惰性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤课件

惰性淋巴瘤和套细胞淋巴瘤

惰性B细胞和套细胞淋巴瘤的挑战美国每年有大约25,000例新增病例中位OS5~10年

高患病率明显的临床和生物学异质性尚无可根治的标准治疗大多数患者存在慢性复发病程

序贯治疗累积毒性限制了下一步的治疗需要更有效，耐受性更好的治疗方法BendamustineplusRituximabversusCHOPplusRituximabasFirst-LineTreatmentinpatientswithIndolentandMantleCellLymphomas:

UpdateResultsfromtheStiLNHL1study

onbehalftheStiL

(StudyGroupindolentLymphomas,Germany)Mathias,etal.2012ASCOabstrNo.3OralPresentation背景：苯达莫司汀适应症FDA:2008CLL利妥西单抗难治的惰性B-NHLE.U.：2010惰性NHLCLLMMMathias,etal.2012ASCOabstrNo.3StiLNHL1-2003试验设计CD20阳性的滤泡型淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症/边缘区淋巴瘤/小细胞型淋巴瘤/套细胞型淋巴瘤(老年);III期/IV期；WHO0-2;未经化疗,干扰素或利妥西单抗治疗；符合治疗适应症*(MCL除外)RB-RB:苯达莫司汀

90mg/m2d1+2,R：利妥西单抗375mg/m2d1CHOP-RCHOP:环磷酰胺750mg/m2d1,多柔比星50mg/m2d1,长春新碱1.4mg/m2d1,泼尼松100mg/m2d1-5,R:利妥西单抗375mg/m2d1主要终点证明B-R非劣效CHOP即B-R组3年后PFS的减少小于10%次要终点缓解率RR，至下次治疗时间，无事件生存，OS急性和迟发毒性，感染性并发症年轻患者的干细胞动员能力*治疗适应症定义： B症状；

造血功能衰竭（Hb<11g/dl,粒细胞<1500/ul,血小板<100,000/ul）;

肿瘤负荷大（3个区域>5cm或1个区域>7.5cm）;

进展迅速（6个月内肿瘤增大>50%）;

疾病相关并发症（疼痛，脾梗死，高粘滞血症等）Mathias,etal.2012ASCOabstrNo.3入组情况B-RCHOP-R年龄（中位）Totaln26125364滤泡54%13914060套细胞18%454870边缘区13%373066华氏8%221964SLL4%101168无法分类2%7569德国81个中心，2003.9-2008.8，共入组549例2009ASH报告了早期数据更新的数据截至2011.10.31；中位随访45月随机入组549例，514例可评估疗效及毒性Mathias,etal.2012ASCOabstrNo.3血液学检测结果：最差的CTCAE级别Mathias,etal.2012ASCOabstrNo.3毒性（所有CTC级别）B-R（n=261）（n）CHOP-R（n=253）（n）P值脱发-+++<0.0001感觉异常1873<0.0001黏膜炎1647<0.0001皮肤（红斑）4223=0.0122超敏反应（皮肤）4015=0.0003感染并发症

脓毒症9611278=0.0025=0.0190Mathias,etal.2012ASCOabstrNo.3结果：缓解率B-R（n=261）CHOP-R（n=253）P值ORR92.7%91.3%CR39.8%30.0%=0.021SD2.7%3.6%PD3.5%2.8%Mathias,etal.2012ASCOabstrNo.3治疗情况：初始治疗后的挽救治疗B-R（n=261）CHOP-R（n=253）复发n(%)103（39%）143（57%）-未再治疗1715-B-R12（12%）52（37%）-CHOP-R25（24%）3-氟达拉滨为基础714-HDT/ASCT5（5%）19（13%）-放疗98-Zevalin14-其他2728Mathias,etal.2012ASCOabstrNo.3结果：PFS（滤泡型n=279）Mathias,etal.2012ASCOabstrNo.3总结及结论总结相比CHOP-R，B-R显著提高了FL，MCL和华氏巨球蛋白血症患者的PFS，CR率B-R耐受性更好无脱发更少的血液学毒性、G-CSF的应用、感染和神经毒性结论

