特发性低促性腺激素性性腺功能减退

关于特发性低促性腺激素性性腺功能减退第1页，共64页，星期日，2025年，2月5日概述第2页，共64页，星期日，2025年，2月5日

GnRH

LH、FSH

T、E2第3页，共64页，星期日，2025年，2月5日第4页，共64页，星期日，2025年，2月5日

GnRH的结构、合成、分泌和释放1971年，Schally和Guillemin分别从下丘脑提取了能刺激腺垂体释放LH和FSH的活性物质，称黄体生成素释放激素(luteinizinghormonereleasinghormone,LHRH)或促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasinghormone,GnRH)。GnRH由下丘脑内侧基底区的弓状核和视前区的GnRH细胞合成，转运到正中隆起，进入垂体门静脉，到达腺垂体，作用到促性腺细胞，使之分泌、合成LH和FSH。第5页，共64页，星期日，2025年，2月5日RogerGuillemin（吉尔曼）、AndrewV.Schally（沙利）1971年从猪和羊的下丘脑分离提取黄体生成素释放激素（10肽）。1977年获诺贝尔生理学和医学奖第6页，共64页，星期日，2025年，2月5日一、GnRH的结构焦谷—组—色—丝—酪—甘—亮—精—脯—甘酰肽活性部位结合部位BBBCAA:焦谷氨酸肽酶B：中性肽链内切酶C:脯氨酸后碳链裂解酶第7页，共64页，星期日，2025年，2月5日GnRH合成与分泌的调节GnRH的调节：长反馈调节—生殖腺分泌产物（性激素）短反馈调节—垂体分泌产物（LH、FSH）中枢神经系统调节—多种神经递质（NE、神经肽Y、DA和内啡肽）第8页，共64页，星期日，2025年，2月5日第9页，共64页，星期日，2025年，2月5日促性腺激素释放激素分泌特点部位：下丘脑弓形神经原分泌模式：脉冲式

90分钟一次月经周期频率不一快速促LH卵泡中、后期

慢速促FSH黄体-卵泡期转化1/90-120分排卵后1/3-5h第10页，共64页，星期日，2025年，2月5日脉冲式释放GnRH是下丘脑对腺垂体促性腺细胞的适宜刺激。持续给予GnRH，在初始阶段会增加促性腺细胞释放LH、FSH，随后对LH、FSH的产生呈负调节，减少其分泌。这主要是由促性腺细胞膜GnRH-R减少所致。第11页，共64页，星期日，2025年，2月5日

GnRH脉冲释放的频率对维持适当的血浆LH和FSH水平起决定作用GnRH脉冲释放频率过低或过频、连续释放时导致循环中的促性腺激素水平下降。连续灌注GnRH，LH释放呈双向反应：初次释放30分钟达峰值，90分钟后开始第二次上升，持续4小时。提示：人垂体中有2个LH池，GnRH作用，使第1LH池快速释放LH，第2池为激素生物合成激发促性腺细胞分泌颗粒，释放LH（雌激素可促进此相分泌）。第12页，共64页，星期日，2025年，2月5日第13页，共64页，星期日，2025年，2月5日青春期的启动GABA对GnRH脉冲发生器的抑制减弱，刺激性神经递质、性激素参与下，再活化，GnRH脉冲分泌的幅度和频率升高最初是以夜间睡眠时优势逐渐到每90min一次的成人模式，同时促性腺激素对GnRH刺激的敏感性增加，性腺对FSH和LH的反应性增加第14页，共64页，星期日，2025年，2月5日青春期延迟类型体质性、低促性腺激素性、高促性腺激素GnRH脉冲式分泌异常、腺垂体、性腺疾病第15页，共64页，星期日，2025年，2月5日定义

特发性低促性腺激素性性腺功能减退(idiopathiehypogonadotropichypogonadism，IHH)是下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）缺乏引起的性腺发育不全，可伴有嗅觉缺失或减退（又称Kallmann综合征）第16页，共64页，星期日，2025年，2月5日性腺功能减退的流行病学欠详细统计

