早发性卵巢功能不全( POI)的中医药防治方法的临床研究进展

早发性卵巢功能不全(POI)的中医药防治方法的临床研究进展摘要：早发性卵巢功能不全（prematureovarianinsufficiency，POI）是指女性在40岁之前出现的卵巢功能下降，随着社会经济的迅猛发展，发病率逐年上升，对女性生育能力及老年生活质量带来极大影响，本文就国内外POI相关临床研究进展加以综述，为临床上应用中医药特色治疗方法防治POI提供参考。关键字：早发性卵巢功能不全，HRT，中药周期疗法早发性卵巢功能不全(POI)是指在妇女40岁之前卵巢功能明显衰退或丧失的临床综合征，POI可引起多系统或器官如生殖、运动、心血管、泌尿、神经精神、消化系统等功能异常，严重影响女性生育健康及身心健康。POI病因仍不明确，其具体发病机制仍有待进一步研究。目前临床发现POI患者的生育能力明显下降，尤其是对于生育问题缺乏有效治疗方法，其导致不孕患病率约为1%～3%［1-3］。目前治疗方法仅依靠西医运用激素治疗是不行的，而中医通过辨证论治运用中药对下丘脑-垂体-卵巢轴进行干预调节，改善卵巢功能，取得了一定的疗效，如何运用中医药特色治疗方法有效预防和早期发现和治疗POI极为急迫。1、POI的中西医病因研究1.1西医病因分析POI的病因主要包括:遗传性因素、免疫性因素、医源性因素等［4］。（1）遗传学病因对于PO患者的病因学检查，染色体检查应作为常规，并且应重视45，XO/46,XX嵌合型的诊断［05］。FMＲ1基因前突变是目前明确的POI的病因之一。（2）免疫因素大约5%～20%POI患者发病与免疫因素相关，目前认为免疫性POI主要与抗甲状腺自身抗体、抗肾上腺皮质自身抗体、自身免疫性疾病等相关［06.07］。（3）医源性因素手术、放疗、化疗以及卵巢疾病等是导致医源性POI的重要原因之一。手术及操作影响卵巢血供从而导致POI［08-09］。（4）环境因素环境内分泌干扰物是环境中天然存在的或污染的、干扰内分泌、神经、免疫、生殖系统功能的物质［10］，与激素受体结合产生模拟或拮抗作用导致其功能失调，其中邻苯二甲酸盐、双酚A、杀虫剂、烟草等被广泛证实对卵巢功能具有负面影响，可加速卵泡耗竭从而导致POI的发生［11］。1.2中医病因病机分析中医学并没有“早发性卵巢功能不全”的病名，但《内经素问》中首次提到了“能知七损八益，则二者可调，不知用此，则早衰之节也。年四十而阴气自半也，起居衰矣［12］。可见，年四十则身体逐渐衰退，这本是人体正常生理过程，然而因各种因素导致的过早出现衰退，则可称之为早衰，这与现代医学“卵巢早衰”的疾病定义年龄相一致。与之相似的病名可以为“经水先后无定期”、“月经失调”如《傅青主女科》云：“女子七七而天癸绝，有年未至七七而经水先断者，以为血枯经闭也”，可以从这些疾病的病因病机及治疗方法的认识上，了解中医学对POI的认识，夏桂成教授认为POI是心-肾-子宫轴功能发生紊乱、心肾不交所致。本病虽病在肾阴亏虚，癸水早竭，但与心关系密切。因患者长期精神紧张导致心神不宁，心火上炎，心血营阴暗耗，久之使肾阴愈亏，不能生精化髓充养心神，恶性循环而发本病。中医病因病机：中医学对于POI的病因病机的认识有很多种，总体上有气血津液失调，脏腑失调和经脉失调三类，脏腑失调多与肾、肝、脾胃、心有关，经脉失调多涉及少阴、厥阴及奇经八脉［10］，但总体上都归结于各种原因导致的气与血的“虚”与“瘀”“郁”。2、POI的临床诊断及分期2.1POI的诊断既往国内外将妇女40岁之前卵巢功能明显衰退称之为POF，近年来，欧洲人类生殖与胚胎学会及美国妇产科医师学会发表指南，提出应用“早发性卵巢功能不全”或“原发性卵巢功能不全”代替既往“卵巢早衰”的诊断，两者均强调“卵巢功能衰退”是一个逐渐进展和波动发展的过程［13-15］。国内学者亦提出采用“早发性卵巢功能不全”这一诊断名词［16］。（1）既往POF的诊断标准为卵泡刺激素FSH界值过高(2次FSH水平≥40IU/L)，致患者错过了疾病早期阶段发现，未得不到及时诊断和治疗。