第二章麻醉药

第二章麻醉药本章内容麻醉药的作用麻醉药的分类一、酯类二、酰胺类三、其它类四、局部麻醉药的构效关系麻醉药的作用

某些神经（中枢或外周）的机能可暂时消失，以至意识、感觉、反射活动消失抑制神经系统选择性可逆适于外科手术无麻醉术前的外科手术

“……在手术前夕，我就像一个被判处死刑而正在等待执行的罪犯一样，数着钟点，竖着耳朵，听着医生到来时四轮马车的声音，精神彻底崩溃了……无力地防抗着强制性的捆绑按压，只好把性命交给令人畏惧的手术刀。

1846年前的外科手术

为减少病人的痛苦，医生必须在短短的几分钟内，给病人把手术做完切除乳房半分钟膀胱取石一分钟

麻醉药的发现

化学品(笑气(NO)、乙醚、氯仿)药品娱乐用品1776年，J.Priestley发现了笑气，但其不具备镇痛作用。1844年，牙医H.Wells用笑气作用下请同事给自己拔牙。1846年，W.T.G.Morton使用乙醚作麻醉剂。1847年，苏格兰医生J.Simpson在临床手术上使用氯仿。1700年前，东汉名医华佗使用一种“麻沸散”的中药麻醉剂。

第一次公开麻醉手术

黄昏，C.T.Jackson（杰克逊）和他的朋友们玩纸牌，正当兴头上，天却暗下来了，杰克逊一面打牌，一面给台灯添加酒精，匆忙中把一瓶同样是无色透明的液体——乙醚，当作酒精加进了灯肚。灯点燃后，整个房间弥漫着一股异样的清香。不一会儿，杰克逊和他的牌友们竟都昏昏入睡了，醒来时，已近半夜时分。1846-10-16，W.T.G.Morton使用乙醚作麻醉剂，由波士顿的著名外科医生华伦主刀，进行一例下颚血管瘤切除手术。

医生的回忆

“谁能想像，一把刀划在脸孔娇嫩的皮肤上，会产生纯粹是愉快的感觉呢？谁能想像，人体最敏感的膀胱受到器械的搅动，还会出现欢悦的美梦？谁能想像，关节扭曲时，竟然可以产生天国的幻觉。”

Morton

的墓志铭

在他之前，手术始终是死亡的痛苦，在他之时，痛苦得到了防止和避免，在他之后，科学制服了疼痛。

-HenryJacobBigelow美国的一个外科医生和外科教授

亨利·雅各布毕格罗

麻醉药的手术历史没有麻醉药，手术者手术时痛苦不已

手术前心理负担中，精神压力大有麻醉药，手术者手术时的疼痛避免

可以轻松、顺利完成手术

麻醉药的分类

全身麻醉药(generalanesthetics)

吸入麻醉药（气体或易挥发的液体）静脉麻醉药（巴比妥和非巴比妥类）局部麻醉药(localanesthetics)

LocalAnesthetics

局部使用时能够阻断神经冲动从局部向大脑传递的药物在口腔、眼科、妇科和外科小手术中暂时解除疼痛局部麻醉药作用机理

降低神经细胞兴奋性不影响静息电位

阻断钠离子传导,发挥作用与钠离子通道的某个（些）位点结合结合位点的精确定位，以及如何所有的局部麻醉药都作用于共同的位点，有待更深入的研究静息电位是指细胞未受刺激时，存在于细胞膜内外两侧的外正内负的电位差。

局部麻醉药分类

酯类（普鲁卡因）酰胺类（利多卡因）氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类脒类其他类一、酯类

共同的基本结构酯的两部分芳香酸氨基醇

盐酸普鲁卡因

ProcaineHydrochloride

盐酸奴佛卡因局部麻醉剂

结构与命名

4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯盐酸盐

4-Aminobenzoicacid2-（diethylamino）ethylestermonohydrochloride

结构特点

构成酯的两部分苯甲酸氨基醇

发现

从剖析活性天然产物分子结构入手进行药物化学研究的经典案例对可卡因的结构改造中发现：苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中占有重要地位。合成了一系列氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯，最终发现了Procaine。

古柯树叶

1532年人们知道秘鲁人通过咀嚼古柯树叶来止痛

可卡因

俗称“可可精”,学名：苯甲酰甲荃芽子碱

1860年德国化学家尼曼

(Alert

Niemann)

