肝性脑病的诊治

肝性脑病单击此处添加副标题XXX医院微信：XXXXXX汇报人：医学生文献学习肝性脑病一、概述1.定义：肝性脑病(hepaticencephalopathy,HE)是在肝功能障碍和/或门体分流病人发生的以代谢紊乱为基础，以神经、精神症状为主要表现的综合征。需强调HE并非单独临床疾病。2.分类：根据临床症状轻重分为显性肝性脑病(overthepaticencephalopathy,OHE)和隐匿性肝性脑病(coverthepaticencephalopathy,CHE)。3.转归：如果肝功能衰竭和门体分流得以纠正，HE可以逆转，否则容易反复发作。肝性脑病二、病因与发病机制（一）发病机制HE的发病机制目前尚不明确，主要有以下几个学说：假性神经递质学说γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric,GABA)学说血浆氨基酸失衡学说氨中毒学说01020304肝性脑病二、病因与发病机制（一）发病机制1.氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)(1)血氨增高的原因尿素合成减少，氨清除不足氨的产生增多血氨增高肝性脑病二、病因与发病机制（一）发病机制1.氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)(1)血氨增高的原因1)尿素合成减少，氨清除不足：肝内鸟氨酸循环合成尿素是机体清除氨的主要代谢途径。肝功能严重受损时，由于肝细胞的能量代谢障碍以及鸟氨酸循环的酶系统受损，导致尿素合成明显减少。此外，肠道吸收的氨经门体分流直接进入体循环也是血氨增高的原因。肝性脑病二、病因与发病机制（一）发病机制1.氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)(1)血氨增高的原因1)氨的产生增多：肝硬化时，门静脉高压致使胃肠道黏膜血液回流障碍，出现淤血水肿，胆汁分泌减少，细菌繁殖旺盛，产氨增多。肝硬化病人高蛋白饮食或伴上消化道出血时，血氨进一步增加。肝功能不全晚期伴肾功能障碍，血液中经肠壁弥散入肠腔内的尿素显著增加，经尿素酶分解产氨增多。肝功能障碍常伴有呼吸性碱中毒或应用碳酸酐酶抑制剂利尿，使肾小管上皮细胞向管腔分泌的H⁺减少，生成NH₄⁺的量明显降低，NH₃弥散入血增多。HE病人出现躁动不安、震颤等肌肉活动增强症状，肌肉中的腺苷酸分解代谢增强，肌肉产氨增多。肝性脑病二、病因与发病机制（一）发病机制1.氨中毒学说(ammoniaintoxicationhypothesis)(2)氨对脑的毒性作用：氨使脑内神经递质发生改变：氨增加打破脑内神经递质间平衡及神经传递，使谷氨酸、乙酰胆碱等兴奋性神经递质减少，谷氨酰胺、γ-氨基丁酸等抑制性神经递质活动增强。氨干扰脑细胞的能量代谢：氨抑制丙酮酸脱氢酶(pyruvatedehydrogenase,PD)和α-酮戊二酸脱氢酶(α-ketoglutaratedehydrogenase,aKGDH)，使三羧酸循环反应不能正常进行，ATP生成减少。α-酮戊二酸经转氨基生成谷氨酸，以及氨与谷氨酸结合生成谷氨酰胺的过程中均消耗大量ATP。氨对神经细胞膜的影响：氨增高干扰神经细胞膜上的Na⁺,K⁺-ATP酶的活性，影响Na⁺、K⁺在细胞内外的正常分布，干扰神经传导活动。单击此处添加标题肝性脑病二、病因与发病机制（一）发病机制2.GABA学说：GABA是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。