（2）2015年POI指南首次提出新的诊断标准:月经稀发或闭经＞4个月，同时2次FSH水平≥25IU/L(间隔4周以上)［17］。总体来说，近年来POI诊断标准的降低有助于临床医生更早地发现和诊治患者。2.2POI分期有学者提出，根据患者生育能力、月经情况、FSH水平可将POI疾病进程分为隐匿期、生化异常期、临床异常期。隐匿期FSH水平正常，月经规律;生化异常期患者月经仍规律，但FSH水平已升高;临床异常期出现月经紊乱甚至闭经［18］。POI的目前分期仍未得到广泛证实，目前存在争议，需要进一步前瞻性队列研究证实。3、POI的临床表现及生育问题的研究3.1POI临床表现（1）生殖泌尿系统：POI按照是否有月经来潮分为原发性POI与继发性POI［19］。原发性POI患者由于青春期缺乏雌激素诱导青春期启动，往往表现为青春期发育迟缓、无第二性征发育；继发性POI患者雌激素缺乏症状较明显，如潮热盗汗、失眠多梦、脱发、关节痛、指端刺痛、焦虑抑郁、女性生殖系统萎缩，阴道干燥、性交痛、性欲下降、子宫萎缩、阴道炎反复发作或泌尿系统感染等［20］。（2）骨骼系统；POI雌激素缺乏导致骨密度下降，进一步发展为骨质疏松已得到大量研究证实［21］。3.2POI生育力的研究POI患者生育能力明显降低或丧失，卵巢功能衰退导致严重排卵障碍，包括原始卵泡缺乏或不足、卵泡提前耗竭、卵泡生长发育异常等。研究表明，POI的自然妊娠概率大约为5%～10%［22］。生育力保存对于具有POI高危因素的女性可以在早期进行生育力保存，包括卵子冻存、胚胎冻存和卵巢组织冻存，对于已达到POI标准诊断(2次FSH＞25IU/L)、超声显示1～3个AFC的患者，仍可以尝试进行IVF。4、POI的目前西医治疗手段综上所述，POI严重影响女性生育和健康，若未得到及时的诊断、治疗，将对患者身心健康造成严重影响；因此，早期诊断、早期治疗尤为重要。4.1一般干预方法年轻POI患者的心血管疾病和骨折的发病风险增加是不良的生活习惯导致，因此生活调整、平衡膳食，摄入维D、负重锻炼、戒烟等都将成为POI患者的重要干预措施。4.2HRT激素补充疗法目前西医激素补充治疗(HＲT)可能通过雌激素对下丘脑-垂体的负反馈调节降低FSH水平，从而提高FSH受体敏感性，提高POI的妊娠率。它的治疗方法还有如辅助生殖技术、免疫疗法、干细胞疗法等，在临床上的应用也开始日益增多。（1）方案选择：HRT用药方案（包括序贯方案和连续联合方案），两者的主要区别在于有无周期性撤退性出血。对于POI患者，由于其年龄较轻，更推荐序贯方案，序贯方案更有利于移植前的子宫内膜准备。（2）药物选择：选用天然或接近天然的雌激素：17β-雌二醇；孕激素包括天然黄体酮、地屈孕酮以保护子宫内膜，预防子宫内膜增生或癌变［23.24］，宫内放置曼月乐也是一种添加孕激素的方式。（3）用药途径：口服、经皮或经阴道途径。5、POI的中医药特色治疗方法中医古代论著中没有早发性卵巢功能不全的并命名，以往临床医师对常以“卵巢早衰”来命名此病，而中国历史上的第一首妇科方剂，出自《素问·腹中论》曾记载：“四乌贼骨一藘茹丸”，作为我国史上的第一首妇科方剂，它主要用于治疗妇女血枯经闭，也就是用于治疗我们常言的POI的症状--闭经。根据POI的临床症状，可将POI归为“经闭”“血枯”“月水先闭”“经水早断”范畴。目前认为此病的病机主要以“肾虚”为主，兼以“脏腑功能失调”。治则多为“补肝肾，调气血，平衡阳阳。”中医辨证论治是基于中医理论的基础上，是中医特色疗法之一。5.1中药辩证论治法（内治法）5.1.1中医中药周期疗法-周期序贯疗法目前各妇科临床医家善于应用中药周期疗法(周期序贯疗法)，是以肾一天癸一冲任一胞宫轴的周期性变化特点及月经周期各个阶段阴阳消长转化规律，调理阴阳。经后期--阴血丢失、血海空虚，治宜滋阴养血；经前期--重阳转阴，治宜补肾助阳；经间期--促发排卵；月经期--因势利导,活血调经。