药理学讲课资料

第1章药理学一绪论

Pharmacology-Introduction

药理学的概念***Pharmacology：是研究药物及生物体（包括机体和病原体）相互作用

规律和原理的I'J科学。

药物的概念***：可以影响生理功能及病理状态并用于治疗、诊断和预防疾病的化学物

质

药理学的内容***

1,药效动力学：药物对机体的作用及作用机制

2,药动学：机体对药物的作用。药物在机体的影响下发生的变化及其规律

3.药代动力学的内容***（ADME）

1.AbsorptionA.吸收

2.DistributionD.分布

3.MetabolismM.代谢

4.ExcretionE.排泄

第2章药物的体内过程和药物代谢动力学（Pharmacokinetics）

药物代谢动力学（Pharmacokinotics）：

概念***:机体对药物的作用。

药物在机体的影响下发生的变化及其规律。

应用动力学原理和数学公式阐明药物的体内过程及体内药物浓度随时间变化的规律

（三）药物的转运方式及其机制***

1.被动转运Passivetransport：

特点：1.不需要裁体

2.顺流转运

3.不消耗能量

4.无饱和现象

5.无竞争性抑制

2.主动转运Activetransport

特点：1.需要载体

2.逆流转运

3.消耗能量

4.有饱和现象

5.有竞争性抑制

二、药物通过生物膜的决定因素***

溶解性：指药物具有的脂溶性和水溶性

解离性：指水溶性药物在溶液中溶解后可生成离子型和非离子型

1,脂溶性脂溶性大的药物容易通过生物膜

2,解离度非解离型（分子型）药物容易通过生物膜（疏水而亲脂）

解离型（离子型）药物不容易通过生物膜（离子障，iontrapping）

3,分子量分子量小的药物容易通过生物膜

药物的解离度对简单扩散的影响

pKa是弱酸性或弱碱性药物在50%解离时溶液的pH值，一般以Ka值的负对数pKa来表示

酸的强弱.

pH值的微小数学值变化可导致解离度发生指数变化

Handerson-Hasselbalch方程式的临床意义***

根据该方程式的原理可改变药物的吸收和排泄，对提高药物的吸收及促进中毒物质的排泄有

重要的临床意义

・弱酸性药物在酸性环境下解离度小，容易跨膜转运

・弱碱性药物在酸性环境下解离度大，不容易跨膜转运

・药物的理化性质决定药物固有的pka

・pka的大小巧药物本身属于弱酸性或弱碱性无关

2.2药物的体内过程

2.2.1吸收(Absorption)

吸收的概念***：药物从给药部位进入血液循环的过程

静脉内给药无吸收过程***

药物吸收的特点

1.多数药物的吸收为被动转运，少数为主:动转运。

2.药物吸收的速度主要影响药物产生作用的快慢：药物吸收的程度主要影响药物作用

的强弱

3.药物的理化性质决定药物吸收的速度和程度

给药途径对吸收的影响

给药途径按吸收速度和程度排序：

吸入一舌下一白:肠~肌注一皮下一口服一皮肤

二、影响药物从消化道内吸收的主要因素

(-)物理化学因素

1)药物的崩解速度和溶解速度

2)吸收环境的pH值

(-)生物学因素

1)消化道的pH值

弱酸性药物在酸性环境下易吸收

2)胃内容排空速度和肠蠕动

3)胃内食物

4)同服药物的影响

(三)首关效应(First-passeffect)***

概念：

指口服某些药物首次通过肠壁或经门静脉进入肝脏时被其中的酶代谢，致使进入体循

环的药物量减少的现象

首关效应的特点：首关效应的程度与肠黏膜及肝脏的酶活性成正比，为剂量依赖性。

降低首关效应的方法：

改变给药途径：口腔给药，直肠给药等

2.2.2药物与血浆蛋白结合

药物与血浆蛋白结合的特点***

1、结合机制为范德华力、氢键或离子键结合，结合为疏松、可逆的，结合率因药而异。

2、游离型(free)药物和结合型(bound)药物处于动态平衡

3、只有游离型药物才能透过细胞膜

4、只有游离型药物才有药理学活性

5、有饱和现象

6、有竞争性抑制现象（药物相互作用）

药物与血浆蛋白结合的临床意义

竞争血浆蛋白结合位点置换作用

置换作用仅对蛋白结合率高的药物有临床意义

置换作用对蛋白结合率低的药物临床意义不大

2.2.3分布（Distribution）

分布的概念：

药物吸收后随血液循环到达组织器官中的过程.

