儿童重度哮喘诊断与治疗

儿童重症哮喘诊断与治疗PetrPohunekPaediatricpulmonology2ndfacultyofmedicineUniversityhospitalMotolPrague,CzechRepublic儿童重症哮喘儿童哮喘大多数为轻度大多数儿童患者对低剂量的ICS有良好反应（200ug/天以下）重症哮喘是一种异质性多表型疾病，临床上造成困扰的重症哮喘只占儿童哮喘患者总数的不到5%，但其花费占所有哮喘患儿总花费的30%-50%。儿童和青少年人群对不良预后缺乏足够的认识，这在初级医疗和二级医疗中都是可以避免的一个重要因素。在这种环境下，给予重症哮喘患者正确的治疗显得尤为必要。

Bozzetto,Saraetal,CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):16-21墨尔本哮喘研究在1964年，墨尔本哮喘研究已经建立起来，目的是描述儿童哮喘患者到50岁时的临床表现和肺功能结果。初始入组的儿童数量为479，最终346例完成研究，其中197例完成了肺功能测量。从7岁开始，每7年一次随访，直到50岁时。1.Control(C)orsubjectswithoutasthma:105childrenwhohadneverwheezed.2.Mildwheezybronchitis(MWB):74childrenwithfewerthan5episodesofwheezingassociatedwithbronchitisorrespiratorytractinfection.3.Wheezybronchitis(WB):104childrenwith5ormoreepisodesofwheezingassociatedwithbronchitisorrespiratorytractinfection.4.Asthma(A):113childrenwithwheezingnotassociatedwithrespiratorytractinfection.5.Severeasthma(SA):83childrenwiththeonsetofsymptomsbefore3yearsofage;JAllergyClinImmunol2014:133:1572-8墨尔本哮喘研究50岁时对于儿童时期在轻度喘息性支气管炎/喘息性支气管炎组哮喘缓解的比率为64%，对于儿童时期在哮喘组缓解比率是47%，儿童时期在重症哮喘组缓解比率15%结论是成人时期的临床和肺功能结果极度依赖于儿童期哮喘的严重度。成年后的肺功能减少在儿童期已经确立，但是不会出现减少的更快在成年期尽管会有持续的症状。儿童重症哮喘定义EurRespirJ2014;43:343–373根据ATS/ERS的建议，大于6岁的儿童，重症哮喘定义为每日吸入高剂量糖皮质激素（ICS）（每天＞800ug的布地奈德或可产生相同效果的其他药物）或服用第2种控制药物（长效β受体激动剂或者白三烯调节剂或者茶碱）长达1年，或为防止哮喘进展至不可控制而全身应用激素治疗，或即使采取上述治疗仍未控制的哮喘。什么是高剂量ICS？WhatishighdoseICS?ICS高剂量（/日）6-12岁12岁以上二丙酸倍氯米松800(DPI或CFCMDI)320(HFAMDI)≥1000(DPI或CFCMDI)≥500(HFAMDI)布地奈德800(MDI或DPI)≥800(MDI或DPI)环索奈德≥160(HFAMDI)≥320(HFAMDI)氟替卡松500(HFAMDI或DPI)≥500(HFAMDI或DPI)糠酸莫米松500(DPI)≥800(DPI)曲安奈德1200≥2000氢氟烷-134a（HFA）重症哮喘关于不能控制的界定符合以下4种情况中的一种，即可确诊：1、症状很难被控制：ACQ（哮喘控制问卷）评分持续高于1.5分；ACT（哮喘控制测试）少于20；（或根据全国哮喘教育和预防计划或GINA指南定义为“不能很好控制”）。2、经常恶化：在前1年中2次或者多次全身应用糖皮质激素治疗（每次大于3天）。3、严重恶化：在前1年中至少1次有过住院、入住ICU和使用机械通气。4、气道炎症浸润：在停用相关的支气管扩张剂之后，第一秒用力呼气量（FEV1）少于80%的预计值（关于减少的FEV1或者用力肺活量（FVC），定义为小于正常的下限）。EurRespirJ2014;43:343–373临床疑难的重症哮喘难以治疗的哮喘可能的原因：共患病药物依从性、吸入技术吸烟持续过敏源暴露环境暴露心理因素治理严重抵抗的哮喘（STRA）（尽管已接受高剂量药物）考虑指南推荐以外的治疗方法儿童重症哮喘分类HedlinGetal,EurRespirJ2010;36:196-201临床疑难重症哮喘的诊断流程1确定哮喘的诊断（排除其他可能疾病）2检查有无并发症3检查治疗依从性4检查吸入技术5检查环境暴露6确定表型7确保治疗可控的情况下，观察治疗的反应儿童重症哮喘的诊断第一步：排除其他可能的诊断许多不同的疾病可能与哮喘有着相似的表现：肺结核、囊性纤维化、间质性肺病、原发性纤毛运动障碍、支气管肺发育不良和早产、异物吸入、闭塞性细支气管炎和呼吸道畸形如气管支气管，这些疾病都应鉴别排除。在年龄较大的儿童中，如果有和哮喘类似的表现，应考虑与呼吸功能失调（如声带功能障碍等）鉴别诊断。

