制粒技术总结

制粒技术概念为改善粉末流动性而使较细颗粒团聚成粗粉团粒工艺。制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态物料经加工制成含有一定形状与大小粒状物操作。几乎全部固体制剂制备过程都离不开制粒过程。所制成颗粒可能是最终产品,如颗粒剂;也可能是中间产品,如片剂。制粒目①改善流动性。②预防各成份离析。③预防粉尘飞扬及器壁上黏附。④调整堆积密度,改善溶解性能。⑤改善片剂生产中压力均匀传输。⑥便于服用,携带方便,提升商品价值等。制粒方法分类在医药生产中广泛应用制粒方法能够分为以下几类:湿法制粒、干法制粒、一步制粒、喷雾制粒,其中湿法制粒应用最为广泛。另外,还有一个新型制粒法――液相中晶析制粒法。一步制粒一步制粒:将原辅料混合,喷加粘合剂搅拌,使粘合剂呈雾状与原辅料相遇使之成粒,同时进行干燥等操作步骤连在一起在一台设备中完成故称一步制粒法,又称流化喷雾制粒。特点:在一台设备内进行混合、制粒、干燥,还可包衣,操作简单、节省时间、劳动强度低,制得颗粒粒密度小、粒度均匀,流动性、压缩成形性好,但颗粒强度小。喷雾制粒

喷雾制粒:将原、辅料与粘合剂混合,不停搅拌制成含固体量约为50%-60%药品溶液或混悬液,再用泵经过高压喷雾器喷雾于干燥室内热气流中,使水分快速蒸发以直接制成球形干燥细颗粒方法。特点:由液体直接得到固体粉状颗粒,雾滴比表面积大,热风温度高,干燥速度非常快,物粒受热时间极短,干燥物料温度相对较低,适合于热敏性物料处理。

缺点:设备费用高、能量消耗大、操作费用高。

多年来在抗生素粉针生产、微型胶囊制备、固体分散体研究以及中药提取液干燥中都利用了喷雾干燥制粒技术。干法制粒

干法制粒:将药品粉末（必需时加入稀释剂等）混匀后,用适宜设备直接压成块,再破碎成所需大小颗粒方法。该法靠压缩力作用使粒子间产生结协力。可分为重压法和滚压法。重压法:又称大片法,系将固体粉末先在重型压片机上压成直径为20-25mm胚片,再破碎成所需大小颗粒。滚压法:系利用滚压机将药品粉末滚压成片状物,经过颗粒机破碎成一定大小颗粒。干法制粒特点:常见于热敏性物料、遇水不稳定药品及压缩易成形药品,方法简单、省工省时。但应注意压缩可能引发晶型转变及活性降低等。湿法制粒湿法制粒是在原料粉末中加入粘合液进行制粒方法。在药品粉末中加入粘合剂或润湿剂先制成软材,过筛而制成湿颗粒,湿颗粒干燥后再经过整粒而得。湿法制粒机理:首先是粘合剂中液体将药品粉末表面润湿,使粉粒间产生粘着力,然后在液体架桥与外加机械力作用下制成一定形状和大小颗粒,经干燥后最终以固体桥形式固结。。使软材经过筛网而成颗粒。颗粒由筛孔落下如成长条状时,表明软材过湿,湿合剂或润湿剂过多。相反若软材经过筛孔后呈粉状,表明软材过干,应合适调整。干燥程度:经过测定含水量进行控制。颗粒剂要求颗粒含水量不得超出2%;片剂颗粒依据每一个具体品种不一样而保留合适水分,通常为3%左右。湿法制粒影响原因（1）粘合剂选择:粘合剂选择是制粒操作关键。假如选择不妥,不仅影响颗粒质量,甚至根本不能制成颗粒。应依据对药品粉末润湿性、溶解性进行选择。通常来说,亲水性、溶解性适宜原料粉末制粒效果很好;但溶解性过高时,在制粒过程中轻易出现“软糖”状态。为了预防这些现象能够在原料粉末中加入不溶性辅料粉末或加入对原料溶解性差液体以缓解其溶解性能。粉末细、质地疏松,干燥及粘性较差,在水中溶解度小;选择粘性较强粘合剂,且粘合剂用量要多些。在水中溶解度大,原辅料本身粘性较强;选择润湿剂或粘性较小粘合剂,且粘合剂用量相对要少些。对湿敏感,易水解;不能选择水作为粘合剂溶剂,选择无水乙醇或其它有机溶媒作粘合剂溶剂。对热敏感,易分解;尽可能不选择水作为粘合剂溶剂,选择一定溶度乙醇作粘合剂溶剂,以降低颗粒干燥时间和降低干燥温度。对湿、热稳定;选择成本较低水作为粘合剂溶剂。润湿剂和粘合剂

