药品召回制度的国际经验与中国范本-解读《药品召回管理办法》

药品召回制度的

国际经验与中国范本

－解读《药品召回管理办法》上海市食品药品监督管理局唐民皓《药品召回管理办法》药品召回：药品生产企业（包括进口药品的境外制药厂商）按照规定的程序收回已上市销售的存在安全隐患的药品（第三条）。安全隐患：由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险（第四条）。二○○七年十二月十日公布并施行。介绍要点发达国家药品召回制度的情况我国药品召回制度出台的背景《药品召回管理办法》的特点、框架和主要内容切实组织实施《药品召回管理办法》一、发达国家药品召回制度的情况（一）药品召回法律制度的大文化背景企业对其产品承担责任的法律意识企业维护公众健康安全的价值取向企业诚信经营的文化传统和社会道德

（二）国外药品召回制度的立法情况美国是全球最早诞生产品召回制度的国家，也是至今世界上实际运用产品召回措施最频繁的国家。

1966年美国国会通过的《国家交通及机动车安全法》在全球开创了产品召回制度的先河。此后，这一制度在美国又逐步扩大到与人体安全健康有关的众多产品。美国、欧共体、澳大利亚和加拿大等国在药品召回制度方面已建立了相应的法律法规、操作标准与程序。（如：美国联邦法典第21章、澳大利亚的《医药产品统一召回程序》、加拿大《产品召回程序》）

（三）美国药品召回制度的实施情况

美国2001～2005年药品召回的主要原因（12种）

原因次数百分比污染（包括微生物污染、交叉污染等）14110.70%违反美国药品生产质量管理规范（CGMP）1158.80%不能确保无菌1007.60%低效997.60%标签错误906.90%USP分解测试要求失败665.00%商标错误423.20%产品有效期标识不当413.10%假冒251.90%依照SOP进行的释放度、稳定性实验不能确保药品质量251.90%不稳定241.80%无意中销售了因为飓风有2天没有在冰箱贮存的药品231.80%

（四）国外药品召回定义及强制召回情形国外药品召回（Recall）的定义：指公司对市场销售产品的撤回（removal)或更正(correction),该产品属于违反了现行法律。召回不包括正常库存周转、调整修理（非违法）的市场撤出（marketwithdrawal)或未上市销售的库存回收（storkrecovery)。强制召回情形:美国《食品药品化妆品法》、《国家儿童疫苗伤害法》、《联邦法典》（第21章第1270部）分别规定:(1)对医疗器械引起严重的健康不良后果致死时;(2)生物制品对公众健康具有实际的或可能的危害;(3)植入类医疗器械可能传播病毒时，FDA有权实施强制性召回。

（五）国外药品召回制度的主要内容美国、加拿大、澳大利亚等国药品召回制度的架构和条款设计，对于企业有四个方面：药品健康安全隐患评估（企业和FDA共同调查，提供分级依据）药品召回分级（评价特定召回的健康危害程度）药品召回策略的制定与实施药品召回实施的效率检查和总结

１．药品药品健康安全隐患评估企业对召回药品的健康伤害实施评估的考虑要素（由药品生产企业和FDA组织的科学家实施评估）(1)是否因使用该产品而导致疾病或伤害；(2)是否存在可能导致人类或动物健康危险的临床后果（科学文献或陈述为依据）；(3)评估受到这些产品影响的各个群体的危险程度，尤其可能处于最危险境地的群体（如：儿童、外科病人等）；(4)对潜在暴露群体的健康危险程度进行评估；(5)对危险发生的后果（短暂或长期）进行评估。2.药品药品召回分级

评价特定召回的健康危害程度：

（由企业申报者与FDA召回协调员商定后，FDA确定）(1)Ⅰ级是指使用某违法产品时很可能引发严重健康不良后果或死亡；(2)Ⅱ级是指使用某违法产品时可能引起暂时性或医学上可逆的健康不良后果，或引发严重健康不良后果的可能性极小；(3)Ⅲ级是指使用某违法产品时不会引发不良健康后果。3.药品召回策略的制定与实施根据药品召回分级情形，企业按期向政府报告召回情况。召回策率（计划）包括应包含的内容：(1)药品生产销售情况;(2)召回范围与时限;(3)召回信息发布途径;(3)召回预期效果（拟召回数量）;(4)召回产品处理方式;(5)召回联系人等。公司在制定和实施召回策略时应当考虑的因素：1、健康危害后果的评估；2、产品识别的难易程度；3、消费者或使用者对产品缺陷的了解情况；4、仍未使用的产品在市场中的情况；5、必需品的不间断获得性。４．药品召回实施的效率检查和总结