Bozzetto,Saraetal,CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):16-21常规诊断测试有助于鉴别：肺功能和支气管舒张试验。相比成人来说，重症哮喘儿童的肺功能损害比成年人要小的多，这是因为许多儿童在无症状时期，肺功能检查往往正常。怀疑患儿患有重症哮喘时，应将支气管激发试验和运动试验作为一种常规检测和评估气道高反应的手段。高分辨率计算机断层扫描（HRCT）有助于鉴别诊断，但是并不推荐作为常规检查手段。支气管镜检查与支气管肺泡灌洗（BAL）可明确致病原因，而且此种方法还可研究气道炎症的类型，但是这两种方法同样也不推荐作为常规检查手段。儿童重症哮喘的诊断

Bozzetto,Saraetal,CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):16-21临床疑难重症哮喘的诊断肺功能：可逆性评价（排除持续性气流受限）胸部X片或HRCT发汗试验（囊性纤维化筛查）纤毛功能检测（鼻呼出气NO检测）免疫学排除免疫缺陷排除系统性疾病（嗜酸性粒细胞肉芽肿，血管炎性肉芽肿，嗜酸性粒细胞增多症）误吸，GERD纤支镜排除气道恶性病变或缺陷排除外部因素导致的气道阻塞（血管压迫）支气管肺泡盥洗、活检（炎症类型、重构）排除其他可能诊断临床疑难重症哮喘的诊断肺功能流速-容量环FEV1