GABA-A受体由两个α亚单位和两个β亚单位组成，β亚单位含GABA受体，α亚单位含苯二氮草类(BZ)受体。GABA和苯二氮草类物质可活化GABA-A受体，突触前神经元兴奋时，GABA从囊泡中释放，与突触后膜上的特异性GABA受体结合，导致细胞膜对氯离子的通透性增高，CI⁻内流增加，神经细胞膜电位处于超极化状态，导致突触后抑制，产生HE。GABA也具有突触前抑制作用，作用于突触前的轴突末梢时，使轴突膜对CI⁻通透性增高，CI⁻由轴突内流向轴突外，产生去极化，起到突触前抑制作用。肝性脑病二、病因与发病机制（一）发病机制3.假性神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis)：（1）脑干网状结构对于维持大脑皮层的兴奋性和醒觉具有重要作用，被称为脑干网状结构上行激动系统。去甲肾上腺素和多巴胺在该唤醒功能中起关键作用。（2）食物中的蛋白质在消化道分解产生氨基酸，芳香族氨基酸如苯丙氨酸及酪氨酸，在肠道细菌释放的氨基酸脱羧酶作用下分别生成苯乙胺和酪胺，吸收入肝，经单胺氧化酶分解。肝性脑病二、病因与发病机制（一）发病机制3.假性神经递质学说(falseneurotransmitterhypothesis)：（3）严重肝功能障碍时，肝细胞单胺氧化酶活性降低，这些胺类不能有效分解，直接进入体循环，血中浓度增高并通过血脑屏障进入脑组织。在脑干网状结构的神经细胞内，苯乙胺和酪胺在非特异性β-羟化酶作用下，分别生成苯乙醇胺(phenylethanolamine)和羟苯乙醇胺(octopamine)。（4）苯乙醇胺和羟苯乙醇胺化学结构与正常神经递质去甲肾上腺素和多巴胺极为相似，但生理作用远较弱，被称为假性神经递质。脑干网状结构中假性神经递质增多时，竞争性取代正常神经递质被神经元摄取、储存、释放，因其生理作用明显下降，导致网状结构上行激动系统的功能障碍，使机体处于昏睡乃至昏迷状态。肝性脑病二、病因与发病机制（一）发病机制4.氨基酸失衡学说(aminoacidimbalancehypothesis)（1）血浆氨基酸正常比值及异常变化：正常时，血浆中支链氨基酸（缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等）与芳香族氨基酸（苯丙氨酸、酪氨酸等）比值接近(3-3.5):1。肝功能不全或门体分流术后，该比值可降至(0.6-1.2):1。肝性脑病二、病因与发病机制（一）发病机制4.氨基酸失衡学说(aminoacidimbalancehypothesis)（2）血浆氨基酸失衡的原因：芳香族氨基酸增多：肝功能严重障碍时，肝脏对胰岛素和胰高血糖素灭活减弱，二者含量升高，胰高血糖素升高更明显，机体分解代谢增强，大量氨基酸入血。同时，肝脏对芳香族氨基酸分解能力降低，且其转变为糖能力下降，导致血浆芳香族氨基酸含量增高。支链氨基酸减少：支链氨基酸主要在骨骼肌代谢，肝功能不全时血中胰岛素水平升高，胰岛素促进肌肉和脂肪组织摄取和利用支链氨基酸，使血浆中支链氨基酸含量下降。肝性脑病二、病因与发病机制（一）发病机制4.氨基酸失衡学说(aminoacidimbalancehypothesis)（3）芳香族氨基酸与HE的关系：正常神经递质生成：脑内苯丙氨酸在苯丙氨酸羟化酶作用下生成酪氨酸；酪氨酸在酪氨酸羟化酶作用下生成多巴；多巴在多巴脱羧酶作用下生成多巴胺；多巴胺在多巴胺β-羟化酶作用下生成去甲肾上腺素。