相比于一线治疗中最常用的CHOP-R方案，B-R方案毒性更小，疗效更好；因此B-R方案可考虑作为FL，MCL和惰性淋巴瘤的首选一线治疗Mathias,etal.2012ASCOabstrNo.3StiLNHL7-2006:苯达莫司汀的维持治疗讨论苯达莫司汀/利妥西单抗（B-R）是否应作为惰性和套细胞淋巴瘤的标准一线治疗？惰性B细胞淋巴瘤的一线治疗一线治疗原则：初治治疗获得长期有效的缓解两次化疗间隔时间最大化不损毁将来治疗的桥梁急性和迟发性毒性最小化B-R一线治疗NHL在增加NCCN指南StiLNHLIII期初始数据Rummeletal,ASH2009,abs#405）苯达莫司汀在CLL和复发性淋巴瘤的治疗经验相比现有方案，B-R毒性更低

无脱发，无神经毒性或心脏毒性更少骨髓抑制或恶心等StiLNHL1：主要发现中位PFSB-R69.5月vsR-CHOP31.2月BR在低/高危FL中获益在所有组织学亚型中获益，MZL除外BR毒性更低到目前为止，第二肿瘤的发生率两组无差异支持BR作为惰性B细胞淋巴瘤和MCL的一线治疗StiLNHL1：不足R-CHOP组FL患者的PFS相对较短目前尚无OS获益长期毒性？MDS风险？第二肿瘤风险？苯达莫司汀治疗后干细胞动员？两组各23例进行动员（18例诱导后直接进行；5例复发后进行）收集失败（BR1例;R-CHOP2例）StiLNHL1：第二肿瘤（中位f/u=45月）实体瘤1822T-NHL10MDS/AML11Total20/26023/253FL:R-CHOP一线治疗后的反应时间（无维持治疗）StiL

NHL12年PFS=60%(中位PFS=47月)RummeletalASCO2012PRIMA3年PFS=60%Morschhauseretal,ICML,2011FIL(FOLL05)3年PFS=63%FedericoetalASCO2012BR一线治疗研究：正在进行U.S合作组研究：E2408，E1411，SWOG1106BRIGHT研究：BRvsR-CVP或R-CHOPMAINTAIN研究：StiLNHL7研究FL:BR->2年

vs4年R维持MCL,WM,MZL:BR->R维持vs

观察Asubgroupanalysisofsmalllymphocyticandmarginalzonelymphomasinthe

EasternCooperativeOncologyGroupprotocolE4402(RESORT):Arandomized

phaseIIIstudycomparingtwodifferentrituximabdosingstrategiesforlowtumor

burdenindolentnon-HodgkinlymphomaMichaelE.Williams,etal.2012ASCOabstrNO.8007OralPresentationE4402：研究设计无痛非霍奇金淋巴瘤III-IV期未接受过化疗或放疗PS0-1可测量病灶按GELF标准定义低肿瘤负荷：肿块大小≤7cm；少于3个结节肿块＞3cm；无各系统症状或B症状；CT检查无脾肿大＞16cm；无临近器官受压；无血细胞减少症R利妥昔单抗诱导治疗（375mg/m2，q4wks）直至PR或CRMichaelE.Williams,etal.2012ASCOabstrNO.8007利妥昔单抗维持治疗（MR）375mg/m2q3mos利妥昔单抗进展时再治疗(RR)375mg/m2q4wks首要终点：TTTF次要终点：TTCT毒性QOLTTTF:timetotreatmentfailure指距离最后一次R给药6个月内出现进展，或对RR无反应，

或更换治疗，或无法完成试验方案的治疗TTCT:timetofirstcytotoxictherapyE4402：患者特征MichaelE.Williams,etal.2012ASCOabstrNO.8007入组患者：2003.11