，MEF50（MEF25

）体积描记法TLC，FRC，RV，RAW重复呼吸洗脱技术LCI支气管舒张试验可逆性测试，支气管扩张后变化值甲乙酰胆碱激发试验运动试验运动耐力运动诱发支气管痉挛临床疑难重症哮喘的诊断阻塞性病变（除外哮喘）气管/支气管软化症狭窄外物压迫声带功能障碍闭塞型气道病变闭塞型气道病变闭塞型气道病变临床疑难重症哮喘的诊断第二步检查并发症过敏性鼻炎（鼻窦炎）耳鼻喉检查，x线，CT胃食管返流PH探测，MCI肥胖食物过敏过敏源检测真菌过敏曲霉菌、念珠菌心理因素焦虑抑郁临床疑难重症哮喘的诊断第三步检查依从性及吸入技术核查被动/主动吸烟病史询问往往不充分呼出气CO监测，尿可替宁检测检查处方的频次ICS、SABA询问实际用药剂量实际用药量/一周处方剂量（e.g.9/14）检查吸入技术吸入器的使用储雾罐的使用最常见的导致症状持续的原因是没有采取正规的治疗。50%重症哮喘患儿其症状呈持续性且哮喘症状控制不良，这是由于不恰当的治疗引起的（顺应性不好、不恰当的使用吸入器）临床疑难重症哮喘的诊断第四步检查其他危险因素NASID过敏既往病史暴露测试环境暴露地理气象信息环境污染与症状的关联临床疑难重症哮喘的诊断过敏测试皮肤点刺试验标准化过敏原个体化检测过敏性支气管肺真菌病检测S-IgE检测食物过敏原过敏原抗原组分检测过敏性支气管肺真菌病检测环境评估过敏原隔离建议过敏原隔离随访临床疑难重症哮喘的诊断炎症类型血细胞分类FeNO痰嗜酸粒细胞计数生物标记物尿白三烯E4Th2炎症因子（骨膜蛋白，氯离子通道配体-1/CLCA-1）致敏源检测吸入过敏原真菌NSAID气道重构使用支扩剂后的肺功能（FEV1，FEV0.5，MEF）上皮下网状基底膜增厚HRCTSaglaniS,etal.Americanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicine,2007,176(9):858-864.第五步确定重症哮喘表型临床疑难重症哮喘的诊断生物标记物血EOS痰EOSECP尿白三烯E4Th2炎症因子（骨膜蛋白，氯离子通道配体-1/CLCA-1）血EOS异常的患儿均有气道EOS浸润；但是，血EOS正常的患儿也有76%存在气道EOS浸润（58/76）UllmanN,etal.Allergy2013;68(3):402-6临床疑难重症哮喘的诊断生物标记物血EOS痰EOSECP尿白三烯E4Th2炎症因子（骨膜蛋白，氯离子通道配体-1/CLCA-1）WoodrhfPG,etal.AJRCCM2009临床疑难重症哮喘的诊断生物标记物血EOS痰EOSECP尿白三烯E4Th2炎症因子（骨膜蛋白，氯离子通道配体-1/CLCA-1）SongJS,etal.Allergy2015;70:674-681临床中如何诊断儿童重症哮喘评估症状发作的频率、严重程度、诱发因素、时程、对药物的反应正确的诊断评估依从性和吸入技术检查有无并发症如果重症-治疗抵抗的哮喘诊断成立，可使用上述可用的工具精确的确定表型，以指导个体化靶向治疗儿童重症哮喘治疗对于儿童STRA患者来说，并没有太多有证可循的治疗方案。现在可用的数据来自于中度或者轻度儿童哮喘或者成年人严重哮喘研究的推断。皮质激素对于治疗哮喘来说，仍是主要的治疗措施，但是STRA包括一些尽管使用了皮质醇治疗仍不能控制症状的情况。

对于ICS不能控制的儿童哮喘患者来说，下一步应该考虑使用长效β激动剂和白三烯受体拮抗剂，同时也可尝试强的松龙治疗。如果临床效果明显，药物剂量应当逐渐减少到最低有效剂量。

在儿童中，类固醇疗效的检测可能主要依赖于儿童临床症状的改善，下面列几个指标：哮喘控制测试；控制症状时减少了支气管扩张剂的使用；预先使用支气管扩张剂后FEV1得到改善；诱导痰细胞结构正常或者FeNO水平正常。

Bozzetto,Saraetal,CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):16-21SMART治疗法是，维持治疗使用装有布地奈德或福莫特罗维的吸入器，这在成年人中的抢救治疗中已经证实有效。在儿童中的试验可以考虑进行，但是SMART在儿童中的使用和疗效依旧存在争议。治疗重症过敏性哮喘可使用抗IgE抗体奥马珠单抗，该药较为安全。目前还没有证据表明，取得最佳疗效所对应的最低血清IgE值。最近也有报道称奥马珠单抗在治疗非过敏性哮喘中具有较为显著的作用。这种药物花费较高，所以必须确定一些生物标志物能够预测疗效反应。目前对茶碱又有了一个新的研究热点（其免疫调节功能），即低剂量茶碱可在中性粒细胞类型的哮喘中实施。儿童重症哮喘治疗

Bozzetto,Saraetal,CurrOpinPulmMed.2015Jan;21(1):16-21大环内酯类具有免疫调节特性以及抗菌作用，且比其它有毒试剂更安全。所以测试大环内酯类药物的作用应该是合理的，尤其是患有嗜中性粒细胞性哮喘以及疑似非典型呼吸感染（从成人获得的依据来诊断）的儿童。环孢素和其它细胞毒素目前暂且不推荐使用。支气管热成形术是经美国食品和药物管理局在2010年批准的用于治疗重症成人哮喘：其结