=1\*GB3①岑苏、夏桂成[25.26.27]等多位临床医家应用中药周期疗法-周期序贯疗法方法治疗如下：“经期”以温经汤合桃红四物汤来促进精血排出；“经后期”则以左归丸滋肾益阴，来促进卵泡发育；“经间期”当以温肾助阳为主，并酌加行气活血之品，以促使阴阳转化和卵子排出；“经前期”当以右归丸温补肾阳为主。=2\*GB3②毛卉[28]采用中药序贯周期疗法，治疗组从月经周期的第5天到第14天，运用滋补肝肾的方剂；月经周期的第15到24天运用疏肝理气方剂。陈衎[29]提出寿胎丸的多种活性成分可作用于CAT、EGF等相关靶点，通过HIF-1、PI3K/AKT等主要信号通路，多靶点、多通路的发挥治疗早发性卵巢功能不全的作用。5.1.2从肾论治POI肾虚者多月经稀发、月经后期、闭经、不孕等病，伴随腰膝酸软、骨蒸潮热、心烦易怒、阴道干涩，脉沉细或沉迟无力，治疗常补肾填精为主。钟伟萍、黄书慧［30.31］用补肾活血方较雌孕激素序贯疗法能更有效缓解肾虚血瘀型早发性卵巢功能不全患者临床症状。张慧、王鹍鹏用益肾养卵方、四物汤［32.33］可以有效缓解POI患者临床症状，提高患者卵巢储备功能。陈衎[34]应用寿胎丸的多种活性成分可能作用于CAT、EGF等相关靶点，通过HIF-1、PI3K/AKT等主要信号通路，多靶点、多通路的发挥治疗早发性卵巢功能不全的作用。5.1.3从肝论治POI肝郁者多表现为月经后期、闭经、不孕，伴经前乳房胀痛、小腹胀痛，心烦易怒，脉弦细或弦滑，治疗多疏肝理气或养血柔肝为主。丛慧芳教授[35]等将当归芍药散加减运用到肝郁肾虚型卵巢储备功能下降的治疗过程中，研宄结果显示当归芍药散能够降低FSH/LH数值、提高AMH，调整POI患者月经周期，明显改善POI患者肝郁肾虚的中医证候及雌激素缺乏症状，治疗总有效率可达90%，关煜[36]等兼护肝肾脾胃脏腑，紧扣肾虚肝郁血虚病机，自拟补肾疏肝养血治疗卵巢储备功能下降，5.1.4从脾胃论治POI脾虚者多呈月经后期或闭经，伴少气嗜倦、面色无华、食欲不振、皮肤不润，脉细无力，治疗以健脾补肾，调理冲任为大法。5.1.5中西医结合治疗徐碧红[37]等运用补肾调经方配合激素替代疗法治疗POI、金志春[38]等用补肾活血方联合雌孕激素治疗POI，充分发挥各自的优势，取得较好的临床疗效。5.2中医中成药有研究发现[39.40.41.42]，坤泰胶囊和克龄蒙联合应用，可以有效的改善患者更年期症状。5.3中医外治法5.3.1中医针刺、电针目前已有大量的临床和实验研究发现针刺可以通过升高E2，降低FSH、LH含量，调整下丘脑垂体-卵巢（HPO）轴的功能，使生殖内分泌系统恢复正常生理的动态平衡[43.44.45]。张金文[46]“调任通督针刺法”对于肾虚型早发性卵巢功能不全具有很好的疗效。彭艳丽、谢琼、赵婷婷[47.48.49.50]采用中药联合针刺(三阴交、足三里、大赫、太溪、双侧归来、关元、气海)治疗早发性卵巢功能不全有助于调节性激素水平。吴佳霓、王伟明[51.52]等采用电针针刺关元、中髎（双侧）、天枢（双侧）、归来，治疗3月可提高E2水平，降低FSH,LH水平。5.3.2穴位埋线穴位埋线是在针灸理论的基础上，利用羊肠线对穴位产生的长久刺激来达到治病目的。储志燕[53]等通过临床观察60例POI患者３个月的治疗周期，并对治疗后的卵巢功能进行评估，发现补肾调冲经验方联合穴埋线法治疗POI较单纯服用中药治疗POI效果显著。李卫东、侯华伟[54]采用穴位埋线穴取内关、足三里、关元、三阴交，治疗后临床症状评分均显著改善。5.3.3灸法灸法古称“灸鴌”，又称艾灸，通过直接点燃艾绒或间接熏灼体表穴位经络，以温通经脉、调和气血。黎志远、李得平等[55.56]将120例卵巢早衰患者随机分为治疗组和对照组，对照组58例给予单纯西药周期治疗，治疗组62例以自拟疏肝化瘀益气补肾方汤剂配合热敏灸治疗，热敏灸局部取关元穴、子宫穴及周围热敏点，远取血海及三阴交穴，临床疗效显著。