从古柯树叶中提取到一种生物碱，命名为Cocaine属于中枢神经兴奋剂，其盐类呈白色晶体状，无气味，味略苦而麻，易溶于水和酒精，兴奋作用强1884年作为局部麻醉药正式应用于临床常用的提取分离技术气相色谱液相色谱可卡因对人体有两种作用能阻断神经传导，产生局部麻醉作用，对眼、鼻、喉恶粘膜神经的效果尤其明显，因此在早期曾被广泛用于眼、鼻、喉等五官的外科手术中作为麻醉剂。可卡因通过加强人体内化学物质的活性刺激大脑皮层兴奋中枢神经，并继而兴奋延髓和脊髓，表现为情绪高涨、思维活跃、好动、健谈，能较长时间地从事紧张的体力和脑力劳动，甚至胜任繁重的、平时不能承担的工作。尤其危险的是服用可卡因具有一定的攻击性。

可卡因的缺点

具有成瘾性及其它一些毒副反应致变态反应性组织刺激性水溶液不稳定等价格高结构简化，寻找更好的局部麻醉药

可卡因的结构剖析

苯甲酸酯在Cocaine的局部麻醉作用中的重要性水解得爱康宁（Ecgonine）、苯甲酸及甲醇三者都不具局部麻醉作用用其它羧酸代替苯甲酸成酯，麻醉作用降低或完全消失

可卡因的结构简化

甲氧羰基不是活性所必须的基团由莨菪(làngdàng)酮还原成酯的托哌可卡因莨菪别名:天仙子、闹羊花

简化爱康宁的结构

合成的a-优卡因和b-优卡因，都具有局部麻醉作用莨菪烷双环结构非必要

苯甲酸酯类的研究

1890年证实对氨基苯甲酸乙酯（苯佐卡因）具有局部麻醉作用

启示:Benzocaine(苯佐卡因)和Cocaine在结构上有联系

氨基苯甲酸酯类的研究

氨基羟基苯甲酸酯类具有较强的局部麻醉作用

溶解度较小，不能注射；若制成盐酸盐又酸性太强，也不能使用新奥索仿(OrthoformNew)奥索卡因(Orthocaine)

苯甲酸酯类的研究

合成大量的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯考虑到Cocaine分子中醇胺的存在

在1904年得到Procaine氨代烷基侧链的重要性

Cocaine分子中复杂的Ecgonine(爱康宁)结构----相当于氨代烷基侧链的作用

Procaine临床应用

至今仍为广泛使用的局部麻醉药具有良好的局部麻醉作用毒性低，无成瘾性用于浸润麻醉、阻滞麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封闭疗法

合成

I+(II+III)

理化性质

1、性状2、还原性3、水解性4、鉴别反应

性状

白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦，随后有麻痹感

mp.154~157℃

易溶于水，略溶于乙醇，微溶于氯仿，几乎不溶于乙醚

其0.1M水溶液pH=6.0，呈中性反应盐基(freebase)

水溶液加碱液，析出油状Procaine放置后形成结晶（mp.57~59℃）pKa（HB+）8.8

还原性

在空气中稳定对光线敏感，宜避光贮存

水解性

酸、碱和体内酯酶均能促使水解

鉴别反应

Procaine显芳伯胺的反应在稀盐酸中与亚硝酸钠生成重氮盐加碱性b-萘酚试液，生成猩红色偶氮颜料

体内代谢

水解成对氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇前者80%可随尿排出，或形成结合物后排出后者30%随尿排出其余可继续脱氨、脱羟和氧化后排出Procaine的结构改造

水解后失效酯类局部麻醉作用持续时间短

各种普鲁卡因的衍生物

苯环碳链氨基侧链苯环上的变化

位阻酯基的水解减慢局部麻醉作用增强

部分酯类局部麻醉药

羟普鲁卡因(X=Y=H,Z=OH)氨布卡因(X=NH2,Y=H,Z=CH3(CH2)3O)美布卡因(X=H,Y=NH2,Z=CH3(CH2)3O)丙美卡因(X=CH3(CH2)2O,Y=NH2,Z=H)

