莱兹在皮肤科的临床应用(万晟)

莱兹®（他克莫司软膏）在皮肤科的临床应用

2015-10-23万晟他克莫司软膏创新上市万晟药业他克莫司软膏（莱兹）

2013年8月23日获SFDA批准：0.1%他克莫司软膏：国药准字H201332440.03%他克莫司软膏：国药准字H20133243国产两个浓度的制剂他克莫司作用机制：通过阻断钙调神经磷酸酶信号通路抑制T细胞活化首先与细胞内蛋白FKBP-12结合，形成由他克莫司-FKBP-12、钙、钙调蛋白和钙调磷酸酶构成的复合物，从而抑制钙调磷酸酶的磷酸酶活性，阻止活化T细胞核转录因子（NF-AT）的去磷酸化和易位；NF-AT这种核成分会启动基因转录形成淋巴因子（例如IL-2，γ干扰素）。他克莫司-FKBP-12结合物他克莫司-FKBP-12-钙-钙调蛋白-钙调神经磷酸酶复合物他克莫司无外用激素的副作用副作用外用糖皮质激素他克莫司皮肤萎缩（变薄）有无毛细血管扩张有无色素减退或沉着有无快速减敏有无反跳有无AKapp,etal,JDermaTreatment2003,14S1:5-16UlrichR,etal.JAAD2006,54:1-15临床应用

【适应症】：本品适用于因潜在危险而不宜使用传统疗法、或对传统疗法反应不充分、或无法耐受传统疗法的中到重度特应性皮炎患者，作为短期或间歇性长期治疗。

0.03%和0.1%浓度的本品均可用于成人，但只有0.03%浓度的本品可用于2岁及以上（到15岁）的儿童；尤其适用于面部、颈部及皱褶部位的皮损；临床应用：各种慢性湿疹/皮炎：特应性皮炎（包括面部、眼部和眼周病），接触性皮炎，激素依赖性皮炎，神经性皮炎等；色素性疾病：白癜风；丘疹鳞屑性疾病：银屑病，脂溢性皮炎；其它炎症性疾病：扁平苔藓等。他克莫司软膏治疗成人特应性皮炎疗效和安全性研究刘玲玲等（北京大学第一医院皮肤科）中华皮肤科杂志2005年7月，Vol38，No.7研究目的：评价0.1%和0.03%他克莫司软膏治疗成人中、重度特应性皮炎的疗效和安全性；研究方案：多中心、随机、双盲、赋形剂平行对照研究；211例中、重度特应性皮炎患者；药物：每日两次，外搽，3周0.1%他克莫司软膏；0.03%他克莫司软膏；赋形剂疗效评价：根据EASI计算总体改善率治疗成人中、重度AD有效率达88.4%0.1%和0.03%他克莫司软膏治疗有效率，分别达到88.4%和77.8%，明显优于赋形剂组的30%，P<0.001；他克莫司软膏在缓解瘙痒症状和各项主要症状，降低皮损受累面积等方面均明显优于赋形剂。例数痊愈显效有效率进步无效0.1%他克莫司6929(42.0%)32(46.%)61(88.4%)6(8.7%)2(2.9%)0.03%他克莫司7221(29.2%)35(48.6%)56(77.8%)8(11.1%)8(11.1%)赋形剂7011(15.7%)10(14.3%)21(30.0%)24(34.3%)25(35.7%)三组间比较,X2=47.41,P<0.001,具统计学意义；0.1%和0.03%两组间比较,X2=4.85,P=0.028,具有统计学意义.治疗1周即明显起效，0.1%疗效优于0.03%图1：治疗前后EASI（湿疹面积与严重指数）变化图2：治疗前后BSA%（皮损受累面积百分比）变化图3：治疗前后症状/体征总评分变化△0.1%他克莫司软膏■0.03%他克莫司软膏●赋形剂疗效在治疗1周后即有显著差异；0.1%他克莫司软膏组疗效优于0.03%组；P值：0.1%组与赋形剂组，※：P<0.01；0.03%组与赋形剂组，＃：P<0.01，＃＃：P<0.05；0.1%组与0.03%组，△：P<0.05。安全性、耐受性良好三组均无严重不良事件发生；0.1%和0.03%他克莫司软膏药物相关性不良反应，主要表现为轻到中度局部刺激反应，多可很快自行恢复或随AD皮损缓解而减轻；他克莫司软膏用药部位不受限制，可用于面/颈，间擦和薄嫩部位。他克莫司软膏治疗儿童特应性皮炎疗效和安全性研究刘玲玲等（北京大学第一医院皮肤科）中华皮肤科杂志2005年10月，Vol38，No.10研究目的：评价0.03%他克莫司软膏治疗儿童中、重度特应性皮炎的疗效和安全性；研究方案：多中心、随机、双盲、赋形剂平行对照研究；139例中、重度特应性皮炎患者；药物：每日两次，外搽，3周0.03%他克莫司软膏；赋形剂疗效评价：根据EASI计算总体改善率治疗儿童中、重度AD有效率达84.6%0.03%他克莫司软膏治疗有效率达到84.6%，明显优于赋形剂组的29%，P<0.001；他克莫司软膏在缓解瘙痒症状和各项主要症状，降低皮损受累面积等方面均明显优于赋形剂。例数痊愈显效有效率进步无效0.03%他克莫司6533(50.8%)22(33.9%)55(84.6%)8(12.3%)2(3.1%)赋形剂698(11.6%)12(17.4%)20(29.0%)24(34.8%)25(36.2%)两组间比较,X2=42.031,P<0.001，具有统计学意义.90%患者得到中度以上改善，