润湿剂（moisteningagents）:使物料润湿以产生足够强度粘性以利于制成颗粒液体。润湿剂本身无粘性或粘性不强,但可润湿物料并诱发物料本身粘性,使之能聚结成软材并制成颗粒。如:蒸馏水、乙醇。粘合剂（adhesives):能使无粘性或粘性较小物料聚集粘结成颗粒或压缩成型具粘性固体粉末或粘稠液体。如聚维酮（PVP）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羧甲纤维素钠（CMC-Na）、糖浆等。（2）粘合剂加入量:粘合剂加入量对颗粒粉体性质及收率影响较大,其影响比操作条件更大。因为粘合剂加入量影响原料粉粒（第一粒子）之间粘着力。（3）粘合剂加入方法:粘合剂可一次加入或分次加入,而且既能够溶液状态加入,也可呈粉末状态加入。把粘合剂溶液分批加入或喷雾加入,有利于核粒子形成,可得到较均匀粒子。有些文件报道,粒径大小与粘合剂首次加入量相关,假如操作早期粘合剂加入量少,制成颗粒粒度较小。粘合剂分次加入量与加入时间依据药品溶解性等物性来决定。制粒时间依据对颗粒要求不一样而不一样,通常10-20分钟即可得到球形度较高而且致密颗粒。（4）原料粉末粒度:原料粒度越小,越有利于制粒,尤其是结晶性药品,经粉碎后制成颗粒与未经粉碎制成颗粒有很大差异。大结晶溶解性差,结协力弱,轻易在干燥过程中从颗粒表面脱落下以致影响粒度分布。粘合剂种类粘合剂:能使无粘性或粘性较小物料聚集粘结成颗粒或压缩成型具粘性固体粉末或粘稠液体。①蒸馏水:水本身无粘性,当物料中含有遇水能产生粘性成份时,用蒸馏水润湿即可诱发其粘性而制成适宜颗粒。但用水作润湿剂时,因为物料往往对水吸收较快,较易发生湿润不均匀现象,且干燥温度较高,故不耐热、遇水易变质或易溶于水药品不宜采取。最好采取低浓度淀粉或乙醇替换,以克服上述不足。②乙醇:凡药品本身有粘性,但遇水能引发变质或润湿后粘性过强以致制粒困难,湿度不均、使干燥困难或制成颗粒干后变硬,以及其压制片剂不易崩解等,可选择适宜浓度乙醇作润湿剂。乙醇浓度视药品性质和环境温度而定,通常为30%-70%或更浓。且伴随乙醇浓度增大,湿润后所产生粘性降低,从一定程度上说,乙醇是一个分散剂,降低颗粒之间粘性,使粘性过强物料轻易成粒。中药浸膏片常见乙醇做湿润剂,但应注意快速操作,以免乙醇挥发而产生强粘性团块。③聚维酮（PVP）:白色或乳白色粉末,无毒,熔点较高,对热稳定（150℃变色）,化学性质稳定,能溶于水和乙醇成为粘稠胶状液体,为良好粘合剂。PVP有不一样规格型号,常见PVPK30作粘合剂。PVP水溶液、醇溶液或固体粉末都可应用。PVP干粉还可用作直接压片干燥粘合剂。PVP3%-15%（常见3~5%）乙醇溶液常见于对水敏感药品制粒,制成颗粒可压性好。可用于那些可压性很差药品,但应注意:这些粘合剂粘性很大,制成片剂较硬,稍稍过量就会造成片剂崩解超限。PVP也是咀嚼片优良粘合剂。PVPK30在阿奇霉素颗粒剂中用作制粒粘合剂,其浓度为5%。④羟丙甲纤维素（hydroxypropylmethylcellulose,HPMC）为白色粉末,无臭无味,对光、热、湿都有相当稳定性,是一个最为常见薄膜衣材料,能溶于水及部分极性有机溶剂,在冷水中能溶胀形成粘性溶液。