碳链的变化

碳链上引入甲基，麻醉作用延长因立体障碍使酯键不易水解

氨基侧链的变化

二、酰胺类

基本结构酰胺键代替酯键氨基和羰基的位置互换使氮原子连接在芳环上，羰基为侧链一部分

盐酸利多卡因

结构与命名结构与命名

N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺盐酸盐一水合物

2-（Diethylamino）-N-（2，6-dimethylphenyl）acetamidehydrochloridemonohydrate

结构特点

酰胺键较酯键稳定两个邻位均有甲基，具空间位阻使Lidocaine(利多卡因

)的酸或碱性溶液均不易水解体内酶解的速度比较慢

发现

1936年全合成异芦竹碱

发现一个中间体有麻醉作用

发现

1943年由Lofgren和Lundguist合成从53个类似化合物，筛选出

局部麻醉作用比Procaine强2~9倍,维持时间延长一倍

利多卡因也是心血管系统药物

钠离子通道阻滞剂Lidocaine(利多卡因

)还具有抗心律失常作用尤其对室性心律失常疗效较好作用时间短暂，无蓄积性，不抑制心肌收缩力，治疗剂量下血压不降低1960年以后，静脉注射用于治疗室性心动过速和频发室性早搏

合成

代谢途经

Lidocaine(利多卡因)在体内大部分由肝脏代谢

其它酰胺类局部麻醉药

丙胺卡因吡咯卡因甲哌卡因布比卡因

三、其它类

用其它连接基代替酯键或酰胺键，有些也具有局麻活性氨基酮类氨基醚类氨基甲酸酯类脒类

盐酸达克罗宁

DyclonineHydrochloride氨基酮类

结构和命名

1-（4-丁氧苯基）-3-（1-哌啶基）-1-丙酮盐酸盐

1-（4-Butoxyphenyl）-3-（1-piperidinyl）-1-propanonehydrochloride

结构特点

以电子等排体-CH2-代替-O-成酮类化合物

电子等排体

电子等排体是指外层电子数目相等的原子、离子、分子，以及具有相似立体和电子构型的基团，例如，—COO—、—CO—、—NH—、—CH2—等基团是电子等排体，—Cl、—Br、—CH3等也是电子等排体。具有相似的物理及化学性质的基团或取代基，会产生大致相似、相关或相反的生物活性。

作用特点

很强的表面麻醉作用，对粘膜穿透力强，见效快，作用较持久毒性较Procaine低只作表面麻醉药由于刺激性较大，不宜作静脉注射和肌肉注射盐酸达克罗宁

氨基醚类

二甲异喹和普莫卡因

氨基甲酸酯类

的地哌冬和卡比佐卡因

脒类

非那卡因亚氨基氨基乙脒基

四、局部麻醉药的构效关系

结构骨架

局部麻醉药的亲脂部分

局部麻醉药的亲水部分

局部麻醉药的中间部分

硫卡因和普鲁卡因胺

（Thiocaine）的局部麻醉作用比Procaine大2倍Procainamide的局部麻醉作用仅为Procaine的1%，主要用于治疗心律不齐

与全身麻醉药的区别

局部麻醉药作用于神经末梢或神经干，不需要通过血脑屏障。对脂溶性的要求与全身麻醉药不同血脑屏障是指脑毛细血管阻止某些物质（多半是有害的）由血液进入脑组织的结构。

对脂溶性的要求

亲酯部分和亲水部分须有适当的平衡有一定的脂溶性才能穿透神经细胞膜到达作用部位脂溶性太大，不能维持足够长的作用时间

易于穿透血管壁，药物易被血流带走使局部浓度很快降低Dendrite:(神经细胞的)树状突;membrane:薄膜,膜状物

axon:(神经细胞的)轴索

回顾主要内容

重点药物普鲁卡因和利多卡因局麻药的分类局麻药的基本结构局麻药的构效关系

重点药物的学习内容

1、结构与命名2、发现3、合成4、理化性质5、作用和代谢6、同类药物7、药物的构效关系谢谢！9、春去春又回，新桃换旧符。在那桃花盛开的地方，在这醉人芬芳的季节，愿你生活像春天一样阳光，心情像桃花一样美丽，日子像桃子一样甜蜜。3月-253月-25Saturday,March1,202510、人的志向通常和他们的能力成正比例。18:30:3018:30:3018:303/1/20256:30:30PM11、夫学须志也，才须学也，非学无以广才，非志无以成学。3月-2518:30:3018:30Mar-2501-Mar-2512、越是无能的人，越喜欢挑剔别人的错儿。18:3