治疗1周即明显起效疗效在治疗1周后即有显著差异；90%的患者得到中度以上改善；大幅度以上改善，改善≥90%中度以上改善，改善≥50%0.03%他克莫司43.1%（28/65）89.2%（58/65）赋形剂8.7%（6/69）29.0%（20/69）两组间比较，P<0.001，具有统计学意义.安全性、耐受性良好两组均无严重不良事件发生；0.03%他克莫司软膏药物相关性不良反应，主要表现为轻到中度一过性灼热感、瘙痒或刺痛等；他克莫司软膏用药部位不受限制，可用于面/颈，间擦和薄嫩部位。他克莫司治疗特应性皮炎共识

疗效：0.1%他克莫司软膏治疗AD的疗效与中效激素相当；与另一钙调神经磷酸酶抑制剂－吡美莫司相比，皮损面积和严重指数（EASI）改善程度更大，治疗成功率更高；尤其适用于治疗激素受限部位，如面颈部、眼睑部皮肤薄嫩处。安全性：长期使用该药无引起皮肤萎缩的不良反应；通过促使胶原纤维增生，从而使由糖皮质激素所致的皮肤萎缩得以恢复；主要不良反应为用药局部出现的皮肤灼热感和瘙痒，大多在用药的最初2－3天出现，多可耐受而无需特殊处理或停药，且继续用药可很快自行恢复或随AD皮损缓解而减轻。《他克莫司治疗特应性皮炎共识》国际皮肤病学2006,Vol32,No.6他克莫司软膏治疗白癜风文献出处研究者研究目的治疗方法例数疗效不良反应《中华皮肤科杂志》2009年10月乔树芳、刘全忠等评估他克莫司治疗白癜风的疗效和安全性0.1%他克莫司软膏，早晚各1次，治疗3个月118例1、总有效率51.69%；2、治疗前后白斑平均面积下降49.43%；3、面部疗效最好，其次是颈部，疗效最差为手部；4、年轻者疗效优于年长者；5、半年内疗效优于半年以上者所有患者仅2例出现轻度的皮肤烧灼感，未影响患者的治疗。他克莫司软膏治疗白癜风文献出处研究者研究目的治疗方法例数疗效不良反应《临床皮肤科杂志》2010年10月杜娟、张建中等评估他克莫司治疗白癜风的长期疗效1、经过他克莫司治疗后，79.4%患者在长期随访中病情稳定；2、较少出现药物依赖，停药复发后再次使用他克莫司仍然有效，起效时间与初次治疗时相似；3、连续使用不会出现激素类抵抗作用，1例患者连续使用26个月，仍持续有效；4、头面部疗效最好，躯干及四肢疗效次之，肢端及生殖器部位效果最差。一过性刺激症状，用药后1-2周可消退；他克莫司软膏治疗白癜风文献出处研究者研究目的治疗方法例数疗效不良反应《中华皮肤科杂志》2013年1月胡慧丽、许爱娥等评价308nm准分子激光联合他克莫司治疗儿童面颈部白癜风的疗效和安全性0.1%他克莫司软膏联合308nm准分子激光68例1、皮损组、腔口组显效率分别为78.4%和54.8%；2、腔口部位对激光的耐受性相对较差，MED较小，较易出现长时间红斑。1、皮损组患者均未出现严重不良反应；2、5例腔口组患者照射后出现不同程度灼痛、起泡，暂停照射处理后不良反应消失，继续治疗未出现严重不良反应。患者，24岁，右侧面部皮损，0.1%他克莫司治疗前后变化治疗前0.1%他克莫司软膏治疗2个月JAmAcadDermatol2002;47:789-91.