5.3.4中药直肠滴入由于直肠与盆腔位置靠近，通过直肠滴入中药，可以使药物直达盆腔局部，药物吸收更充分，疗效更显著。由于直肠与盆腔位置靠近，通过直肠滴入中药，可以使药物直达盆腔局部，药物吸收更充分，疗效更显著。有研究将60例卵巢早衰患者随机均分为观察组（二仙汤加减保留灌肠）、对照组（二仙汤加减口服），治疗后二仙汤加减保留灌肠组总有效率为86.67%，优于对照组的76.67%。且能改善血清生殖内分泌激素水平及中医证候积分[57.58]。5.3.5耳穴压豆耳穴压豆人体脏腑经络在耳郭上有相应的反应点，通过对耳郭上腧穴的按压有防治疾病的目的。王慧杰[59]通过观察益经滋癸饮联合耳穴贴压治疗48例肾虚肝郁型卵巢功能下降患者，发现耳穴贴压能明显改善月经量、缓解焦虑抑郁的情绪，同时调节HPO轴的功能，延缓卵巢老化。6、POI的预防和调护6.1重视POI的青春期诱导应该适时启动HＲT，促进生长发育、第二性征和性器官的发育。6.2争取POI的早期诊断针对POI的诊断标准研究仍不足，缺乏早期诊断POI的临床预警指标及生化标志。6.3积极生育力保存POI高风险的女性提供正确的生育力咨询与生育力保存。建议在常规体检项目中加入AMH、性激素等检查项目，以早期发现隐匿期。7.讨论与展望POI发病机制复杂，治疗不易。西医多以激素替代疗法为主，虽见效较快，但停药易反复，卵巢移植、赠卵移植及干细胞治疗过程复杂，费用昂贵且应用有限。相比之下，中医治疗POI的优势日渐凸显。中医以整体观念为中心，通过辨证论治，运用中成药、单方、验方、针灸、埋线、中药保留灌肠治等方法，对下丘脑-垂体-卵巢轴进行调节，改善卵巢功能，取得了一定的疗效。但是，目前对于中医药治疗POI的作用机制还有待于进一步阐明。若能结合实验室相关研究，从其发病机理以及中药的药理作用入手，则将更有利于充分发挥中医药治疗POI优势和特色。文献［01］CommitteeonGynecologicPractice．CommitteeopinionNo．698:hormonetherapyinprimaryovarianinsufficiency［J］．ObstetGynecol，2017，129(5):e134-e141．［02］CommitteeopinionNo．605:primaryovarianinsufficiencyinadolescentsandyoungwomen［J］．ObstetGynecol，2014，124(1):193-197．［03］TheESHＲEGuidelineGrouponPOI，WebberL，DaviesM，etal．ESHＲEGuideline:managementofwomenwithprematureovarianinsufficiency［J］．HumＲeprod，2016，31(5):926-937．［04］TuckerEJ，GroverSＲ，BachelotA，etal．Prematureovarianinsufficiency:newperspectivesongeneticcauseandphenotypicspectrum［J］．EndocrＲev，2016，37(6):609-635．［05］BaronchelliS，ConconiD，PanzeriE，etal．Cytogeneticsofprematureovarianfailure:aninvestigationon269affectedwomen［J］．JBiomedBiotechnol，2011，2011:370195．doi:10．1155/2011/370195．［06］KomorowskaB．Autoimmuneprematureovarianfailure［J］．PrzMenopauzalny，2016，15(4):210-214．［07］GaoJ，JiaoX，DangY，etal．Identificationofpatientswithprimaryovarianinsufficiencycausedbyautoimmunity［J］．