检查目的：确认召回策略中提及的所有销售商是否已接到相关的召回通知，并已采取适当的措施。召回企业有义务对召回效力进行核查，在必要或需要时FDA予以协助。根据召回策率（计划）和产品分级情况，按比例进行效率检查。评价问题发生的根本原因，提交药品召回总结报告和防止问题再次发生的更正计划。邀请FDA现场检查核实召回产品的处理过程。

（六)国外药品医械召回典型案例与启示案例1：博士伦润明水凝隐形眼镜护理液召回2006年2月至3月期间，接到香港、新加坡、美国卫生部陆续发出的不良反应报告。专家分析：博士伦的润明水凝护理液却包含三种聚合物，其目的是让使用者眼睛更加湿润，提高舒适感，但这种配方为真菌创造了生存的可能性。美国CDC和FDA派出联合调查组到生产工厂调查监督，进行深入大量的测试。2006年4月13日起，美国所有这种护理液全部永久退出市场。这种配方的护理液停止生产，并且博士伦公司建议消费者改用其他相关品牌的护理液。

案例3：默沙东公司自主召回万络药

1999年，FDA批准了万络药作为缓解骨关节炎疼痛和炎症以及成人痛经的治疗药物。2000年6月，默沙东公司提交FDA一项叫做VIGOR（万络药肠胃结果调查）的安全研究报告，在使用万络药与萘普生的病人相比下，发现VIGOR有递增的严重心血管疾病风险，包括心脏病发作和中风。在2002年4月，根据VIGOR研究显示的调查结果，结合数据安全监测委员会的一个长期研究结果，FDA实施了标签改变，标签的改变包括增长的心血管意外风险的信息，包括心脏病发作和中风。国外药品召回典型案例带来的启示（一）企业为产品的责任意识：在企业调查和实施召回过程中，召回企业自发地、全方位地履行自身作为产品质量第一责任人的主要职责。（二）重视不良投诉：企业十分重视使用者反馈的不良反应投诉与报告，并会针对投诉内容有效开展实验工作，及时寻找原因。（三）维护公众利益：从案例得出，对于发生严重不良反应的医疗器械，虽然不属于违法产品，但基于产品存在不安全性，政府和企业均能坚持维护公众健康的价值取向，在行政法律责任不明确的情况下，仍在各自网站上发布公告召回和警戒信息。（四）建立企业信誉：体现出企业与政府之间的诚信关系。博士伦对不符合标准的润明除蛋白护理液进行主动公开召回并报告美国FDA后，鉴于无严重不良反应的实际情况，美国FDA对其召回行动予以认可，仅在官方网站上转载了博士伦公司关于润明除蛋白护理液12个产品批号的召回信息，但未对该事件发布责令召回或警戒提示。（五）采取自主召回：企业对于原因不明情况或潜在危害的药品，会本着公共健康利益角度出发，采取企业自主召回措施，自行或与政府共同向公众发布召回信息。（六）依靠技术支持：美国FDA和企业在执行药品医疗器械召回制度过程中，始终保持着非常严谨的态度，企业进行了大量的实验研究和数据分析。FDA也派出调查组赴厂方实地调查，深入试验。二、我国药品召回制度出台的背景借鉴发达市场经济国家的成功经验和制度推动药品生产企业成为合格的市场主体去年以来药品专项整治行动的新举措药害事件频繁发生增加了出台的紧迫性

近年来，齐二药、欣弗、广州佰易、甲氨蝶呤等接连发生的药品安全事件让公众对药品召回制度已充满期待。备受关注的《药品召回管理办法》经国家局审议通过，已于2007年12月10日正式公布施行。这部规章始终贯穿了企业是药品安全第一责任人的思想，鼓励企业主动召回存在安全隐患的药品。前不久，流感高发之际，美国默克公司在中国国内主动召回可能受细菌感染的流感疫苗（普泽欣），是我国发布该《办法》后的首例药品召回事件。

我市药品召回的现状调研

（一）药品批发企业的调研情况：上海市医药股份有限公司在2006年度共实施药品召回24次。该企业已制定了《药品召回管理制度》和与之配套的SOP《药品召回操作规程》等文件，制度适用于因质量不合格或其他不宜临床使用药品的市场召回过程管理。药品批发企业的调研情况：上海市医药股份有限公司药品召回中各部门职能质量管理总部药品销售部门药品采购部门财务总部物流部门负责各类质量信息的收集确认、召回信息的发布、召回过程的监控市场召回工作的实施负责与供应商确认对召回药品的商务处理方式负责召回药品的货款及帐务处理负责召回药品的回收、退厂及实物管理药品批发企业的调研情况：

