果患者PS评分为0-2分，可给予试验性治疗；如果患者PS评

分为3-4分，则仅给予最佳支持治疗。EGFR-TKI获得性耐药的定义EGFRTKI单药的治疗存在EGFR敏感突变或客观临床获益疾病进展(RECIST标准)肿瘤评价SD(大于6个月)肿瘤评价CR或PRJackmanDMetal;JClinOncol.2010;28(2):357-60.RECIST标准

疾病进展(PD)的定义靶病灶长径总和增加20%且最长径绝对值增加5mm以上RECISTPD＝治疗失败,停药?100133PD33%increasefrombaseline33%increase10099.87525%

decrease33%

increase0%reductionfrombaselineSD100152085%

reduction33%

increase80%reductionfrombaselinePRPDOuDrugDesDevelTher2011;5:471-4851001585%

reduction85%reductionfrombaseline,newlesionPRPD15MSKCC研究：EGFRMut+NSCLCEGFR-TKI停药后可出现“疾病爆发”EGFRTKIPD‘获得性耐药’7–21天清洗期临床研究61例患者14例患者疾病爆发47例完成清洗期中位19个月Chaft,etal.ClinCancerRes201123%在清洗期内住院或死亡晚期非小细胞肺癌EGFR-TKI

临床失败模式与后续管理研究人群分组因素120例临床研究的患者107例临床实践的患者227例III/IV期NSCLC患者YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.EGFR-TKI治疗后三种临床失败模式57.3%(130/227)24.2%(55/227)18.5%(42/227)爆发进展缓慢进展局部进展疾病控制≥3个月与以往评估相比，肿瘤负荷快速增加症状评分达到2疾病控制≥6个月与以往评估相比，肿瘤负荷轻微增加症状评分达到≤

1疾病控制≥3个月孤立性颅外进展或颅内进展症状评分达到≤1YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.不同失败模式的生存分析N中位(月)P爆发1309.3缓慢4212.90.007局部559.2N中位P爆发13017.1缓慢4239.4<0001局部5523.101020304050020406080100020406080100020406080100时间

(月)时间

(月)无进展生存率

总生存率

总生存率

(%)无进展生存率

(%)YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.不同失败模式的临床治疗模式NSCLCEGFR-TKI治疗失败快速进展疾病控制≥3个月与既往评估比较肿瘤负荷快速增加症状评分：＞2缓慢进展疾病控制≥6个月与既往评估比较肿瘤负荷微小增加症状评分≤1局部进展疾病控制≥3个月孤立的颅外或颅内进展；症状评分≤1化疗继续TKI继续TKI加局部干预临床症状评分基于5项与肺癌相关的临床表现（咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难）与一项转移灶相关的临床表现（如骨转移疼痛）组成，无症状为0分，稳定为1分，任一症状恶化或新发均为2分。YangJJ,

etal.LungCancer.2013Jan;79(1):33-9.对EGFRTKIs继发耐药的无症状缓慢进展突变型肺癌，建议继续使用EGFRTKIs。共识级别：2BEGFRTKI耐药处理共识(3)IMPRESS：RECIST进展后化疗

吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类共同PI：SoriaJ;MokT主要终点：PFS欧洲/日本/亚洲研究N=约2502012年第一季度开始获得性耐药的局部治疗：MSKCC经验184颅外PD患者(7+年)中，18例接受局部治疗排除CNSPD自局部治疗时间中位TTP：10个月中位至新的全身治疗时间：22个月中位OS：41个月YuHA,etal.2012ASCOAbstract7527.局部治疗方法N=18肺15

射频消融(RFA)2

放疗2

肺叶切除7

楔形切除1

全肺切除3淋巴结放疗

(纵隔/锁骨上)1肾上腺切除200012243648206040801002040608010012243648600时间

(月)时间

(月)无进展生存率

总生存率

PFS(%)OS(%)表现为孤立进展的EGFRTKIs继发耐药，建议在继续使用EGFRTKIs的基础上联合应用局部治疗。局部治疗选择以最小创伤为原则。共识级别：2BEGFRTKI耐药处理共识(4)一线化疗二线TKI继发性耐药DCR后进展T790MMET扩增SCLC转化PIK3CAMisc新药临床研究化疗间插TKI二线化疗或不可逆TKI二线EGFR-TKI失败后的治疗策略局部治疗原发性耐药没有缓解的进展二线化疗重新活检，明确耐药机制无症状缓慢进展孤立进展快速进展TKI加量

颅内

颅外再次使用TKI前有无治疗的OS比较SongZ,etal.ChineseMedicalJournal2011;124(15):2279-2283.(8.5个月vs.4.2个月,P=0.146)1.00.80.60.40.20510