ＲeprodBiomedOnline，2017，35(4):475-479．［08］MohamedAA，Al-HussainiTK，FathallaMM，etal．Theimpactofexcisionofbenignnonendometrioticovariancystsonovarianreserve:asystematicreview［J］．AmJObstetGynecol，2016，215(2):169-176．［09］YeX，YangY，SunX．Aretrospectiveanalysisoftheeffectofsalpingectomyonserumanti-Müllerianhormonelevelandovarianreserve［J］．AmJObstetGynecol，2015，212(1):51-53．［10］俞健梅，马艳萍，李永刚，等．环境内分泌干扰物对生殖健康影响的研究进展［J］．现代生物医学进展，2014，14(31):6197-6200．YUJianmei，MAYanping，LIYonggang，etal．Theresearchprogressontheeffectofthereproductivehealthbytheenvironmentalendocrinedisruptors［J］．ProgressinModernBiomedicine，2014，14(31):6197-6200．［11］VabreP，GatimelN，MoreauJ，etal．Environmentalpollutants，apossibleetiologyforprematureovarianinsufficiency:anarrativereviewofanimalandhumandata［J］．EnvironHealth，2017，16(1):37．doi:10．1186/s12940-017-0242-4．［12］李晓形针刺干预对早发性卵巢功能不全POI患者健康相关生存质量影响的探索性研究［13］CommitteeonGynecologicPractice．CommitteeopinionNo．698:hormonetherapyinprimaryovarianinsufficiency［J］．ObstetGynecol，2017，129(5):e134-e141．［14］CommitteeopinionNo．605:primaryovarianinsufficiencyinadolescentsandyoungwomen［J］．ObstetGynecol，2014，124(1):193-197．［15］TheESHＲEGuidelineGrouponPOI，WebberL，DaviesM，etal．ESHＲEGuideline:managementofwomenwithprematureovarianinsufficiency［J］．HumＲeprod，2016，31(5):926-937．［16］陈子江，田秦杰，乔杰，等.早发性卵巢功能不全的临床研究.山东大学学报(医学版)56卷4期床诊疗中国专家共识［J］．中华妇产科杂志，2017，52(9):577-581．［17］TheESHＲEGuidelineGrouponPOI，WebberL，DaviesM，etal．ESHＲEGuideline:managementofwomenwithprematureovarianinsufficiency［J］．HumＲeprod，2016，31(5):926-937．［18］WeltCK．Primaryovarianinsufficiency:amoreaccuratetermforprematureovarianfailure［J］．ClinEndocrinol，2018，68(4):499-509．［19］JiaoX，ZhangH，KeH，etal．