原发性腺功能减退男﹥女

继发性性腺功能减退男、女相当不同病种有差异

Klinefelter1/1000~2/1000IHH男：女=6：1无特定发病年龄青少年就诊多第17页，共64页，星期日，2025年，2月5日分类及临床表现第18页，共64页，星期日，2025年，2月5日第19页，共64页，星期日，2025年，2月5日遗传方式的多样性常染色体显性遗常染色体隐性遗传X-连锁遗传表达的不均一性：同一家系具有不同的表型第20页，共64页，星期日，2025年，2月5日X-连锁型卡尔曼综合征KAL1基因长约1.5Mb编码1个680氨基酸的糖蛋白，在功能上这个蛋白具有细胞外神经黏附分子的特性可能是GnRH神经元从胎儿时期的嗅板迁徙到下丘脑内侧底部的引路蛋白。KAL1基因存在大的或小的缺失点突变和各种无义突变

第21页，共64页，星期日，2025年，2月5日至于常染色体显性和隐性遗传2种类型的致病基因现在仍所知甚少，是否在某条常染色体中存在着和KAL1相似的基因，还是KAL1基因亦与常染色体遗传类型有关?单纯表达低促性腺激素性性腺功能减退而无嗅觉减退的患者是否亦是KAL1基因起着关键的作用?GnRH受体(GnRH-R)基因突变第22页，共64页，星期日，2025年，2月5日临床表现男性类宦官体型身材过高四肢长躯干短第二性征不发育声音高尖胡须少或缺喉结小或缺阴腋毛少或缺肌肉不发达生殖器阴茎短小、睾丸小或隐睾

女性体型身材高四肢长躯干短第二性征无乳房发育阴毛稀少生殖器原发闭经外生殖器幼稚子宫和宫颈小卵巢和附件欠发育第23页，共64页，星期日，2025年，2月5日第24页，共64页，星期日，2025年，2月5日第25页，共64页，星期日，2025年，2月5日约90%的患者的喉结小，阴毛和腋毛缺如，少数患者可有少量阴毛生长(Tanner阴毛Ⅱ期)。80%的患者骨龄落后于实际年龄40%有嗅觉缺失或嗅觉减退。20%有男子乳腺增生可有小阴茎、隐睾和输精管缺如。伴发其他躯体或器官异常如面颅中线畸形：兔唇腭裂、腭弓高尖第26页，共64页，星期日，2025年，2月5日神经系统异常：神经性耳聋、眼球运动或视力异常红绿色盲、小脑共济失调、手足连带运动和癫痫肌肉骨骼系统异常：骨质疏松、肋骨融合第4掌骨短、指骨过长其他系统异常：皮肤牛奶咖啡斑。肾发育不全或畸形先天性心脏病身高一般正常少数患者身材矮。肥胖，智力一般正常第27页，共64页，星期日，2025年，2月5日诊断IHH患者在青春期前如无小阴茎隐睾或其他器官或躯体异常一般不易发现。大多数患者是因为到了青春期年龄无性发育而求医少数患者有过青春期启动但是中途发生停滞，性成熟过程未能如期完成这些患者的睾丸容积较大，可达到青春期Ⅱ期或Ⅲ期的水平

第28页，共64页，星期日，2025年，2月5日诊断病史:发育（了解宫内和幼年生长发育的情况是否存在生长停滞）家族史体格检查:特殊体型测定血中LH、FSH水平

原发性性腺功能减退LH、FSH升继发性性腺功能减退LH、FSH降低

儿童、青少年较难诊断儿童和成人继发性性腺功能减退者促性腺激素水平相似家族史很重要考虑器质性病变时做MRI第29页，共64页，星期日，2025年，2月5日诊断与鉴别

女性继发性性腺功能减退临床诊断血清FSH血清LH低促性腺激素性<5mIU/mL<5mIU/mL高促性腺激素性>40mIU/mL>25mIU/mLWarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612第30页，共64页，星期日，2025年，2月5日性腺功能减退儿童促性腺激素水平