多数药物的分布过程属被动转运

1.影响药物在血液与组织间分布的因素

（一）体液pH值

（二）器官血流量与膜的通透性

（三）组织细胞结合

（四）体内屏障

1.胎盘屏障（Placentalbarrier）

2.血脑屏障（Blood-BrainBarrier,BBB

3.血眼屏障（blood-eye-barrier）

2.2.4生物转化（Biotransformation）代谢（Metabolism）

概念:药物在体内发生的化学结构改变

代谢的意义：

1、灭活（inactivation）,转化为活性低或无活性代谢产物

2、活化（activation）,转化为有活性代谢产物

3、毒性，转化为有毒性代谢产物

4、转向，将活性药物转化为其他活性物质

三、影响代谢的因素（肝药酶的特性）

1.遗传因素（种属、种族、个体差异）异烟肿的慢乙酰化表型美国人50%亚洲人5-10%

2.环境因素

3.昼夜节律性：夜间肝药酶活性高，白天肝药酶活性低

4.食物与营养状态

5.年龄与性别：新生儿，老年人肝药酶活性低，对药物反应敏感

2.2.5排泄

排泄（Excretion）的概念：体内药物或其代谢产物排出体外的过程

药物消除（Elimination）:排泄+生物转化

影响药物从肾小管再吸收的因素***

1）药物的理化性质

（1）极性水溶性药物再吸收少，易排泄

（2）解离度解离型药物不容易通过生物膜，再吸收少

（3）分子量分子量大药物不容易通过生物膜，再吸收少

2）机体生理学的改变（1）尿量（2）尿pH

胆汁排泄与肝肠循环***

药物—入血—►肝脏->胆汁

tI

粪排泄一小肠<------b二指肠

肝肠循环的临床意义：延长药物的作用时间

前提：药物从胆汁的排出量多

2.3药物代谢动力学(Pharmacokinetics)

(-)药物浓度一时间曲线(药时曲线)

Cmax.......................%最低中毒浓度(MTC)

血

药

浓

度

时间

(二)血药浓度-时间曲线下的面积

AUC的意义1,与吸收后体循环的药物量成正比，反映进入体循环药物的相对量

2,是血药浓度随时间变化的积分值

(三)生物利用度利用availability,F)***

概念:药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度

意义：评价药物制剂质量的重要指标。

吸收相对数量用AUC来计算吸收速度用峰浓度和达峰时间来计算

(四)半衰期(half-life,tl/2)

概念:药物在体内分布达到平衡状态后血浆药物浓度降低一半所需的时间

意义:代表药物在体内消除快慢的速度

给药后5个半衰期，几乎血浆中全部药物(96.875%)被消除

临床意义：1,有助于设计最佳给药间隔

2,预计停药后药物从体内消除的时间

3,预计连续给药后达到稳态血药浓度的时间

(六)表观分布容积(apparentvolumeofdistribution,Vd)

概念：分布到组织，脏器中的药物与血中浓度相同时所占有的容积。

为假想的容枳，并不代表真正的生理性容枳。

衣观分布容积的生理意义

一，反映药物分布的广泛程度或与组织中大分子的结合程度

40L>Vd>2.5L药物有组织分布

Vd=10-20L药物分布在细胞外液

Vd=40L药物分布在血浆和全身组织

Vd>100L药物向某一组织分布能力强，血浆中药物浓度低

2)一般来说,Vd小的药物,药物集中住血液,血药浓度较高

Vd大的药物,药物集中在组织,血药浓度较低

:,根据药物分布容积调整剂量

六，总体清除率(Totalbodyclearance,TBCL)

概念：单位时间内有多少毫升血中所含的药物被机体清除。

意义：表示机体清除药物的速率。

七、肝清除率(Hepaticclearance,CLH)

概念：在单位时间内肝脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。

八、肾清除率(Renalclearance,CLR)

概念：在单位时间内肾脏清除药物的总量与当时血浆药物浓度的比值。

三，药物转运的速率过程

(-)一级动力学过程(线性动力学过程)(定比转运)

概念：药物在某房室或某部位的转运速度与该部位药物量或浓度的1次方成正比

一级动力学过程的特点

1,单位时间内转运率不变，药物转运呈指数哀减

2,清除率，速率常数，分布容积，半衰期恒定，不因剂量而改变。

3,AUC与所给剂量成正比。

(―)零级动力学(Zero-orderkinetics)过程(定量转运过程)

概念：单位时间内体内药物按恒定的量消除。药物在某房室或某部位的转运速度与该部位

药物量或浓度的0次方成正比

零级动力学过程的特点***

1,药物按恒量转运。

2,清除率，速率常数，分布容积，半衰期不恒定，因剂量而改变。

3,AUC与所给剂量不成正比。属非线性动力学

原因：代谢酶，转运载体，蛋白结合等饱和过程

算术纵座标对数纵座标

1Oo

5o

超

等级

彩

季

陶1O

然

级

后5

0J-----------------------------------、1-I----------------------

时间时间

第3章药物效应动力学

要求:掌握药物效应动力学、药物作用与药物效应的基本概念。

掌握药物作用的基本类型、直接作用和间接作用、药物作用的选择性、量效关系、量

反应及质反应、效能、效价强度、半数有效量、半数致死量、治疗指数。

掌握受体和配体的概念、受体学说、亲和力与内在活性、激动剂、完全激动剂、部分

激动剂、拮抗剂、药物的治疗作用与不良反应。

了解药物作用的机制及药物-受体相互作用后的细胞反应。

概念:研究药物对机体的作用。在整体、系统、器官、细胞及分子水平上阐明药物的作用

和作用机制，对指导临床合理选用药物、合理解释并尽可能减少药物毒副作用提供

基础理论依据。

3.1药理作用与效应

药理作用(actio+药物导致效应的初始反庵一动因兴奋

药物T映1结分f机体生理、生化功能或-------------►效率t

形态的变化J

作用机制抑制

药物的初始反应与效应的因果关系之间的步骤

3.2药物效应的分析

3.2.1.药物效应的基本类型

兴奋、抑制

3.2.2.直接作用和间接作用

升高血压收缩血管平滑肌直接作用

去甲肾上腺素减慢心率升压反射间接作用

3.2.3选择性(selectivity)