2006年该公司实施召回24次，召回缺陷药品近11万瓶。其中，公司因国家局发出紧急通知要求停止使用而实施召回共有3次，药品剂型均为注射剂,均为不良反应引起。产品：人参多糖注射液、鱼腥草注射液、克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液。

药品批发企业的调研情况：对药品发生严重不良反应的情形，生产、经营企业是否实施召回，我国在2007年12月10日前尚未制定相应的法律责任条款。药品批发企业对于此类召回只能持“被动召回”态度，即停止售出，客户要求退货的，做好退货接受工作。从而导致个别召回行动延续了半年时间仍未能终结。例如：鱼腥草注射液。药品批发企业如果实施召回，必然会出于经济因素考虑，与生产企业谈妥退货事宜后，再行召回。由此可见，对于存在药品安全隐患但符合法律规定的缺陷药品，政府有必要制定相应的政策法规来引导企业有效实施产品召回。药品批发企业的调研情况：

厂方留样观察发现的质量问题：裂片、安瓿脱片、微生物限度超标、色泽变深、色差等。市场抽验不合格的剂型：滴眼液、外用软膏剂、注射剂、胶囊剂、片剂等。

根据企业提供的召回情况分析，24次产品召回中有11次属于厂方留样观察发现质量问题后通知代销商进行主动召回的情形。表明我国大部分药品生产企业已形成了问题药品必须收回的意识，这为我国实施药品召回制度奠定了基础。

