药物毒物毒理学课件

第二章药物的毒物代谢动力学药物毒物毒理学

药物代谢动力学是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，并运用数学原理和方法阐述血药浓度随时间变化的规律的一门学科。

毒物代谢动力学是指运用药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄的过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展规律的一门科学。药物毒物毒理学第一节药物体内过程与毒性一、药物吸收环节的毒性（一）经消化道吸收（二）经呼吸道吸收（三）经皮肤吸收（四）注射吸收药物毒物毒理学（一）经消化道吸收

药物毒物毒理学（二）经呼吸道吸收药物毒物毒理学（三）经皮肤吸收

药物毒物毒理学药物毒物毒理学药物毒物毒理学二、药物分布环节的毒性（一）表观分布容积表观分布容积（apparentvolumeofdistribution,Vd）是指当药物在体内达动态平衡后，体内药量与血药浓度之比值称为表观分布容积。Vd可用L/kg体重表示。

Vd=给药量*生物利用度/血浆药物浓度

Vd是一个假想的容积，它不代表体内具体的生理性容积。但从Vd可以反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度。

Vd≈5L表示药物大部分分布于血浆

Vd≈10~20L表示药物分布于全身体液

Vd>40L表示药物分布于组织器官

Vd>100L表示药物集中分布至某个组织器官或大范围组织内

Vd越小，药物排泄越快，在体内存留时间越短；分布容积越大，药物排泄越慢，在体内存留时间越长。药物毒物毒理学（二）药物在组织器官中的蓄积1、血浆蛋白结合2、在肝肾中蓄积3、在脂肪组织中蓄积4、在骨骼中蓄积药物毒物毒理学（三）体内屏障1、血脑屏障2、胎盘屏障药物毒物毒理学三、药物生物转化环节的毒性（一）药物生物转化过程（二）重要的代谢酶—细胞色素P450（三）药物生物转化的影响因素药物毒物毒理学（一）药物生物转化过程

药物毒物毒理学（一）药物的生物转化过程药物毒物毒理学（二）重要的代谢酶—细胞色素P450药物毒物毒理学四、药物排泄环节的毒性药物毒物毒理学（一）经肾排泄（二）经消化道排泄（三）经呼吸道排泄（四）其他途径排泄药物毒物毒理学药物毒物毒理学第二节毒物代谢动力学

毒物代谢动力学(toxicokinetics,TK)是运用药物代谢动力学的原理和方法，定量地研究在毒性剂量下药物在动物体内的吸收、分布、代谢、排泄过程和特点，进而探讨药物毒性的发生和发展的规律，了解药物在动物体内的分布及其靶器官，为进一步进行其他毒性试验提供依据，并为今后临床用药以及药物过量的诊断、治疗提供依据。药物毒物毒理学一、毒物代谢动力学研究目的药物毒物毒理学二、毒物代谢动力学研究内容（一）房室模型（二）生理模型（三）毒物代谢动力学的外推药物毒物毒理学（一）房室模型

房室，它就是毒物动力学的数学模型，其含义是假设机体是由一个或多个室组成，室为有界的空间，外来化合物随时间变化在其中运动。室不代表解剖学的部位或器官或生理学的功能单位，而是理论的机体容积。药物毒物毒理学一室模型一室模型或称单室模型，是将机体视为单一的室。外来化合物进入机体后，能迅速均匀地分布于全室之中。二室模型外来化合物在机体内随时间变化的规律呈一室模型较为少见，即外来化合物进入机体后，并非迅速和均匀地分布到全身，而是从血浆(包括体液)到组织脏器间有一个逐步分布与逐步达到平衡的过程。对化合物这种动力过程应用多室模型来表达，而其中以二室模型为多。二室模型是以“Ｉ室”表示血浆(或包括体液)，而以“Ⅱ室”表示组织脏器。“Ｉ室”也可称之为中心室，“Ⅱ室”也称为周边室。药物毒物毒理学三、毒物代谢动力学研究实验设计1、动物选择2、剂量选择3、染毒途径选择4、样本种类和采样时间点选择5、测定方法6、代谢产物的测定7、数据处理和统计分析8、实验报告撰写与总结药物毒物毒理学四、毒物代谢动力学研究的特殊问题1、单次染毒物代谢动力学2、重复染毒代谢动力学3、遗传毒性的毒物代谢动力学4、致癌毒性的毒物代谢动力学5、生殖毒性的毒物代谢动力学药物毒物毒理学五、反复给药的组织分布研究1、在单剂量给药研究中发现药物或代谢物在器官或组织中有蓄积倾向，其组织半衰期显著超过血浆半衰期，而且是毒性试验给药时间间隔两倍以上。2、在反复给药的药代学和毒代学研究中，受试物或代谢产物的血浆稳态水平显著高于单剂量给药研究时所预测的浓度。3