竞争入脑及影响：芳香族氨基酸和支链氨基酸均为电中性氨基酸，借助同一种载体通过血脑屏障。当血浆中支链氨基酸与芳香族氨基酸比值下降时，芳香族氨基酸竞争进入脑组织增多，以苯丙氨酸及酪氨酸增多为主。高水平苯丙氨酸抑制酪氨酸羟化酶活性，使多巴胺和去甲肾上腺素合成减少；苯丙氨酸及酪氨酸在脑内经芳香族氨基酸脱羧酶和β-羟化酶作用，分别生成苯乙醇胺和羟苯乙醇胺，干扰正常神经递质生成及功能，甚至导致HE发生。肝性脑病二、病因与发病机制（一）发病机制5.其他神经毒质在HE发病中的作用除上述学说在HE发病中起重要作用外，研究发现还有许多物质如锰、硫醇、短链脂肪酸、酚等都对HE的发生、发展起到一定作用。总之，目前还没有一种学说能完满地解释临床上所有HE的发生机制，猜测可能是多种因素共同作用的后果，其确切机制有待于进一步研究。肝性脑病二、病因与发病机制（二）诱因1.氮的负荷增加：是诱发HE最常见的原因。外源性氮负荷过多情况：上消化道出血、高蛋白饮食、输血等。内源性氮负荷过重情况：肝肾综合征、碱中毒、便秘、感染等。作用机制：氮的负荷增加可通过促进血氨增高而诱发HE。肝性脑病二、病因与发病机制（二）诱因2.血脑屏障通透性增强：相关因素：某些细胞因子的水平升高、能量代谢障碍等。其他增强因素：肝功能障碍合并的高碳酸血症、脂肪酸以及饮酒等。作用机制：使正常情况下不能通过血脑屏障的毒性物质入脑增多，参与HE的发生。肝性脑病二、病因与发病机制（二）诱因3.脑敏感性增高：肝功能障碍时，脑对药物或氨等毒性物质的敏感性增强。药物诱发情况：使用止痛、镇静、麻醉以及氯化铵等药物时，易诱发HE。其他诱发情况：感染、缺氧、电解质代谢紊乱等也可以通过增高脑对毒性物质的敏感性，进而诱发HE的发生。肝性脑病三、病理1.急性肝功能衰竭所致HE：脑组织除水肿（38%-50%）外无明显病理改变。2.慢性肝病所致HE：大脑和小脑灰质以及皮质下壳核和苍白球等的星形细胞肥大和增多。星形细胞特殊病理形态学改变，包括细胞肿胀、染色体边聚、细胞核变小且淡染、核仁突出，称为阿尔茨海默

Ⅱ

型星形细胞。HE病程较长者，大脑皮质变薄，神经元及神经纤维消失，皮质深部有片状坏死，甚至可累及小脑和基底部

。肝性脑病四、临床表现1.主要表现：高级神经功能紊乱：智力和人格障碍、痴呆、意识障碍。神经肌肉障碍：扑翼样震颤、反射亢进、肌阵挛。其他：较少出现帕金森综合征和进行性下肢麻痹。2.不同起病情况表现：急性起病：诱因不明显，病人在起病数日内即进入昏迷直至死亡，昏迷前可无前驱症状。慢性起病：多见于肝硬化病人，常有诱因，以反复发作的意识障碍为突出表现。肝性脑病四、临床表现3.伴随症状：肝功能严重障碍的病人常伴有黄疸、出血、感染等各种并发症状或体征，使临床表现更为复杂。4.特殊情况：HE常伴脑水肿，少数病人可出现颅内压增高的临床表现。肝性脑病五、辅助检查1.血氨正常范围：正常人空腹静脉血浆中氨含量为18-72μmol/L，动脉血氨含量为静脉血氨的0.5-2倍。临床意义：动态观察血氨对诊断和治疗有一定价值。肝硬化和门体分流导致的HE病人多有血氨增高，肝功能衰竭导致的HE病人血氨多正常。肝性脑病五、辅助检查2.神经生理测试（1）脑电图检查异常表现：常在生化异常或精神异常出现前就有异常，主要表现为节律变慢，这种变化通常先出现在两侧前额及顶部，逐渐向后移。局限性与相关性：脑电图的变化对HE并非特异性改变，在尿毒症性脑病等其他代谢性脑病也可有同样改变，但变化的严重程度与HE临床分期有很好的相关性。肝性脑病五、辅助检查2.神经生理测试（2）诱发电位的检测分类：根据刺激的感官不同可分为视觉诱发电位（VEP）、听觉诱发电位（AEP）和躯体感觉诱发电位（SEP）