是指药物引起机体产生效应范围的专一或广泛程度。

选择性高一靶点专一、效应范围窄，特异性强；

选择性低一靶点多、效应范围广，特异性不强，易产生副作用。

选择性的意义：i药物分类的基础ii选药的依据

提高疗效-一用选择性高的药物。

多病因，诊断不明一用选择性低药

3.3药物效应的量效关系和构效关系

3.3.1量效关系(doseeffectrelationship)是指药物的药理效应与其剂量或血药浓度呈

一定关系。它是药理学的一个核心概念。

量反应(gradedresponse)指在个体上反映的效应强度，并以数量的分级来表示。

效能efficacy、最大效应、最小有效量minimaleffectivedose,阈剂量、阈浓度

效价强度(效力，potency)指药理效应性质相同药物间等效剂量的比较。剂量越小效应越

强。反应药物效应与剂量的关系

效能：A=B=D<C

效价：A>B>C>D

效能更有临床意义

图2-3各种利尿药的效价强度及最大效应比较的方式表现的反应

半数有效量(50%effectivedose,ED50)在量反应是指能引起50加最大反应强度的药物剂量;

在质反应是指引起50%实验对象HI现有效(或阳性)反应的药物剂量。

如效应以死亡为指标称为半数致死量(50%lethaldose,LD50),以惊厥为指标称为半数惊

厥量(5。%convulsivedose,

CD50)»

药物的安全性指标：治疗指数(therapeuticindex,Tl)Tl=LD50/ED50

安全指数(safetyindex,SI)SI=LD5/ED95

安全范围：(marginofsafety)LD5〜ED95之间在量效曲线图上的

距离

判断：1.TI值越大越安全

2.ED95-LD5之间距离越宽越安全

3.3.2构效关系(structureactivityrelationship,SAR)

概念：药物的化学结构与药理活性或毒性间的关系。

1.结构相似的药物，可作用于同一受体或酶一相似、相反作用。

2.同一类药，侧链不同，强弱、快慢、久暂不同。

3.4药物作用机制(mechanismofaction)

了解：

1.改变理化环境如抗酸药治疗溃疡病。

2.补充机体缺乏的物质如胰岛素治疗I型糖尿病、铁剂治贫血一补充、替代。

3.影响递质、介质或激素的分泌与释放如麻黄碱一促NE释放。

4.作用于靶的：影响酶活性、影响离子通道、受体、载体分子

5.基因治疗

3.5药物与受体

3.5.1受体的概念和配体

一、受体研究的起源、假说和发展

1878Langley提出

1909Ehilich提出锁与钥匙模型

1933Clork受体学说

1970N一胆碱受体

二、受体的性质和特性

受体(receptor)是特异性介导细胞信号转导的功能蛋白质。

配体(ligand)与受体结合的特异性分子

受体具有能识别和结合配体的位点称为结合位点或受点(receptorsite).

特性：高亲和力、高敏感性、高特异性

3.5.2药物与受体相互作用的基本概念

一、占领学说(occupationtheory)

基本观点：i受体需与配体结合才能激活而产生效应。

ii效应强度与药物占领受体的数量成正比。

产生效应的条件：亲和力(affinity)药物与受体结合的能力。

内在活性(intrinsicactivity)是指药物与受体结合时产生效应的

能力，用a(OWa<1)表示

二、速率学说(ratetheory)

药物效应强度强弱不取决于受体被占领的多少，而取决于药物-受体复合物的结合和

解离速率；

三、二态模型学说(twomodeltheory)

受体有两种构象状态：激活态R*，静息态R

R*一与激动药有亲和力，结合后产生效应；

R-与拮抗药有亲和力，结合后不产生效应；

四、受体与药物反应动力学

受体动力学基本公式K1-►

A+----K2AR—Jfction—Sffect

按质量作用定律:K产K2/K1=[A>[R]/[AR]

KD与药物和受体之间的亲和力成反比，KD越小药物与受体的亲和力越大。

pD2=-logKD(PD2：亲和力指数)

PD2与药物和受体之间的亲和力成正比。

五、作用于受体的药物分类

1.激动药(agonist):有亲和力，有内在活性。

a=l完全激动药(有较强的亲和力和内在活性)

a<l部分激动药(有较强的亲和力和较弱内在活性)

2.拮抗药(antagonist)：有亲合力，无内在活性。a=0

竞争性拮抗药(competitiveantagonists)与激动药竞争相同受体，其竞争结合是双向

可逆的；可降低激动药亲和力，而不降低内在活性

特点：①最大反应不降低;②曲线平行右移

非竞争性拮抗药：与受体的结合相对不可逆，与激动药并用时，可使其亲和力与内在活性

均降低。

特点：①最大反应降低；②曲线非平行右移

拮抗指数和减活指数pA2：拮抗指数[A]2半拮抗浓度

加入拮抗药的摩尔浓度的负对数Tog[A]2为pA2

当激动药+拮抗药，E2x激动药=E激动药(未加入拮抗药)