~2008.9384例滤泡型淋巴瘤129例非滤泡型淋巴瘤

－55例小淋巴细胞型（SLL）

－71例边缘型(MZL)

－3例其他50例利妥昔单抗诱导后的非滤泡型淋巴瘤

－21例入组到RR

－29例入组到MRE4402：TTTFMichaelE.Williams,etal.2012ASCOabstrNO.8007E4402：TTCT&毒性MichaelE.Williams,etal.2012ASCOabstrNO.8007RRMR继发恶性肿瘤*424级毒性－2***6例出现仅接受4周期的利妥昔单抗的非随机组**4级毒性分别为脑病和中性粒细胞减少症E4402：FLvsNFLMichaelE.Williams,etal.2012ASCOabstrNO.8007TTTFTTCTE4402：结论利妥昔单抗维持治疗（MR）的TTTF优于利妥昔单抗二线再治疗（RR）利妥昔单抗维持治疗TTCT也优于利妥昔单抗二线再治疗无MR患者（vsRR30%）接受细胞毒治疗MR患者比RR患者接受更多的利妥昔单抗治疗MichaelE.Williams,etal.2012ASCOabstrNO.8007滤泡型细胞淋巴瘤（FL）FL的治疗策略局限期晚期低肿瘤负荷IF/扩大野XRTR+/-化疗+/-RT观察（选择性病例）晚期高肿瘤负荷观察个体化治疗临床试验R+/-化疗+/-RT姑息XRT初始评估一线治疗维持/巩固治疗初次复发/>=2nd

复发R：利妥西单抗FL的一线治疗(美国)CALGB50401:

Arandomizedtrialoflenalidomidealoneversuslenalidomideplus

rituximabinpatientswithrecurrentfollicularlymphomaJohnP.Leonardetal.2012ASCOabstrNo.8000OralPresentationCALGB50401试验设计*利妥西单抗单药组因入组过慢而终止。方案于2007年修改，2011.4完成入组利妥西单抗*（n=90）利妥西单抗+雷那度胺(n=45)雷那度胺(n=45)复发FL（1,2,3a级）；曾接受>=1次含利妥西单抗方案；自最近一次R用药至进展>=6个月；入组前3个月内无DVT/PE主要终点：ORR次要终点：CR,EFS;为以后研究提供基准；毒性；免疫学相关（FcR

多态性，NK/T细胞，血浆细胞因子）R治疗方案：雷那度胺组（L）

-d1-21,q28d×12周期；-1st

周期15mg，之后如果耐受增至20mg和25mg（ANC>=1000,Plts>=50k,其他毒性1级）-出现3/4级粒细胞减少或>=1级血小板减少，下个周期降低剂量5mg雷那度胺+利妥西单抗组（L+R）（L）+R375mg/m2d8,15,22,29,1st

周期主要支持治疗-ASA或抗凝（DVT或动脉血栓的高危患者（显著FH，PS>=2,应用COP，应用ESA，DMH或CAD）JohnP.Leonardetal.2012ASCOabstrNo.8000患者情况L(N=45)L+R(N=44)中位年龄63（34－85）62（36－89）FLIPI低

中

高31.4%42.9%25.7%48.5%30.3%21.2%TTP自最近R给药1.6年1.3年分期I/II

III/IV20.0%80.0%30.2%69.8%LDH>NL16.3%2.4%%L(N=45)L+R(N=44)完成治疗35.661.4试验终止进展/NR24.44.6试验终止不良反应22.218.2退出/其他17.711.5剂量调整64.467.4剂量密度80.985.5患者特征治疗情况(%)JohnP.Leonardetal.2012ASCOabstrNo.8000不良事件血栓共9例患者发生血栓7例（L）-16%1例未预防，5例接受ASA，1例丢失2例（L+R）-4%1例未预防，1例接受ASA＋其他抗血小板药物两组无显著差异（p=0.158）无患者接受ESAsL(N=45)L+R(N=44)血液