不溶于乙醇、乙醚和氯仿,但溶于10%-80%乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷混合液。制备HPMC水溶液时,最好先将HPMC加入到总体积1/5-1/3热水（80℃-90℃）中,充足分散与水化,然后在冷却条件下,不停搅拌,加冷水至总体积。HPMC作为粘合剂,常见浓度为2%-5%。HPMC作为粘合剂特点是崩解快速、溶出速率快。⑤糖浆:蔗糖水溶液,其粘性较强,适适用于质地疏松、弹性较强植物性药品及质地疏松和易失结晶水化学药品,常见其50%-70%（g/g）水溶液。当蔗糖浓度高达70%（g/g）时,在室温时已是过饱和溶液,只能在热时使用,不然易析出结晶。强酸或强碱性药品能引发蔗糖转化而产生引湿性,不利于压片,故制颗粒时不宜采取。糖粉为干燥粘合剂。蔗糖有一定吸湿性,其吸湿性与纯度相关,纯度差吸湿性更强。有时与淀粉浆适用以增强粘协力,有时也用蔗糖粉末与原料混合后再加水润湿制粒。⑥羧甲纤维素钠（carboxymethycellulosesodiumCMC-Na）是纤维素羧甲基醚化物,不溶于乙醇、氯仿等有机溶媒;溶于水时,最初粒子表面膨化,然后水分慢慢地浸透到内部而成为透明溶液,但需要时间较长,最好在初步膨化和溶胀后加热至60℃~70℃,可大大加紧其溶解过程。常见浓度为1%-2%。在药剂中应用最多是替换度等于0.7产品,可溶于60%乙醇液。⑦淀粉浆:俗称淀粉糊,适合作对湿热稳定药品粘合剂,通常浓度为5%-30%,10%为最常见。制法有两种:冲浆法、煮浆法。冲浆法:系将淀粉先加少许（1-1.5倍）冷水,搅拌,再冲入全量沸水,不停搅拌至成半透明糊状。此法操作方便,适于大量生产。煮浆法:向淀粉中渐渐加入全量冷水搅匀后加热并不停搅拌至糊状即得。此法不宜用直火加热,以免底部焦化混入黑点影响外观。此法在生产中已少用。淀粉浆能均匀地润湿物料,不易出现局部过湿现象,且有良好粘合作用,是应用较广泛粘合剂。玉米淀粉完全“糊化”（糊化是指淀粉受热后形成均匀糊状物现象）温度是77℃。⑧胶浆:常见10%-20%明胶溶液和10%-25%阿拉伯胶溶液等。适适用于轻易松散及不能用淀粉浆制粒药品。⑨其她纤维素衍生物甲基纤维素（MC）:可溶于水,成为粘稠性较强胶浆。但应注意:当蔗糖或电解质达一定浓度时本品会析出沉淀。乙基纤维素（EC）:溶于乙醇中,关键用作缓释制剂粘合剂,常见浓度为2%-10%。可用其乙醇溶液作为对水敏感药品粘合剂,但应注意本品粘性较强且在胃肠液中不溶解,会对片剂崩解及药品释放产生阻滞作用。现在,常见于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。羧丙基纤维素（hydroxypropylcelluloseHPC）是纤维素羟丙基醚化物,含羟丙基53.4%~77.5%（含7%~19%为低替换羟丙基纤维素L-HPC,常作崩解剂）。白色粉末,易溶于冷水,加热至50℃发生胶化或溶胀现象;可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。本品可作湿法制粒粘合剂,也可作为粉末直接压片粘合剂。粘合剂选择与哪些原因相关①与原辅料本身性质相关:如原料粉末细,质地疏松,在水中溶解度小,原料本身粘性差,粘合剂用量要多些。反之,用量少些。②对湿热不稳定药品,考虑粘合剂及粘合剂溶媒。选择无水、干燥温度低粘合剂及其溶媒。③与混合时间相关:在制软材时混合时间起长,软材粘性起大,制出颗粒起硬。④与粘合剂浓度相关:在其它工艺条件不变情况下,粘合剂浓度越大制出颗粒越硬。