意义：1.表示竞争性拮抗药的作用强度

2.pA2越大，拮抗作用越强

pA，2'减活指数激动药的最大效应降低一半时，非竞争性拮抗药摩尔浓度的负时数

意义：是非竞争性拮抗药与受体的亲和力参数

3.6药物的治疗作用与不良反应

3.6.1治疗作用(therapeuticeffect)是指符合用药目的、有利于防治疾病的药物作用。

对因治疗(etiologicaltreatment)：消除致病因子一治本

对症治疗(symptomatictreatment)：改善疾病症状一治标

3.6.2不良反应(adversedrugreaction,ADR)是指药物在常规用法用量时，由药物引起

的有害的和不期望的反应。

不良反应的类型***

L副作用(sideeffect)

2.毒性反应(loxicreaction)机制相关之ADR

3.后遗效应(aftereffect)

4停药反应(wilhdrawalreac.ion)

5.继发反应(secondaryreact.on)

6.变态反应(allergicreacliyn)非机制相关之ADR

7.特异质反应(idiosyncrasy)

1.副作用(sideeffect)：是指如物在治疗剂量时产生的与治疗H的无关的作用。

产生副作用的原因是药物作用的选择性低，效应范围广

副作用的来源：药物本身所固有的

2.毒性反应(toxicreaction)

剂量过大、用药过久使药物蓄积，血药浓度达到中毒浓度时引起的严重不良反应。

(1)急性毒性(acutetoxicity)短期内过量用药引起以损害循环、呼吸及神经系统功能为

主，可危及生命。

(2)慢性毒性(chronictoxicity)长期用药在体内过量蓄枳而逐渐发生，常损害肝、肾、

造血器官及内分泌等器官的功能。

(3)特殊毒性：三致效应：致畸(teratogenesis)、致癌(carcinogenesis)、致突变

(mutagenesis)

3.后遗效应(aftereffect)是指停药后血药浓度下降至低于产生效应的阈浓度时仍然残

存的药理效应。如宿醉

4.停药反应(withdrawalreaction)是指长期用药时突然停药出现的原有疾病加剧，又称

反跳现象(reboundreaction)。

5.继发反应(secondaryreaction)是指药物发挥治疗作用的不良后果，如二窜感染。

6.变态反应(allergy,allergicreaction,过敏反应药物引起的与药理作用无关的免疫病

理反应。

特点：仅见于少数个体，不易于知。

致敏物：药物代谢产物杂质

7.特异质反应(idiosyncrasy)指少数特异体质的病人对某些药物反应特别敏感。遗传缺陷所

致。

异烟朋:一►乙酰化酶缺乏-----►多发性神经炎

Chapter4影响药物效应的因素及合理用药

要求：掌握合理用药的原则。

r解影响药物效应的因素

(机体方面的因素及药物方面的因素)

4.1影响药物效应的因素

4.1.1机体方面的因素

一、年龄：

1.小儿：i肝、肾发育不全(代谢，排泄)；

ii血脑屏障不全，中枢药敏感；

iii生长阶段，对影响生长发育药敏感：e.g.影响甲状腺功能的药物

，应按月龄，年龄，体重等换算剂量。

2.老年人：

i心、肝、肾、CNS衰退，敏感性；

ii代谢，排泄慢；

iii依从性(Compliance)较差。

二、性别：

女：月经期、妊娠期，分娩期，哺乳期。

反应停：治疗早孕期间的孕吐反应

“海豹肢畸形儿”及"海豹胎"

三、遗传：遗传基因的差别构成人对药物反应量、质的差异。

特异质反应

遗传性血浆伪胆碱酯酶缺陷者：琥珀胆碱

代谢酶异常：异烟肿

遗传药理学(geneticpharmacology)：研究机体遗传因素对药物反应的影响。

四、病理情况：

中枢抑制时对大剂量兴奋药耐受：

肝、肾功能不良时消除减慢。

五、心理因素和安慰剂

精神：医患关系、placebo,战胜疾病的信心。

六、昼夜规律(circadianrhythm)：

时辰药理学：研究药物作用和体内过程的昼夜节律。

1.抗高血压药：血压在上午9—11点为高峰值，夜间入睡后下降到最低点。故高血压者•

般只需白天用药，且上午用药量略大。若夜间继续用药，则血压下降得更低。

2.平喘药：凌晨1—2点，是哮喘病人对引起支气管痉挛的乙酰胆碱和组织胺反应最为敏

感的时段。一般平喘药以临睡前服用效果最佳。

3.抗贫血药：葡萄糖酸铁、硫酸亚铁等补血剂，晚上8点服用最佳。吸收率比早晨8点要

高得多，且可延长疗效达3—4倍。

七、机体对药物反应的变化

长期，连续用药

1.耐受性(tolerance):连续用药后反应性降低。

快速耐受性:短期内产生；

先天耐受性:第一次用药即产生；

后天耐受性:长期用药产生。

抗(耐)药性(resistance):病原体对药物的耐受性。

2.依赖性(drugdependence)和药物滥用(drugabuse)

药物依赖性：

习惯性(habitution):精神依赖无生理功能异常

成瘾性(addiction):停药后出现严重的精神和生理功能紊乱-戒断现象。

药物滥用：无病情依据的大量长期用药。

3.受体数量和敏感性：

受体上调：长期应用拮抗剂，受体数量或敏感性

受体下调：长期应用激动剂，受体数量或敏感性

4.1.2药物方面的因素

一、给药途径、剂型、剂量。

二、药物相互作用(druginteraction)

i.协同作用(synergism)：原有效应加强。

ii.拮抗作用(antagonism):原有效应减弱。

()配伍禁忌(incompatibility)

磺胺注射液药物如磺胺啼咤注射液，不易与酸性药物，如青霉素、四环素、盐酸麻

黄碱等合用，否则析出磺胺沉淀；

B-内酰胺类抗生素与氨基4类抗生素是体外配伍禁忌，但联用效果显著，可分开给

药.