HgbANC

Plt0/016/00/00/0%14/5%5/5%疲乏9/012/2%皮疹2/25/3%感染4/00/0%血栓9/72/2%3/4级不良事件(％)JohnP.Leonardetal.2012ASCOabstrNo.8000结果：缓解率和无事件生存中位F/U1.7年（0.1-4.1）未调整的EFSHR(LvsL+R)=2.1(P=0.010)调整（forFLIPI）EFSHR(LvsL+R)=1.9(P=0.061)%L(N=45)L+R(N=44)ORR51.1%95%CI(35.8-66.3)72.7%(52.2-85.0)%CR13.3%36.4%PR37.8%36.4%中位EFS1.2年2.0年2年EFS27%44%JohnP.Leonardetal.2012ASCOabstrNo.8000结果：EFSJohnP.Leonardetal.2012ASCOabstrNo.8000结果：OSJohnP.Leonardetal.2012ASCOabstrNo.8000结论：雷那度胺治疗复发FL有显著活性单药(ORR51.1%；EFS1.2年)联合利妥西单抗(ORR72.7%；EFS2年)雷那度胺联合组疗效更好，毒性相似免疫学和其他相关研究在进行JohnP.Leonardetal.2012ASCOabstrNo.8000结论：剂量调整较为普遍，两组剂量密度约为计划的80%3/4度毒性主要为血液学，疲乏和血栓雷那度胺单药组的血栓发生率更高，但无显著差异并不受危险因素或抗血小板、抗凝治疗的影响考虑可能与联合组更强的抗肿瘤效应相关

雷那度胺联合利妥西单抗（L+R）方案需要在复发和一线FL中作进一步研究，且应作为以后非细胞毒性药物联合方案的基石！JohnP.Leonardetal.2012ASCOabstrNo.8000讨论：雷那度胺（L）单药或联合利妥西单抗（R）在经R治疗后复发的FL患者中表现出活性在不同风险亚组（FLIPI，FLIPI2,β2M+LDH）结果是否一致？联合治疗的预测性生物学标记物？雷那度胺的最佳应用模式，是复发还是一线？单药还是联合？或是作为维持治疗的一部分？正在进行和计划中的研究CALGB50803(已经完成入组)II期研究L+R在II-IV期FL的一线治疗AllianceA0501202(进行中)I期研究PI3K抑制剂CAL-101(GS-1101)联合L+R治疗复发FLAllianceA0501103(进行中)I/II期研究Btk抑制剂PCI-32765(Ibrutinib)联合L+R一线治疗FLR-CVPversusR-CHOPversusR-FMasfirst-linetherapyforadvanced-stage

follicularlymphoma:FinalresultsofFOLL05trialfromtheFondazione

Italiana

Linfomi(FIL)M.Federico,etal.2012ASCOabstrNO.8006OralPresentationFOLL05：研究设计晚期活跃性滤泡型淋巴瘤I-IIIa级II-IV期未接受过化疗或放疗18-75岁N=534*R利妥昔单抗（375mg/m2）CVP8周期(n=178)利妥昔单抗（375mg/m2）CHOP6周期