特征血清FSH(miu/ml)血清LH(miu/ml)男孩

低促性腺激素性0.7±1.00.3±0.4高促性腺激素性49.9±27.021.4±11.3

女孩低促性腺激素性1.3±1.40.6±0.6高促性腺激素性104.2±61.332.3±20.9WarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612第31页，共64页，星期日，2025年，2月5日诊断与鉴别其他垂体激素骨龄测定GnRH试验首次刺激后连续静脉输注5-7天，再重复LH脉冲分析

5-10分钟采血1次，连续24小时

第32页，共64页，星期日，2025年，2月5日诊断与鉴别明确病因原发性性腺功能减退

染色体Klinefelter’syndromeTurner’syndrome等组织病理学检查

继发性性腺功能减退影像学检查脉冲分析家族史

第33页，共64页，星期日，2025年，2月5日继发性性腺功能减退—原因下丘脑性

GnRH分泌异常垂体合成LH、FSH正常垂体性

GnRH分泌正常垂体合成、分泌LH、FSH异常下丘脑-垂体

第34页，共64页，星期日，2025年，2月5日继发性性腺功能减退—原因下丘脑病变

下丘脑性闭经运动神经性厌食心理性服避孕药后肿瘤神经胶质瘤其他下丘脑肿瘤第35页，共64页，星期日，2025年，2月5日继发性性腺功能减退—原因下丘脑病变

浸润性疾病劳伦斯-莫恩-拜达尔（Laurence-Moonsyndrome）综合征

帕瑞达-威利（Prader-Willi）综合征Bardet-Biedlsyndrome

脑外伤慢性、急性系统性疾病颅脑照射连续应用GnRH类似物药物

第36页，共64页，星期日，2025年，2月5日继发性性腺功能减退—原因下丘脑病变孤立性GnRH缺乏

特发性低促性腺激素性性腺功能减退（IHH）

Kallmann综合征先天性肾上腺发育不良（AHC）第37页，共64页，星期日，2025年，2月5日第38页，共64页，星期日，2025年，2月5日男性表型1.TSH，T4，PRL2.Testosterone,FSH,LH性腺功能减退根据FSH,LH重复高低或正常高促性腺激素性性腺功能减退低促性腺激素性性腺功能减退染色体检查MRI正常异常正常异常46,XY47,XXY46,XX45,X/46,XY下丘脑性垂体瘤或占位进食失调,应激,运动,CDPIHH染色体检查LaymanLEndocrinolMetabClinNAm36(2007)283-296第39页，共64页，星期日，2025年，2月5日性发育异常1.TSH，T4，PRL正常2.Testosterone,FSH,LH性腺功能减退根据FSH,LH重复低低促性腺激素性性腺功能减退MRI正常下丘脑性进食失调,应激,运动,CDPIHH第40页，共64页，星期日，2025年，2月5日不同运动项目运动员月经不规律的患病率

项目研究者及年代运动员人数患病率%总体人群Petterson197318622Singh19819005体重限制项目芭蕾Abraham19822979Brooks-Gunn19875359Feicht19781286-43Glass19786734

径赛(跑步)Shangold198239424Sanborn198223726非体重限制项目自行车Sanborn19823312

游泳Sanborn198219712

第41页，共64页，星期日，2025年，2月5日运动致继发性性腺功能减退体脂含量<22%

正常月经周期需一定体内脂肪运动应激皮质激素抑制体重限制能量丢失LeptinGnRHWarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612第42页，共64页，星期日，2025年，2月5日继发性性腺功能减退—原因垂体性