患者，43岁，病史22年，进展期，0.1%他克莫司治疗前后皮损变化治疗前0.1%他克莫司软膏治疗9个月ActaDermVenereol2008;88:474–4790.1%他克莫司软膏、0.5%丙酸氯倍他索治疗比较治疗前0.1%他克莫司软膏BritishAssociationofDermatologists2011165,pp626–632治疗后安慰剂组0.5%氯倍他索0.1%他克莫司软膏治疗后皮损长期随访变化治疗前右眼外眦色素脱失斑治疗2个月原色素脱失斑处出现色素沉着停药3-4个月随访时色素沉着斑消退皮肤逐渐恢复正常《临床皮肤科杂志》2010年39卷第10期患者，62岁，0.1%他克莫司软膏联合NB-UVB治疗前后皮损变化治疗前治疗一年后ActaDermVenereol920.03%他克莫司软膏治疗面部斑块状银屑病疗效和安全性观察刘晓明等（大连医科大学第一医院皮肤科）临床皮肤科杂志2010，Vol39，No.11研究目的：评价0.03%他克莫司软膏对面部斑块状银屑病的疗效和安全性；治疗不同时间的疗效差异研究方案：22例面部斑块状银屑病患者；0.03%他克莫司软膏治疗8周；2、4、6、8周各随访1次；疗效评价：痊愈：疗效指数100%；显效：疗效指数75－99%；有效：疗效指数25－74%；无效：疗效指数＜25%治疗2周开始起效治疗2周红斑、鳞屑、浸润肥厚、瘙痒及皮损面积均较治疗前显著好转；瘙痒和浸润肥厚最先改善，其次鳞屑，红斑改善最晚。皮损治疗前治疗后2周治疗后4周治疗后6周治疗后8周红斑（分）3.32±0.711.82±1.07*0.95±0.79**0.59±0.59**0.32±0.48**鳞屑（分）2.68±0.991.23±0.85*0.36±0.49**0.18±0.39**0.05±0.21**浸润肥厚（分）2.63±0.851.05±0.79*0.27±0.46**0**0**瘙痒（分）2.63±1.140.77±0.75**0.19±0.39**0**0**皮损面积改善率（%）4.00±0.002.14±1.39*1.09±0.92**0.64±0.49**0.27±0.46**与治疗前比较,*P＜0.01，**P＜0.001疗程延长疗效增加2周后大多数患者获得显著疗效；6周时所有患者获得显效；8周疗效持续稳定。时间显效进步无效治疗2周7(31.8%)12(54.5%)3(13.7%)治疗4周15(68.2%)7(31.8%)治疗6周22(100%)P＜0.001JAmAcadDermatol2003;48:564-8.治疗前0.1%他克莫司软膏治疗8天银屑病面部皮损0.1%他克莫司治疗前后变化BritishJournalofDermatology2003;149:419–446.患者，65岁：银屑病急性发作以往治疗：补骨脂联合UVA、UVB；甲氨喋呤；环孢素；阿维A治疗前0.1%他克莫司软膏治疗1个月JEADV(2005)19,249–251治疗前0.1%他克莫司软膏治疗1个月患者，51岁：病史36年以往治疗：补骨脂联合UVA、UVB；水杨酸；地蒽酚；糖皮质激素JEADV2006,20,1133–1167©2006EuropeanAcademyofDermatologyandVenereology治疗前：上下嘴唇及口周围鳞屑红斑0.1%他克莫司软膏治疗2周后完全缓解莱兹（他克莫司）处方、工艺创新提升产品稳定性

采用碳酸丙烯酯与丙二醇的最优选混合溶剂，突破单一溶剂容易分层破乳的缺陷；利用新型微乳化技术将他克莫司溶液均一、稳定溶解于油脂性基质：以凡士林、石蜡、液体石蜡和白蜂蜡作为油脂性基质，辅助改善皮肤屏障功能；通过新型微乳化技术将他克莫司溶液分散在凡士林中，形成均均匀稳定的微液滴。标准升级建立口服级