(n=178)利妥昔单抗（375mg/m2）FM6周期(n=178)（氟达拉滨:25mg/m2,d1,3米拖蒽醌：10mg/m2d1）首要研究终点：至治疗失败时间(TTF)M.Federico,etal.2012ASCOabstrNO.8006*入组患者：2006.3~2010.9，30例患者因不符合入组标准而排除FOLL05：患者基线特征R-CVP，n=168R-CHOP，n=165R-FM，n=171总计N=504中位年龄，(范围)56(31-75)56(33-75)54(30-75)56(30-75)性别(男)52505552分期（III-IV期）92909392LDH（＞UNL）18212120BM（+）50545954B2M（＞UNL）42444744LoDLIN(＞6cm)26242927组织学（3级）12161214FLIPI0-1/2/3-526/36/3821/43/3618/44/3821/24/37FLIPI20/1-2/3-518/60/2219/53/2714/55/3117/56/27M.Federico,etal.2012ASCOabstrNO.8006FOLL05：3/4度毒性反应M.Federico,etal.2012ASCOabstrNO.8006FOLL05：3/4度中性粒细胞减少M.Federico,etal.2012ASCOabstrNO.8006FOLL05：R-CVP，n=168ITT，N（%）R-CHOP，n=165ITT，N（%）R-FM，n=171ITT，N（%）总计N=504N（%）CR*113(67)119（72）123（72）355(70）PR35（21）35（21）33（19）103（20）ORR*148（88）154（93）156（91）458（91）SD/PD/EW19（11）10（6）14（8）43（8）治疗前缺失1（1）1（1）1（1）3（1）M.Federico,etal.2012ASCOabstrNO.8006*卡方检验CR：P=0.543;ORR:P=0.247FOLL05：OS&

TTFM.Federico,etal.2012ASCOabstrNO.8006FOLL05：TTF的HR（R-CHOPvsR-CVP）M.Federico,etal.2012ASCOabstrNO.8006FOLL05：PFS&PFSvsPRIMA研究M.Federico,etal.2012ASCOabstrNO.8006FOLL05：结论R-CHOP和R-FM较R-CVP能带来更多的TTF获益R-CHOP和R-FM在抗肿瘤活性方面无明显统计学差异R-CHOP和R-CVP比R-FM毒性较少维持治疗能延长患者的PFSR-CHOP能取得最好的获益/风险比M.Federico,etal.2012ASCOabstrNO.8006AphaseIIIrandomizedintergrouptrial(S0016)comparingCHOPplusrituximab

withCHOPplusiodine-131-tositumomabforfront-linetreatmentoffollicularlymphoma:

ResultsofsubsetanalysesandacomparisonofprognosticmodelsOliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001OralPresentationSWOG/CALGBSOO16试验设计*分层因素：β2M水平（是否升高）CHOP×6*（n=17）CHOP×6+利妥西单抗(n=279)CHOP×6+131I-tositumonmab(n=275)初治进展期FL研究终点：PFS，OSROliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001结果：PFS,OSPFSOSOliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001探索性亚组分析目的探寻预测PFS&OS的预后因素-（单因素和多因素Cox回归分析）比较FL的3种多因素预后因素模型 -（FLIPI,FLIPI2,和基于实验室风险模型）探索是否任何亚组均更多获益于CHOP-R或CHOP-RIT的治疗OliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001基线变量的单因素分析：PFS变量HR(95%CI)P值与治疗组的交互作用Hb(<12)2.14(1.46-3.16)<0.0001P=0.39LN最大体积(>=6cm)1.95(1.47-2.59)<0.0001P=0.20PS(>=1)1.72(1.27-2.34).0004P=0.93β2微球蛋白(>IULN)1.69(1.26-2.27).0004P=0.02LDH(>IULN)1.60(1.17-2.18).003P=0.59LNs数1.52(1.14-2.02).004P=0.75分期(II-IIIvsIV)1.42(1.05-1.93).02P=0.19OliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001PFS（治疗组，β2M）OliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001基线变量的单因素分析：OS变量HR(95%CI)P值与治疗组的交互作用LN最大体积(>=6cm)2.62(1.59-4.30).0002P=0.34LDH(>IULN)2.45(1.48-4.05).0005P=0.79β2微球蛋白(>IULN)2.22(1.31-3.75).003P=0.10Hb(<12)2.14(1.13-4.05).02P=0.39PS(>=1)2.12(1.27-3.51).004P=0.69年龄(>60)1.94(1.18-3.18).009P=0.06OliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001与PFS或OS无显著相关性的变量与PFS无显著相关性的变量年龄，性别，B症状，BM累及，脾累及与OS无显著相关性的变量分期，性别，B症状，BM累及，脾累及，LN组数