(-)影响药效学的相互作用

⑴生理性拮抗或协同：

服用催眠镇静药后饮酒或喝浓茶或咖啡会加重或减轻中枢抑制作用；

抗凝血药华法林和抗血小板药阿司匹林合用可能导致出血反应。

⑵受体水平的协同与拮抗：

静滴NA外漏时用a受体阻断药防止局部坏死；

阿托品与吗啡合用于胆绞痛。

⑶干扰神经递质的转运：

三环类抗抑郁药抑制肾上腺素再摄取，升压，减弱可乐定的降压作用。

(三)影响药动学的相互作用

⑴吸收：

促进胃排空的药如甲氧氯普胺能加速药物吸收，抑制胃排空药如各种具有抗M胆碱作

用药物能延缓药物吸收。

⑵血浆蛋白结合：

如香豆素类抗凝药及口服降血糖药易受阿司匹林等解热止痛药置换而分别产生出血及

低血糖反应。

⑶肝脏生物转化：

肝药酶诱导药如苯巴比妥、利福平、苯妥英及香烟、酒等能增加在肝转化药物的消除

而使药效减弱。

肝药酶抑制药如异烟朋:、氯霉素、西米替丁等能减慢在肝转化药物的消除而使药效

加强。

⑷肾排泄：

水杨酸盐竞争性抑制甲氨蝶吟自肾小管排泄而增加后者的毒性反应。

吠塞米竞争性抑制水杨酸盐自肾小管排泄而增加后者的毒性反应。

4.2合理用药原则

循证医学(evidence-basedmedicine)要求：远期疗效。坚持合理用药的原则：

1.明确诊断，选择最佳用药：

考虑患者用药的适应证、禁忌证和经济承受能力；

2.制定合适的用药方案：

药物合用时，应发挥有益的药物协同或拮抗作用，避免不良的相互作用；

3.用药个体化:注意个体的差异性；

4.对因、对症治疗并重，同时注意维持生命的支持疗法;

5.及时调整治疗方案:

第5章传出神经系统药理学概论

传出神经按递质分类

递质：从神经末梢释放的传递神经冲动的化学物质.

1.胆碱能神经(cholinergicN)

-释放乙酰胆碱(Ach,acetylcholine)

•交感、副交感节前纤维，副交感节后纤维，运动神经纤维，极少数

交感节后纤维

2.去甲肾上腺素能神经(nonadrenergicN)

也称为肾上腺素能神经(adrenergicN)

-释放去甲肾上腺素(NA,nonadrenaline)

•绝大部分交感神经节后纤维

3.非肾上腺素能非胆碱能神经(5-HT、DA、VIP、NPY、GABA)

5.2传出神经系统的递质和受体

5.2.1突触的结构与神经冲动的传递

突触(synapse)：植物神经末梢与次•级神经元的连接处。

运动神经末梢与骨倍肌纤维连接处称为运动终板。

突触前膜

突触间隙

突触后膜

5.2.2传出神经系统的递质

一.乙酰胆碱(acetylcholine,Ach)

合成:胆碱能神经末稍细胞质

胆碱胆碱乙酰转移酶

乙酰辅酶A

储存：与ATP和囊泡蛋白共存于神经末梢囊泡内

释放：胞裂外排、量子化释放

+突触后膜胆碱受体结合效应

ACh

乙酸+胆碱

二.二甲肾上腺素(nonadrenaline,NA)

合成：去甲肾上腺素能神经末梢

酪氨酸一多巴-多巴胺(进入囊泡)fNA

储存：与ATP和嗜倍颗粒蛋白结合贮存于囊泡

释放：胞裂外排

5.2.3★传出神经的受体(Receptors)

一.受体的分类：根据与之结合的受体命名。

(一)胆碱受体(acetylcholinereceptors,AChR):

能与Ach结合的受体

分两类:

LM受体(muscarinicreceptor)：

能选择性地与毒蕈碱(muscarine)结合的胆碱受体，

分布于节后胆碱能纤维所支配的效应器细胞膜上。

三种亚型：

Ml：主要分布于神经节、胃腺细胞及中枢神经：

M2：主要分布于心脏和突触前膜；

M3：主要分布于平滑肌和腺体。

N受体(nicotinicreceptor)：

能选择性地与烟碱(nicotine)结合的胆碱受体。

分为Nl、N2受体。

NN受体：分布于自主神经节和肾上腺髓质细胞膜上；

NM受体：分布于骨骼肌细胞膜上。

2.肾上腺素受体(adrenocepter):