（二）药品生产企业的调研情况：上海医药集团信谊制药总厂已制定了SOP《药品紧急召回管理规程》。适用情形：在厂方留样观察过程中、在国家或地方食品药品监督管理局抽样检查过程中、在药品流通过程中，发现药品存在质量问题；或者在研究文献中有报道药品存在严重影响肌体的不良反应的。适用范围：药品存在标识、浓度、质量、纯度、贴签包装等方面的质量问题或药品缺陷。补救或处理措施：（1）包装标签说明书不符合规定的，可重新对药品进行抽样检验，经检后，确认药品符合相应质量标准的，则可返工；（2）对于安全性、特性、浓度或纯度不符合相关质量标准的，应予以销毁。药品生产企业的调研情况：上海医药集团信谊制药总厂药品召回中各部门职能质量保证科计划管理部质量控制科各相关生产车间负责签发紧急召回通知，监测召回进程，确认召回情况，实施监督销毁，分析研究原因对质量问题药品，在进行留样检查同时，横向抽取同品种留样三个批号进行分析检查寻找产生药品质量问题的原因接到通知后，立即通知经销单位立即停止销售，并在30天内完成药品召回三、《药品召回管理办法》的框架、内容和主要特点（一）《药品召回管理办法》立法目的和依据目的：加强药品安全监管，保障公众用药安全依据：《中华人民共和国药品管理法》、《中华人民共和国药品管理法实施条例》、《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》借鉴：国际的成功经验（二）《药品召回管理办法》的架构和主要内容《药品召回管理办法》共分6章，40条。第一章：总则。包括：①制定依据②适用地域范围③召回定义④安全隐患定义⑤生产企业建立召回制度和报告义务、⑥经营使用单位停售停用和协助召回义务⑦建立溯源记录⑧政府负责监督召回⑨政府建立信息公开制度，共9条；第二章：药品安全隐患和调查与评估。包括：①企业建立ADR监测系统②安全隐患调查责任主体③安全隐患调查内容④安全隐患评估内容⑤药品召回分级，共5条；第三章：主动召回。包括：①召回主体②通知停售停用时限③提交报告计划时限④召回计划内容⑤审核召回计划⑥变更计划报告制度⑦进展报告时限规定⑧召回药品处理⑨提交总结报告⑩审查召回情况，共10条；第四章：责令召回。包括：①责令召回定义②责令召回通知书内容③召回程序和期限④召回进展报告和召回效果评价，共4条；第五章：法律责任。包括：①责任减免情形②发现安全隐患不主动召回责任③拒绝召回责任④未按时召回责任⑤未改正措施召回责任⑥未按规定处理召回药品责任⑦生产企业未建立召回制度及拒绝协助调查的责任⑧经营使用单位未停止使用责任⑨经营使用单位拒绝协助召回的责任⑩政府职员不履职责任，共10条；第六章：附则。包括：①解释权归属、②规章施行日，共2条。（三）《药品召回管理办法》的主要特点明确药品召回的定义和等级分类强调药品生产经营企业对存在安全隐患药品实施收回的法定责任细化药品召回的范围和操作程序规范药品监管部门的管理职能鼓励企业主动召回安全隐患药品体现召回的时效性和可操作性１．明确药品召回的定义和等级分类药品召回分两类、三级，有利于风险控制。两类即主动召回和责令召回。其中，责令召回是指药品监管部门经过调查评估，认为存在安全隐患，药品生产企业应当召回药品而未主动召回的，应当责令药品生产企业召回药品。三级是根据药品安全隐患的严重程度来区分的。一级召回是针对使用该药品可能引起严重健康危害的；二级召回是针对使用该药品可能引起暂时的或者可逆的健康危害的；三级召回是针对使用该药品一般不会引起健康危害，但由于其他原因需要收回的。２．强调药品生产经营企业对存在安全隐患药品实施收回的法定责任强化了企业责任，充分体现药品安全企业第一责任人意识。《药品召回管理办法》规定，药品生产企业是药品召回的主体，药品生产企业应当建立和完善药品召回制度，建立健全药品质量保证体系和药品不良反应监测系统，同时明确了生产企业实施“主动召回”和“责令召回”的程序要求。《药品召回管理办法》规定，药品生产企业在作出药品召回决定后，应当制定召回计划并组织实施，一级召回在24小时内，二级召回在48小时内，三级召回在72小时内，通知到有关药品经营企业、使用单位停止销售和使用，同时向所在地省、自治区、直辖市药品监管部门报告。药品生产企业应当建立和完善药品召回制度，建立健全药品质量保证体系和药品不良反应监测系统，进行药品安全隐患调查、评估，科学设计召回计划并组织实施，确定召回信息的公布途径和范围。药品经营、使用单位应协助药品生产企业履行召回义务，按计划要求及时传达、反馈药品召回信息，控制和收回存在安全隐患的药品；发现药品存在安全隐患，应当立即停止销售或使用；通知药品生产企业或者供货商；并向药品监督管理部门报告。３．细化药品召回的范围和操作程序已上市销售的存在安全隐患的药品(1)安全隐患，是指由于研发、生产等原因可能使药品具有的危及人体健康和生命安全的不合理危险；(2)对已确认为假药劣药的，应使用GMP、GSP收回的相应规定，不适用召回程序；(3)对尚未确认的暂时不明原因情形，仍可适用（如齐二药事件、甲氨蝶呤事件在初期阶段按国家药品标准检测未能发现不合格的情形，仍应适用本规定）这一规定，对研发缺陷药品和待确认假劣药，及时采取召回措施，既有利于保护公众用药安全，也避免了不必要的公众恐慌。药品召回的操作程序药品安全隐患的调查药品安全隐患的评估药品主动召回与责令召回（调查评估-评估报告-召回计划-召回药品处理-监督销毁-召回效果评价-召回总结报告-行政审查-必要时专家审查评价-书面通知-重新召回或扩大召回）4.确定药品监管部门的管理职能国家食品药品监督管理局监督全国药品召回的管理工作。国家食品药品监督管理局和省、自治区、直辖市药品监督管理部门应当建立药品召回信息公开制度，采用有效途径向社会公布存在安全隐患的药品信息和药品召回的情况。对药品召回的全过程实施监督管理。对违法企业实施法律处罚。

5．鼓励企业主动召回安全隐患药品为鼓励企业主动召回存在安全隐患的药品，本规章第29条依据《行政处罚法》的规定，增加了对积极履行召回义务的企业减免处罚的条款，“…已经采取召回措施主动消除或者减轻危害后果的，……从轻或者减轻处罚；违法行为轻微并及时纠正，没有造成危害后果的，不予处罚”。药品生产企业发现药品存在安全隐患而不主动召回药品的，也课以重罚。本规章第30条规定：“…，发现药品存在安全隐患而不主动召回药品的，责令其召回药品，并处应召回药品货值金额3倍的罚款；造成严重后果的，由原发证部门撤销药品批准证明文件，直至吊销《药品生产许可证》”。6．体现召回的时效性和可操作性《办法》对企业召回程序多处进行了时限规定，以充分确保安全隐患药品召回的时效性。例如：No.16、No.17、No.18、No.24，分别对生产企业通知停售停用时限（24h、48h、72h）、提交调查评估报告和召回计划时限（1日、3日、7日）、召回进展报告时限（每日、每3日、每7日）和政府审查总结报告（10日内）均作了时限要求。《办法》对企业召回程序多个环节作了细化规定，以尽力确保药品召回程序的可操作性。