Prematureovarianinsufficiency:phenotypiccharacterizationwithindifferentetiologies［J］．JClinEndocrinolMetab，2017，102(7):2281-2290［20］LaraLA，UsecheB，FerrianiＲA，etal．Theeffectsofhypoestrogenismonthevaginalwall:interferencewiththenormalsexualresponse［J］．JSexMed，2009，6(1):30-39．［21］AsliIN，FallahianM，SeddighHＲ，etal．Evaluationofbonemineraldensityinprematureovarianfailure［J］．HellJNuclMed，2010，13(3):261-263．［22］NelsonLM．Primaryovarianinsufficiency［J］．NEnglJMed，2009，360(6):606-614．［23］WebberL，DaviesM，AndersonR，etal.ESHREGuideline：managementofwomenwithprematureovarianinsufficien⁃cy［J］.HumReprod，2016，31（5）：926-937.［24］FurnessS，RobertsH，MarjoribanksJ，etal.Hormonetherapyinpostmenopausalwomenandriskofendometrialhyperpla⁃sia［J］.CochraneDatabaseSystRev，2012，（8）：Cd000402.[25]岑苏,肖利平.循期阴阳序贯疗法治疗卵巢早衰患者性功能障碍的临床研究[J].中国性科学.2014,23（6）：72-74.［26］张介宾．景岳全书［M］．北京:中国中医药出版社，1996:3．［27］王静，夏桂成.夏桂成从“心肾子宫轴”学说论治早发性卵巢功能不全经验DOI:10．13288/j．11-2166/r．2018．07．004[28]毛卉.中药序贯周期疗法治疗卵巢储备功能低下及卵巢早衰45例[J].陕西中医.2013,34（10）：1338-1339.[29]陈衎.寿胎丸治疗早发性卵巢功能不全的网络药理学研究［30］黄书慧、张晓金.中西药联合治疗原发性卵巢功能不全的临床研究［J］．中华中医药杂志，2017，32(4):1707－1711［31］补肾活血方治疗肾虚血瘀型早发性卵巢功能不全疗效观察.南京中医药大学附属中西医结合医院，江苏南京210028).2018.08［32］张慧.益肾养卵方对早发性卵巢功能不全患者卵巢储备功能、卵巢颗粒细胞Bcl-2/Bax的表达及PI3K/AKT信号通路的影响.[J].中医药导报,2021,27(9):108-111,116[33]王鹍鹏，傅成伟，吴桂玲.四物汤治疗早发性卵巢功能不全机制的网络药理学研究[J].中医药导报，2020，26(13)：134-138.[34]陈衎.寿胎丸治疗早发性卵巢功能不全的网络药理学研究.2021，Vol.16，No.18[35]关煌.补肾疏肝养血法治疗卵巢储备功能下降的临床观察[J]北京中医药大学，2019[36]徐璐，郭晓，吴信样等.杨丹红治疗早发性卵巢功能不全的临床经验浅析[J].浙江中医药大学学报，2.17.04.（09）772-774[37]徐碧红,李茂清,骆宇戟.补肾调经方配合激素替代疗法治疗卵巢早衰患者的临床观察.[J].中国中西医结合杂志.2013,33（10）:1332-1335.[38]徐碧红,李茂清,骆宇戟.补肾调经方配合激素替代疗法治疗卵巢早衰患者的临床观察.[J].中国中西医结合杂志.2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