能选择性与NA或Adr结合的受体。分为a和B受体。

a受体：

al受体：存在于突触后膜，分布于血管平滑肌、瞳孔开大肌、心脏、肝脏等部

位。

a2受体：主要存在于突触前膜。

B受体：

B1受体：主要位于心脏、肾入球动脉的球旁细胞。

B2受体：存在于支气管、血管平滑肌、骨骼肌、肝脏及去甲肾上腺素能神经突触前

膜上。

3.多巴胺受体(dopaminereceptor)

D1存在于心、脑、肾、肠系膜等

血管平滑肌；心肌。

D2存在于交感神经节、突触前膜。

三、传出神经受体的生物效应(表5-1)

1.胆碱能神经的效应

M样作用：为激动M受体所呈现的作用，

主要表现：心脏抑制、血管扩张、内脏平滑肌收缩、腺体分泌、瞳孔缩小等。

N样作用：为激动N受体所呈现的作用，

主要表现：N1受体激动时自主神经节兴奋、肾上腺髓质分泌；

N2受体激动时表现为骨骼肌收缩

2.去甲肾上腺素能神经的效应

a型作用：为激动a受体所呈现的作用。

主要表现：血管收缩、瞳孔散大等。

突触前膜上的a2受体兴奋时，产生负反馈作用，

抑制NA的释放。

B型作用：为激动B受体所呈现的作用。

B1受体兴奋时引起心脏兴奋、肾素分泌、脂肪分解；

B2受体兴奋时引起血管扩张、支气管平滑肌松弛、糖原分解等。

突触前膜上的B2受体兴奋时，产生正反馈作用，促进NA的释放。

表61传出神经系坡受体类型、分布及效应

受体类型分布效应

胆碱受体

M受体

M,受体中枢和耳壁细胞中也兴奋、胃酸分泌增加

M：受体心肌心率减慢、传导减慢、收缩力W班

M受体平滑肌、朦体、血管、眼平滑肌收姐、原体分泌、血管犷张.缩速

N受体

Nt受体自主神经节、巧上朦儡质神经节兴奋、肾上腺M质分舒

N,受体骨骼肌骨做肌收缩

肾上腺素受体

a受体

5受体皿管（皮肤、拈膜'内脏）、Kt孔血管收缩、血压升高、18孔做大

0受体突依前膜去甲肾上腹素野放减少

B受体

用受体心脏收缗力增强、心率加快、传导加速

区受体支气管、胃肠等内脏平滑肌度管（冠支气许犷张、内脏平滑肌松弛由管犷张

脉、骨的肌血管）肝脏、什龄肌糖原分解、促进精异生、血精升高

多巴胺受体

D,受体脖血流量增加，施过率及推Na'府加扩张

肠系膜血管、冠状11管

机体大多数器官受胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经

双重支配，作用效果多是相互对立的，但在中枢神经系统

的调节下又是统的，以共同维持所支配效应器的正常活

动。

通常情况下，

心脏、血管-一NA能神经支配为主（占优势），

胃肠道、膀胱等内脏平滑肌、腺体--Ach能神经支配

为主（占优势）。

同时兴奋或抑制时，表现为优势支配的神经引起的效应增强或减弱。

5.3传出神经系统药物的作用方式和分类

（-）作用方式

1.与受体结合许多传出神经药能直接与相应的受体结合

呈现作用。

受体激动药（agonist）：结合后能兴奋受体，产生与Ach

或NA相似的作用，分别称拟胆碱药或拟肾上腺素药。

受体阻断药（blocker）：结合后阻断受体，对抗激动药作

用，产生与ACh或NA相反的作用，分别称抗胆碱药或抗

肾上腺素药。

2、影响递质的生物合成、代谢转化、转运和贮存

i.影响递质的生物合成如密胆碱抑制ACh的生物合成；

ii.影响递质的代谢转化如新斯的明抑制AChE活性，防

止Ach的水解，间接拟胆碱；

iii.影响递质的释放如降压药服乙咤抑制去甲肾上腺素能神

经末梢释放递质:

iv.影响递质的贮存如利血平抑制囊泡的主动再摄取并损伤

囊泡膜，使NA再摄取减少，不能贮存而逐渐耗竭,

产生降压作用。

（二）传出神经系统药物的分类（表5-2）。

第6章拟胆碱药

要求：掌握毛果芸香碱及新斯的明的作用、作用机制、应用和不良反应。

了解乙酰胆碱的M、N样作用

6.1直接作用的拟胆碱药

6.1.1完全拟胆碱药：乙酰胆碱（ACh）

M样作用

/血管扩张

/心脏抑制（心率、收缩力、传导）

/胃肠平滑肌及膀胱平滑肌收缩

/支气管平滑肌收缩

/瞳孔括约肌收缩——缩瞳

/腺体分泌增加

N样作用神经兴奋骨胳肌收缩

卡巴胆碱（carbachol）

•特点

•不易被AChE水解，作用时间长

•对M、N受体均有激动作用

•用途

•主要用于局部滴眼治疗青光眼

6.1.2M受体激动药

毛果芸香碱（pilocarpine,匹鲁卡品）

［药理作用］

机制：直接激动M受体（mAChR）,产牛M样作用。

特点：对眼和腺体的作用明显。

［药理作用］

］对眼睛的作用

⑴缩瞳兴奋瞳孔括约肌上的M受体，使瞳孔括约肌收缩，瞳孔缩小。

2）降低眼内压：缩瞳虹膜根部变薄前房角间隙扩大房水易进入巩膜静脉窦

（3）调节痉挛

睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧，悬韧带松弛,晶状体变凸，屈光度增大,近物清楚,

远物模糊称调节痉挛

2.对腺体作用：增加腺体分泌，如汗腺、唾液腺等。

［临床应用］

1.青光眼：主要用于闭角型青光眼。对开角型青光眼有一定疗效

闭角型（充血性）青光眼：前房角间隙狭窄。开角型（单纯性）青光眼：巩膜静脉窦血管硬

化。

2.虹膜炎：与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。

［不良反应］

过量可出现M受体过度兴奋的症状。可用阿托品对抗。

6.2抗胆碱酯能药

6.2.1胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)P60

可分为

乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)

主要存在于胆碱能神经末梢突触间隙；

假性胆碱酯酶(pseudocholinesterase)

主要存在于血液中。

AChE：两个能与ACh结合的部位：

带负电荷的阴离子部位酷解部位

AChE水解ACh步骤(图)：

①带正电荷的季镂阳离子，与AChE的阴离子部位相结合，同时埃基碳与AChE酯解

部位丝氨酸的羟基以共价键结合，形成ACh-AChE复合物；

②ACh的酯键断裂，乙酰基转移到AChE的丝氨酸羟基，使丝氨酸乙酰化，生成乙

酰化AChE,并释放出胆碱；

③乙酰化AChE极不稳定，迅速水解，解离出乙酸，并使AChE游离，酶的活性恢复，

可再催化下一个ACh分子的水解。

6.2.2抗胆碱酯酶药、间接作用的拟胆碱药

可逆性抗胆碱酯酶药：新斯的明、毒扁豆碱

难可逆性抗胆碱酯酶药：有机磷酸酯类

［体内过程］

★新斯的明:季镂类化合物，脂溶性低，口服吸收差，故口服剂量明显大于注射量。

不易透过血脑屏障；

不易透过角膜。

［药理作用］

对骨骼肌作用最强，胃肠和膀胱平滑肌作用较强，而对腺体、眼、心血管及支气管作用

弱。

1.兴奋骨骼肌

(1)抑制神经肌肉接头胆碱酯酶，ACh,激动骨骼肌上的Nm受体；

(2)直接激动骨骼肌上的Nm受体；

(3)促进运动神经末梢释放ACh。

2.兴奋平滑肌：对胃肠和膀胱平滑肌兴奋作用较强；支气管和输尿管平滑肌其次。

［临床应用］

L重症肌无力：新斯的明与毗斯的明、安贝氯镀为常规用药。

作用时间短，须反复用药。

2.术后腹气胀、尿潴留：

3.非去极化型(竞争性)肌松药中毒解救：

4.阿托品中毒：对抗外周症.状；CNS症状无效

［不良反应］

过量：恶心、呕吐、腹痛、肌颤、“胆碱能危象”：

可用阿托品和胆碱酯酶复活药对抗。

［禁忌证］机械性肠梗阻、尿路梗阻、支气管哮喘

毒扁豆碱(physostigmine,依色林eserine)

1.可逆性抑制胆碱酯酶，产生M样及N样作用。

2.叔镂类化合物，脂溶性高，易于吸收。

3.滴眼易透过角膜进入前房，常用其滴眼，类似毛果云香碱，主要用于治疗青光眼。

毗斯的明(pyridostigmine)

弱于新斯的明，但作用时间长，主要用于治疗重症肌无力、术后腹气胀和尿潴留。

安贝氯镂

强于新斯的明。主要用于不能耐受新斯的明和毗斯的明的重症肌无力患者。

加兰他敏

抗胆碱酯酶&激动NM；

重症肌无力；脊髓前角灰白质炎后遗症；东葭若碱中毒

第7章有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒及胆碱酯酶复活药

掌握有机磷酸酯类中毒机制及症状与解救原则。

掌握胆碱酯酶复活药碘解磷定的作用机制和临床应用与应用注意事项。

7.1有机磷酸酯类抗胆碱酯酶药中毒P64

有机磷酸酯类(organophosphates)

主要为农业及环境杀虫剂。

敌百虫(Dipterex)

敌敌畏(DDVP,dipterex)

马拉硫磷(Malathion)

对硫磷(Parathion,1605)

内吸磷(Systox,1059)

乐果(rogor)

7.1.1中毒机制及表现

［中毒机制

是难逆性抗胆碱酯酶药.