垂体部位病变泌乳素瘤颅咽管瘤其他垂体肿瘤其他良性肿瘤和囊肿垂体卒中浸润性疾病颅脑照射WarrenMandVaCEndocrinolMetabClinNAm32（2003）593-612第43页，共64页，星期日，2025年，2月5日关于IHH与体质性青春期延迟的鉴别第44页，共64页，星期日，2025年，2月5日氯丙嗪兴奋PRL试验理论基础：是氯丙嗪具有拮抗下丘脑多巴胺能神经元释放多巴胺的作用因而解除了多巴胺对垂体泌乳素细胞的抑制使PRL分泌增多IHH患者往往不是单一的GnRH分泌缺陷可能亦存在下丘脑其他方面(包括PRL分泌的调节)的功能异常此外性激素可以改变垂体泌乳素细胞对多巴胺抑制作用的反应性，促进PRL的合成和释放试验宜在上午8～9时进行，氯丙嗪剂量0.33mg/kg肌内注射，于-15015，30，45，60和90min分别在前臂静脉采血测定PRL。结果血清PRL峰值在青春期早期和正常成年男子都>15μg/L；未经治疗的IHH患者<5μg/L。经过HCG或睾酮治疗6个月的IHH患者的PRL峰值达到了正常成年男子水平。

第45页，共64页，星期日，2025年，2月5日36hGnRH脉冲治疗前后GnRH兴奋试验GnRH100μg单次静脉推注于-15，0，15，30，45，60和90min分别采血测定LH和(或)FSH特发性青春期延迟的LH反应峰高高于IHH，但是45%有重叠，FSH峰值两组无差异。接着通过脉冲泵每90min皮下注射GnRH5μg，连续36h。然后重复GnRH100μg单剂兴奋试验结果第2次兴奋试验LH峰值在特发性青春期延迟组比IHH组高5倍，峰高的绝对值在特发性青春期延迟组>3U/L，IHH组≤3U/L△FSH/△LH比值特发性青春期延迟组<0.55，IHH>0.5第46页，共64页，星期日，2025年，2月5日GnRH激动剂兴奋试验试验第1天晨8时前臂采血测定LH，FSH和睾酮次日凌晨4时皮下注射曲普瑞林(tryptorelin)0.1μg/ml24h后(第2天晨8时)再次采血测定LHFSH和睾酮特发性青春期延迟组LH峰值升高20U/L，FSH升高10U/L睾酮升高3倍；IHH组LH峰值升高3U/L，FSH升高2U/L，睾酮无变化第47页，共64页，星期日，2025年，2月5日GnRH兴奋试验

时间(min)-1503060120LH(IU/L)0.210.182.793.463.45FSH(IU/L)1.281.394.185.37.01第48页，共64页，星期日，2025年，2月5日去氢表雄酮(DHEA)及其硫酸盐(DHEAS)测定DHEA和DHEAS是肾上腺皮质功能初现的标记物正常儿童在青春期启动前约2年(约在年龄6～8岁时)血浆DHEA和DHEAS开始升高，而其他肾上腺皮质类固醇的水平无变化，称为肾上腺皮质功能初现DHEA和DHEAS水平的升高在20～30岁达到高峰此后逐渐下降特发性青春期延迟患儿的肾上腺皮质功能初现延迟发生而IHH患者如期发生如果患儿年龄超过6岁通过测定血浆DHEA和DHEAS水平，有可能将这2种情况鉴别开来，即IHH患者的DHEA和DHEAS水平显著高于特发性青春期延迟

第49页，共64页，星期日，2025年，2月5日睾酮测定

如果上午8时的睾酮水平>0.7nmol/L，提示睾丸在15个月内开始增大(>4ml)，预示着青春期启动将发生，患者很可能是特发性青春期延迟第50页，共64页，星期日，2025年，2月5日治疗模拟生理性GnRH分泌:尽可能恢复生育能力

最佳方案:GnRH脉冲治疗

一般方案:hCG+hMG

补充性激素维持第二性征

第51页，共64页，星期日，2025年，2月5日治疗一般方案:hCG+hMG

男性

hCG2000Uim2~3次/周

3—6月后hCG2000U+hMG75~150Uim2~3次/周

女性hMG150Uim2次~3/周

hMG150U+hCG2000Uim促排卵第52页，共64页，星期日，2025年，2月5日治疗目的促进第二性征的发育和维持性功能原则是模拟正常的青春期过程正常的青春期一般历时4～5年：因此替代治疗的性激素剂量要从小量开始，以避免骨骺过早闭合导致矮身材。约在1年后增量至成人常规剂量，持续3～4年