治疗组和上述任何变量均无交互作用OliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001PFS,OS(FLIPI,FLIPI2)PFS,OS(FLIPI)PFS,OS(FLIPI2)OliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001基于实验室风险模型方法在单因素模型中，β2M,LDH,Hb均与PFS&OS有显著的统计学相关性在多因素模型中，仅

β2M,LDH仍为PFS&OS的独立相关因素，故选入基于实验室模型应用WaldChiSquare统计学定义该模型的最佳界点。β2M,LDH的最佳界点是~150%IULN，第二最佳界点是在~90%IULNOliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001多因素分析OliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001PFS,OS(β2M+LDH)OliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001PFS(治疗组，β2M-LDH)OliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001结论和讨论CHOP-R和CHOP-RIT疗效优越且相似FLIPI和FLIPI2模型均与PFS和OS显著相关基于实验室模型（β2M+LDH）的预后意义与FLIPI&FLIPI2相似，但更简单可把预后检测应用于诊断阶段以帮助治疗决策的制定β2M作为候选预测标记物将有助于一线FL的治疗选择，但还应在其他研究中继续验证低危患者接受CHOP-RIT可能疗效更佳高危患者接受CHOP-R可能疗效更佳OliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001问题？是否CHOP-R->R维持较本研究的两方案更优越？

是否CHOP-R->RIT较本研究的两方案更优越？是否CHOP-R->RIT->R维持更胜一筹（S0801）？

OliverW.Press,etal.2012ASCOabstrNo.8001High-dosechemotherapyfollowedbyallogeneicstemcelltransplantationinhighrisk

relapsedandrefractoryaggressivenon-Hodgkinlymphoma:Resultsofa

prospectivestudyoftheGermanhigh-gradenon-Hodgkinlymphomastudygroup.BertramGlass,etal.2012ASCOabstrNo.8004OralPresentation背景及研究目的背景高剂量化疗和自体移植免疫化疗早期复发患者的EFS:17%(Gisselbrechtetal.JCO2010;28:4184)减低强度预处理和异基因移植难治性患者的PFS:12%(Thomsonetal.JCO2009;22:426)

复发/难治侵袭性B细胞淋巴瘤无满意的疗效！研究目的本研究应用异基因干细胞移植前淋巴瘤导向的（lymphoma-directed）清髓性预处理允许GvHD

以诱导移植物抗淋巴瘤效应BertramGlass,etal.2012ASCOabstrNo.8004AlloSCT在侵袭性淋巴瘤：试验设计假设及主要终点：1yOS>40%应用利妥西单抗后，>1度急性GVHD至少降低20%BertramGlass,etal.2012ASCOabstrNo.8004患者特征BertramGlass,etal.2012ASCOabstrNo.8004不同移植/供者类型的情况BertramGlass,etal.2012ASCOabstrNo.8004结果：PFS,OS(所有患者)BertramGlass,etal.2012ASCOabstrNo.8004结果：GvHD>1度GvHD>1度(所有患者n=84)PFS(GvHD>1度)：GvL

效应？BertramGlass,etal.2012ASCOabstrNo.8004结果：ATG的应用后的GVHD,NRM

GvHD(ATG应用)NRM(供者匹配和ATG的应用)BertramGlass,etal.2012ASCOabstrNo.8004结果：PFS(供者匹配，ATG应用)BertramGlass,etal.2012ASCOabstrNo.8004结论清髓性预处理后AlloSCT表现出非常明显的GVL效应，因此也对复发/难治侵袭性B和T细胞淋巴瘤患者有突出疗效对于有完全匹配相关或不相关供者的患者，本研究结果优于高剂量化疗/自体移植和RIC/AlloSCT。这对化疗不敏感的患者特别重要对于其他患者，以下措施有助于改善结果避免不匹配供者应用（更多）ATG以减少GvHD（和NRM）BertramGlass,etal.2012ASCOabstrNo.8004Brentuximab

vedotinforrelapsedorrefractorynon-Hodgkinlymphoma:PreliminaryresultsfromaphaseIIstudy.Ranjana