。特点：VEP、AEP检查因不同个体、不同时期而差异较大，特异性和敏感性不如简单的心理智能检测；SEP诊断轻微型肝性脑病（MHE）价值较大；以内源性事件相关诱发电位P300诊断HE的敏感性最好，但受仪器、设备、专业人员的限制，仅用于临床研究中。肝性脑病五、辅助检查2.神经生理测试（3）临界闪烁频率（CFF）的检测意义：该方法可反映大脑神经传导功能障碍，能敏感地诊断出轻微HE，具有敏感、简易、可靠的优点。不足：由于CFF的检测刚刚起步，其诊断价值仍需进一步临床应用才能做出更客观的评价。肝性脑病五、辅助检查3.影像学检查急性起病：头颅CT或MRI可发现脑水肿，表现为脑室受压均匀、脑沟变窄。慢性肝性脑病：可发现不同程度的脑萎缩，CT示双侧基底节区低密度影，MRI可显示双侧基底节区对称分布T₁WI高信号（约80%-90%），尤其在双侧苍白球内，黑质内也可出现T₁WI高信号，T₂WI呈等信号改变。MRI表现是可逆的，如肝移植病人，在移植3-6个月后脑内异常信号会消失，有时CT未能显示异常改变，但MRI即可显示。头颅CT及MRI的主要意义在于排除脑血管意外、颅内肿瘤等疾病。肝性脑病五、辅助检查4.神经心理学测试意义：对轻微HE的诊断有重要帮助，其中以肝性脑病心理学评分为主。测试项目：肝性脑病心理学评分包括数字连接试验（NCT，包含NCT-A和NCT-B）、数字符号试验（DST）、轨迹描绘试验（LTT）和系列打点试验（SDT）等子测试项目。推荐方法：目前指南推荐NCT-A和DST两项测试方法，阳性即可诊断轻微HE，因其与受教育程度的相关性小，操作非常简单方便，可操作性好。肝性脑病六、诊断与鉴别诊断（一）诊断HE的诊断主要依据：有明显肝功能的损害，或有肝硬化病史，或有门体侧支循环的病理基础。出现中枢神经系统功能紊乱的表现。进一步检查发现有扑翼样震颤、血氨增高、脑电图改变、心理智能测定异常

。在排除其他神经及精神疾病的基础上，应考虑HE的可能。对于轻微HE（0级），在临床上无HE表现，常规精神神经系统检查无异常，需依据肝性脑病心理学评分，其中NCT-A及DST两项阳性即可诊断。肝性脑病六、诊断与鉴别诊断（二）鉴别诊断1.精神疾病：以精神症状为唯一突出表现者易被误诊为精神病，对于精神错乱者，应警惕HE的可能。2.颅内病变：蛛网膜下腔、硬膜外或颅内出血，脑梗死，脑肿瘤，颅内感染及癫痫等疾病需注意鉴别，可通过检查神经系统定位体征，结合影像学、脑电图等检查做出判断。3.中毒性脑病：包括酒精性脑病、酒精戒断综合征、急性脑病综合征或重金属中毒性脑病等，可通过追问病史和相关毒理学检测进行鉴别。4.代谢性脑病：如酮症酸中毒、低血糖、低钠血症、肾性脑病、肺性脑病、肝豆状核变性等，可通过对原发疾病及血液生化检查分析和诊断。肝性脑病六、诊断与鉴别诊断（三）分级与分型目前West-Haven分级标准应用最为广泛，根据意识障碍程度、神经系统表现和脑电图改变把HE分为0-4级（见相关表格）。其中0级为轻微型肝性脑病（MHE），在临床上无HE表现，常规精神神经系统检查无异常，可通过神经心理学测试诊断