第53页，共64页，星期日，2025年，2月5日睾酮替代治疗男孩的睾酮替代治疗一般在14岁开始，可供选择的睾酮制剂包括口服剂肌内注射剂和皮肤贴剂。十一酸睾酮(TU)：化学结构为3-氧雄烷-4烯-17β-+一酸，有较强的嗜脂性

口服剂避免了其他口服睾酮制剂在肝脏被灭活(首过效应)和肝毒性的。但口服后血浆达峰时间有明显的个体差异平均约为4h，连续服用后，血浆睾酮水平逐渐升高在2～3周后达到平高，并长期保持稳定

注射剂单剂肌内注射后血浆睾酮达峰时间约在第7天第21天后恢复到注射前水平。替代治疗开始剂量为口服剂40mg/d；9～12个月后逐渐增加剂量至120～160mg/d，分2次口服；肌注剂每4周50～100mg；9～12个月后逐渐增加剂量200mg，每2～3周肌注1次持续3～4年此后可适当减少剂量以维持第二性征和性功能达到或接近正常为原则。第54页，共64页，星期日，2025年，2月5日庚酸睾酮(testoseroneenanthate)：化学结构为3-氧雄烷-4烯-17β-庚酸，只有肌注剂，肌注后的吸收、分布和降解代谢和十一酸睾酮注射剂相似。替代治疗剂量开始每4周肌注50～100mg9～12个月后增量到200mg，每2～3周肌注1次连续3～4年睾酮皮肤贴剂：每贴每天释出睾酮4～6mg每天一贴贴于阴囊或其他部位皮肤可以获得比肌注剂更符合正常生理的血浆睾酮浓度，但费用较高。第55页，共64页，星期日，2025年，2月5日睾酮长期替代治疗不良反应痤疮或原有的痤疮加重、膀胱刺激症状(尿频)、男子乳腺增生、乳腺痛性欲亢进、痛性勃起(与剂量过大有关)、非特异性附睾炎(阴囊或腹股沟部疼痛寒战)下肢水肿、体重增加、红细胞增多(头晕腹痛、腹泻便秘)、过敏反应(皮疹、哮喘神经血管性水肿)、注射局部反应(瘙痒、发红、疼痛)、肝功能异常、免疫力减退(继发真菌感染或其他细菌感染)脂质代谢紊乱和精神障碍(欣快感注意力不集中、烦躁、情绪不稳定、失眠和暴力倾向)。第56页，共64页，星期日，2025年，2月5日雌激素替代治女孩的雌激素替代治疗在13岁开始，目的是获得接近正常的第二性征发育和撤退出血炔雌醇(乙炔雌二醇)的化学结构为19去甲孕-135-三烯-20炔-317α-二醇，是一种强效的口服雌激素；结合雌激素是从妊娠马尿中提取出来的复合成分雌激素开始剂量：炔雌醇5μg/d或结合雌激素0.3mg/d口服4～6个月或出现阴道出血后改为周期治疗：炔雌醇或结合雌激素(剂量同前)每月连服20天，后10天同服甲羟孕酮10mg/d。雌激素的剂量可根据治疗反应适当增加，炔雌醇可增量至10～20μg/d，结合雌激素可增量至0.625～1.25mg/d持续2～3年以后以最小有效剂量维持第二性征、撤退出血和预防骨质疏松第57页，共64页，星期日，2025年，2月5日雌激素的不良反应胃肠道反应(恶心呕吐腹胀、腹痛胆汁郁积性黄疸、胆石症和胰腺炎)泌尿生殖系统反应(阴道不规则出血、子宫肌瘤增大和阴道分泌物增加)，乳腺增大胀痛和触痛皮肤反应(黄褐斑或黑斑病多形性红斑结节红斑出血性皮疹、头发脱落和多毛等)中枢神经系统反应(头痛、偏头痛、头晕郁抑和舞蹈病)，诱发恶性肿瘤(已有报道长期大剂量服用雌激素使乳腺癌的发病率增高在雌激素替代治疗期间应定期检查乳腺。此外，子宫内膜癌的发病率增加4倍，在停药后10年内仍有这种危险)心