1•磷原子+AChE酯解部位丝氨酸上的羟基结合——磷酰化胆碱酯酶(难水解)——胆

碱酯酶失去水解乙酰胆碱的能力——机体内乙酰胆碱大量堆积------系列的中毒症状

2.“老化”：中毒后，磷酰化胆碱酯酶易发生“老化”，即酶的活性不能再恢复。需等待新

生的胆碱酯酶，才能水解ACh。故中毒后要及早抢救。

［中毒途径或体内过程］

胃肠道、呼吸道粘膜：迅速而完全

皮肤：6T2h达高峰

［急性中毒症状］

❖轻度中毒：M样作用

❖中度中毒：M和N样作用

重度中毒：M、N样作用和CNS症状

❖中毒致死主要原因：呼吸道阻塞、肺水肿、呼吸肌麻痹

作用中毒表现―

虹膜括药肌:谑小肌血箍腌丸蓊A初物示蒲

腺体分泌增加I流涎、大汗、肺罗音

呼吸道平滑肌收缩胸闷、呼吸困难

胃肠道平滑肌收缩恶心、呕吐、腹痛、腹泻

膀胱括约肌收缩小便失禁

心脏抑制心动过缓

血管扩张BP下降

激动骨骼肌NM受体肌肉震颤

激动NN受体心率快，BP升高

中枢胆碱受体先激动后拮抗烦躁不安，昏迷，BPI

7.1.2急性中毒解救原则

i.消除毒物，避免继续吸收:

清洗皮肤：大量温水或肥皂

洗胃：设食盐水或2%碳酸氢钠

导泻：硫酸镁

洗眼：1%食盐水或2%碳酸氢钠。

敌百虫一一不能用碱性溶液洗敌敌畏

对硫磷一一不能用KMnO4溶液洗胃对氧磷

2)对症治疗:吸氧、人工呼吸、补液

3)特殊治疗:

阿托品：及早、足量、反复

解除M样症状-------轻度中毒

合用胆碱酯酶复活药：解除M、N及CNS症状

-------中、重度中毒

阿托品化：瞳孔散大、颜面潮红、皮干、心率加快、苏醒等

为什么阿托品：迅速解除M样症状和体征；

解除部分CNS中毒症状；

大剂量还可阻断神经节Nn受体

7.2AChE复活药P66

能使已被有机磷酸酯类抑制的AChE恢复活性

碘解磷定Pyraloximmethoiodide(PAM)

［药理作用及机制］

1)PAM+磷酰化AChE复合物磷酰化PAM+AChE：强而迅速的复活胆碱酯酶;

2)可体内游离的有机磷酸酯类直接结合，阻止其进一步与AChE结合。

［临床应用］

1)中、重度有机磷酸酯类中毒:中毒＜36h

2)应与阿托品合用：因PAM对中毒时体内积聚的ACh无自：接对抗作用

3)对乐果中毒无效；

4)对N样作用解救明显：可迅速制止肌颤

▲氯解磷定(PAM-CL)

类似PAM,强、快、稳定、不良反应少，临床常用。

第8章抗胆碱药——M胆碱受体阻断药

要求：

掌握阿托品的作用、应用、不良反应、急性中毒的解救措施。

熟悉山蔗若碱、东蔗若碱的作用特点、用途。

了解后马托品、浪丙胺太林及贝那替嗪的用途。

8.1阿托品类生物碱

阿托品(atropine)

［作用机制］

高选择性、竞争性地拮抗ACh或其他拟胆碱药对M受体的激动作用。

大剂量阻断神经节Nn受体。

［药理作用］

机体各器官对阿托品的敏感性不同，按高低顺序依次为：腺体、眼、内脏平滑肌、心血

管、中枢神经。

［药理作用］

1.抑制腺体分泌：唾液腺和汗腺最敏感(U干，皮肤干)，其次为泪腺及呼吸道腺体，较

大剂量也能减少胃液分泌。

2.对眼睛的作用

(1)扩瞳：阻断瞳孔括约肌M受体，使NA能神经支配的瞳孔扩大肌的功能占优势而扩瞳。

(2)升高眼内压：因扩瞳，虹膜退向周边，使前房角间隙变窄，房水回流不畅，导致眼压

升高。

房水产生和回流：

麒机上序魄嬲、航

房水骂觥T前房T前后角间隙T飕麟案3体断

血管版/

(3)调节麻痹：使睫状肌松弛而退向外缘，悬韧带被拉紧，晶状体变扁，屈光度减小，故

视近物模糊、视远物清楚。

3.松弛平滑肌：对痉挛状态的胃肠等内脏平滑肌作用最显著。膀胱、输尿管次之，支气管、

胆管、子宫平滑肌作用更弱。

4.解除迷走神经对心脏的抑制

⑴心率：

小剂量：阻断突触前膜Ml受体，ACh，心率；

大剂量：阻断窦房结M2受体，解除迷走神经对心脏的抑制，心率加快。

(2)加快房案传导：拮抗迷走神经过度兴奋引起的传导阻滞。

5.扩张血管改善微循环

治疗量一无明显影响。大剂量一能直接扩张血管，解除小血管痉挛，改善微循环，此作

用与阻断M受体无关(可能与大剂量阻断a受体有关)。

6.中枢兴奋作用

［体内过程］

叔胺类生物碱，易透过生物膜。可透过血脑屏障及胎盘屏障。

口服后后血药浓度达峰,生物利用度80%；tl/2为2.5h。

药物通过房水循环较慢，滴眼后作用可维持数天至1周。

［临床应用］

1.各种内脏绞痛：

对胃肠绞痛及膀胱刺激症较好：

对胆绞痛、肾绞痛疗效较差，需合用哌替咤等镇痛药。也可用于治疗小儿遗尿症。

2.全身麻醉前给药：以减少呼吸道腺体及唾液腺分泌，防止吸入性肺炎。

也用于严重的盗汗和流涎