。分期临床表现神经系统体征脑电图改变0级(MHE)无行为、性格的异常，只在心理测试或智力测试时有轻微异常无正常α波节律1级(前驱期)轻度性格改变或行为异常，如欣快激动或沮丧少语、衣冠不整或随地便溺、应答尚准确、吐字不清且缓慢、注意力不集中或睡眠时间倒错(昼睡夜醒)可测到扑翼样震颤不规则的本底活动(α和θ节律)2级(昏迷前期)睡眠障碍和精神错乱为主、反应迟钝、定向障碍、计算能力及理解力均减退、言语不清、书写障碍、行为反常、睡眠时间倒错明显，甚至出现幻觉、恐惧、狂躁。可有不随意运动或运动失调腱反射亢进、肌张力增高、踝阵挛阳性、巴宾斯基征阳性、扑翼征明显阳性持续的θ波，偶有δ波3级(昏睡期)以昏睡和精神错乱为主，但能唤性醒，醒时尚能应答，但常有神志不清或有幻觉仍可引出扑翼征阳性、踝阵挛阳性、腱反射亢进、四肢肌张力增高、锥体征阳性普通的θ波，一过的含有棘波和慢波的多相综合波4级(昏迷期)神志完全丧失，不能被唤醒。浅和昏迷时对疼痛刺激有反应；深昏迷时对各种刺激均无反应浅昏迷时腱反射肌张力仍亢进、踝阵挛阳性，由于不合作，扑翼征无法检查，深昏迷时各种反射消失持续的δ波，大量的含棘波和慢波的综合波六、诊断与鉴别诊断按类型来划分，HE可分为A、B和C型三种类型。A型HE发生在急性肝功能衰竭基础上，常无明显诱因和前驱症状，在起病数日内由轻度的意识障碍迅速发展为肝昏迷甚至死亡，并伴有急性肝功能衰竭的表现。B型HE由门体分流所致，无明显肝细胞损伤和肝功能障碍，肝脏组织学正常。C型HE由肝硬化所致，多伴有门静脉高压或门体分流，除脑病表现外，还常伴肝硬化其他并发症的表现。HE的临床分型类型定义A型急性肝功能衰竭相关HEB型门体分流相关HE,无肝细胞损伤相关的肝病C型肝硬化相关HE,伴门静脉高压和/或门体分流肝性脑病七、治疗治疗原则：是保肝及促进意识恢复，早期治疗效果优于昏迷期。因发病机制复杂，需依临床类型、诱因及疾病严重程度制定方案。肝性脑病七、治疗1.去除HE的诱因：多数HE有明显诱因，积极寻找并排除可阻止其发展。如食管胃底曲张静脉破裂大出血后引发HE，积极止血、纠正贫血、清除肠道积血等利于控制；同时要积极控制感染、纠正水电解质代谢紊乱、防治便秘、改善肾功能、慎用镇静药及麻醉剂等。肝性脑病七、治疗2.营养治疗：传统观念认为限制蛋白饮食可减少肠道产氨防HE恶化，但肝硬化HE病人常伴营养不良，严格限制蛋白摄入虽防血氨升高，却会恶化营养状况、加重肝损害、增加死亡风险。建议肝病病人供应非蛋白热量146-167kJ/(kg・d)，摄入1.2-1.5g/(kg・d)的蛋白。不能进食者可鼻饲，必要时肠外营养补充。肝性脑病七、治疗3.减少肠内毒素的生成和吸收（1）清洁肠道：可口服或鼻饲乳果糖导泻，也可用白醋或乳果糖灌肠清除肠道积血、积食及其他毒性物质。乳果糖在胃及小肠不被分解吸收，在结肠被细菌酵解生成乳酸、醋酸，降低肠腔pH，减少氨形成和吸收，还使结肠形成高渗环境减少氨吸收，是治疗和预防肝性脑病首选药物。（2）肠道非吸收抗生素：肠道微生物在HE发病中作用重要，口服抗生素可抑制肠道细菌、减少氨生成。可选用利福昔明、新霉素、甲硝唑等不易被肠道黏膜吸收的抗生素。利福昔明是利福霉素衍生物，广谱强效抑制肠道细菌生长，口服不吸收，只在胃肠道局部起作用，是治疗HE和预防再发的二线药物。（3）益生菌制剂的应用：含双歧杆菌、乳酸杆菌的微生态制剂可调节肠道菌群结构，抑制产氨、产尿素酶细菌生长，减少肠道氨及其他毒性物质的产生和吸收。肝性脑病七、治疗4.促进血氨的清除（1）鸟氨酸-天冬氨酸（LOLA）：是鸟氨酸和天冬氨酸混合制剂，通过促进脑、肝和肾利用氨合成尿素、谷氨酸、谷氨酰胺降低血氨。天冬氨酸还参与肝细胞内核酸合成，间接促进肝细胞内三羧酸循环代谢，利于肝细胞修复。（2）精氨酸：是肝脏合成尿素的鸟氨酸循环中的