⑤当辅料在处方中用量占80%以上时,在不影响主药性质前提下,应关键考虑辅料特征来选择粘合剂。如用蔗糖作辅料,其用量达成80%以上时,就要考虑到“蔗糖遇水粘性变较强”特征,选择非水溶媒来溶解粘合剂（只溶于水不溶于有机溶媒粘合剂就不适用）,降低颗粒之间粘性,相对增强颗粒内部粘性。举例:阿奇霉素颗粒剂:处方中蔗糖百分比超出80%,用95%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂制粒时成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂制粒时效果好,前者一次性成粒可达90%,后者一次性成粒只有50%。⑥同一粘合剂,选择不一样溶媒时其粘性和制粒效果不一样。⑦对于粘性过强物料,可采取“先加乙醇润湿分散、再加粘合剂”方法使制粒时成粒效果愈加好。如:在再林颗粒剂、阿奇霉素颗粒中就采取此方法,效果很好。⑧依据原辅料性质,可采取两种粘合剂制粒。如:在再林颗粒剂中采取“先加乙醇润湿分散、再加CMC-Na粘合剂、最终加糖浆”进行制粒。筛网选择（1）尼龙丝筛网:不影响药品稳定性、有弹性,适适用于“湿而不太粘但成粒好”软材制颗粒。当软材较粘时,过筛慢,软材经反复搓、拌,制成颗粒硬度较大,尼龙筛网易断。（2）镀锌铁丝筛网:可用于较粘软材制颗粒,但易有金属屑（断铁丝）带入颗粒,还可能影响一些药品稳定性。可在设备关键位置加装磁铁吸附断铁丝,效果也不错。（3）不锈钢筛网:质量好纯不锈钢筛网制粒效果很好,但易有断不锈钢丝带入颗粒,且不能用磁铁吸附。（4）板块筛网:可处理有金属屑带入颗粒问题,但价格贵、制颗速度慢。采取摇摆式颗粒机制湿颗粒时,筛网安装松紧程度对颗粒质量有什么影响？假如制粒时筛网安装比较松,滚筒往复转动搅拌揉动时,可增加软材粘性、制得湿颗粒粗而紧。反之,制得颗粒细而松。所以在生产中安装筛网松紧要适度。高粘度水溶性药品制粒药品易溶于水、粘度大、含量高（70％）,30%中除了PVPP和滑石粉,剩下都是MCC了。采取粉末直接压片,太粘根本没法制粒。——提议:主药遇水发粘。提议其它30％辅料中加入部分疏水性辅料,如碳酸钙、磷酸氢钙等,百分比在20％左右。假如是湿法制粒,制粒时加入些硬脂酸镁可使制粒顺利（在颗粒表面形成疏水性膜,预防粘连）。提议:把MCC换成疏水性辅料试试,另外能够加入些硬脂酸镁。提议:假如湿法制粒,以无水乙醇制粒,可防粘冲（片剂表面被冲头粘去一薄层或一小部分,造成片面粗糙不平或有凹痕现象,通常即为粘冲）和颗粒流动性不好,假如制粒太粘,可加入硬镁或滑石粉等,以疏水性物质溶于无水乙醇制粒。提议:因为含有大量水溶性浸膏,所以压片颗粒较硬,崩解差,这是中药片剂关键缺点,我们试验室处理措施是在制粒过程中加入10-20%微粉硅胶,3-5%羧甲基淀粉钠,70%-90%乙醇制粒,加入硬脂酸镁或微粉硅胶调整颗粒休止角,压片,素片崩解时间通常在20分钟以下,最好能够达成10分钟以下。提议:因为药品粘性大含量高,湿法制粒通常极难,而且流动性不会好,所以加微粉硅胶和硬脂酸镁是比很好选择（2％微粉硅胶＋2％硬脂酸镁适用作助流剂）。提议:如要增加处方流动性,能够试一下微分硅胶,效果相当不错!也能够硬脂酸镁+滑石粉合适组合。（0.3％－3％硬脂酸镁、2－4％滑石粉二者适用能够很好增加流动性,2％硬脂酸镁＋4％滑石粉适用作助流剂）提议:推荐使用德国JRS硬脂酸富马酸钠,因为二者助流效果相当,但硬脂酸镁不会溶解,而硬脂酸富马酸钠是水溶性,这么话就不会影响你溶