Advani,etal.2012ASCOabstrNo.8070GeneralPosterSession试验设计II期开放，单臂Brentuximab

vedotin1.8mg/kg,iv,q3wks复发或难治CD30(+)NHL(ALCL除外)主要终点：客观缓解率ORR(恶性淋巴瘤反应疗效标准Cheson2007)肿瘤标本经中心实验室评估以探讨CD30表达和抗肿瘤活性的关系直至进展或不可耐受毒性Ranjana

Advani,etal.2012ASCOabstrNo.8070患者特征目前为止，入组10例患者特征n年龄28-43y男/女5/5入组例数DLBCLEBV+DLBCL纵膈B周围TNOSAITLN=1023221曾接受的化疗方案1-6个接受干细胞移植3例Ranjana

Advani,etal.2012ASCOabstrNo.8070结果及结论结果：

治疗相关严重不良反应：皮疹，发热性中性粒细胞减少，乳突炎结论：

结果提示brentuximab

vedotin除了既往研究在系统性ALCL观察到的疗效外，可能对复发/难治CD30表达NHL也有抗肿瘤活性疗效N完成2周期疗效评估共6例CR2例（1例DLBCL(90%CD30+),1例AITL(8%CD30+)）SD1例PD1例Ranjana

Advani,etal.2012ASCOabstrNo.8070霍奇金淋巴瘤（HL）ABVD(8cycles)versusBEACOPP(4escalatedcycles5>4baseline)instageIII-IV

high-riskHodgkinlymphoma(HL):FirstresultsofEORTC20012Intergroup

randomizedphaseIIIclinicaltrialP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.8002OralPresentationEORTC20012：研究设计III-IV期HLIPS≥3，年龄16－60岁WHOPS≤2至少1个二维可测量的目标病灶未接受任何治疗白细胞＞2.0×109/L血小板＞100×109计划N=550RABVD8周期ABVD

4周期N=275增强BEACOPP4周期N=274首要终点OS次要终点

CRPFSOSQoLPatriceP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.8002ABVD

2周期BEACOPP

2周期PR≥50%PR≥75%BEACOPP4+4周期ABVD

2周期BEACOPP

2周期患者特征：IV期：74%；B症状：81%；

中位年龄：35.2岁；IPS≥4：59%

PS评分0、1、2：34%、48%、17%EORTC20012：患者情况PatriceP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.80022003.1~2010.1，入组550例III/IV期或高风险国际预后指数≥3患者组织学非HL患者4例大部分患者在第6周期治疗终止，50%患者6周期后继续治疗，尽管37%患者重新分期或13%患者达到PR/SD原因ABVD（N=43/272）n(%)BEACOPP（N=49/269）n(%)复发/PD8(2.9)1(0.4)C4＜PR或C6＜CRu9(3.3)11(4.1)毒性10(3.7)28(10.4)死因未明1(0.4)－患者拒绝7(2.6)6(2.2)其他8(2.9)3(1.1)EORTC20012：CRPatriceP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.8002ABVD(N=275)BEACOPP(N=274)CR/CRu(n,%)227,82.5%227,82.8%95%CI78.1-87.078.4-87.3首要分析ABVD(N=275)BEACOPP(N=274)CR/CRu(n,%)202,73.5%189,69%95%CI68.2-78.763.5-74.5

C4/C6期的反应和提前终止：185/494患者（37%）未达到C6；62/494患者（13%）达PR和未继续治疗达C6小结：两组CR无统计学差异。可能的原因：－研究队列不同－未行PET检测EORTC20012：Tx终止的毒性原因PatriceP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.8002ABVD（N=272）nBEACOPP（N=269）n毒性1028呼吸（感染除外）75血液学毒性－4脓毒血症/中毒性休克14肝毒性22心脏毒性－1神经毒性－1依托泊苷过敏

－1EORTC20012：EFSPatriceP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.8002EORTC20012：EFSABVD（N=275）n98(%)BEACOPP（N=274）N81(%)提前终止29(10.5)38(13.9)C8后未达CR/CRu25(9.1)13(4.7)进展/复发35(12.7)21(7.7)死亡9(3.3)9(3.3)小结：两组首要研究终点EFS没有显著差异可能的原因：－毒性和反应慢导致治疗提前终止可能影响研究结果－患者依从性差可能影响研究结果－早期反应标准可能不适合BEACOPP组－ABVD组高早期进展和复发率与BEACOPP组强毒性此消彼长PatriceP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.8002EORTC20012：死因PatriceP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.8002ABVD（N=275）n（%）BEACOPP（N=274）N（%）总计33（12.0）23（8.4）HL15（5.5）7（2.6）继发血液或实体瘤2（0.7）4（1.5）血液学毒性（包括血液学毒性导致的死亡）93.3并发感染2（0.7）3（1.1）并发心血管疾病1（0.4）1（0.4）未知4（1.5）2（0.7）Tx≥37%后3月内死亡

HL－1血液学毒性65并发感染－1其他未知2－EORTC20012：继发恶性肿瘤PatriceP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.8002ABVD（N=275）n（%）BEACOPP（N=274）n（%）继发肿瘤8（2.9）10（3.6）肺2（0.7）1（0.4）非霍奇金淋巴瘤3（1.1）2（0.7）AML/MDS2（0.7）4（1.5）其他1（0.4）2（0.7）未知－1（0.4）EORTC20012：OSPatriceP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.8002小结：

两组OS无统计学差异。

可能的原因：－随访时间短（3.8y）－再次进展的处理EORTC20012：累积发病率曲线PatriceP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.8002HL导致的死亡非HL导致的死亡EORTC20012：结论两组首要研究终点EFS没有显著差异而ABVD组出现更多的进展和复发，BEACOPP组更易出现治疗提前终止高风险人群BEACOPP组PFS更优于ABVD组，但不能给患者带来OS的获益治疗承受力和费用、生育能力，复发风险，救助风险，早期和晚期发病率等因素可能影响内科医生和患者对ABVD和BEACOPP的选择。PatriceP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.8002EORTC20012：讨论BEACOPP是否适用于所有高风险人群？

－BEACOPP能提高疗效，但同时增加了毒性－需要考虑个别患者和整体HL人群的风险－获益比－现有的临床手段并不能确定高风险患者

－大部分患者选择疗效不错的ABVD方案或进一步的治疗

－BEACOPP不能带来OS的获益，常规治疗不考虑BEACOPP方案建议新方案的实施在提高疗效的同时，不增加患者毒性是否需要PET检测来定治疗方案有待进一步研究风险调整治疗方案依赖于生物标记物的检测PatriceP.Carde,etal.2012ASCOabstrN0.8002PlasmaviralDNAasamarkeroftumorresponseinEBV(1)Hodgkinlymphomain

aphaseIIIstudy(E2496)J.A.kanaryetal.2012ASCOabstrNO.8003OralPresentationE2496:研究目的探讨血浆EBVDNA作为霍奇金淋巴瘤的一种生物标记物J.A.kanaryetal.2012ASCOabstr8003EBV和HL肿瘤病毒核酸（EBER）的原位杂交（ISH）E2496:EBV对HL的预后意义J.A.kanaryetal.2012ASCOabstr8003E2496:J.A.kanaryetal.2012ASCOabstr8003HL中血浆EBV的检测HL中的血浆EBVE2496:研究设计

前瞻性、随机、多中心、III期组间（E