脑血管的治疗药物课件

脑血管的治疗及常用药物—产品战略部脑血管病治疗手段（红色为有争议的疗法）短暂性脑缺血发作：去除危险因素抗血小板药物：脑梗死一般治疗各类型脑梗死特殊治疗方法溶栓治疗抗凝治疗抗血小板治疗降纤治疗扩容扩张血管神经保护剂中药治疗

脑出血一般治疗特殊治疗(针对脑水肿）脑出血的病因治疗（高血压、出血性疾病、血管畸形）血管性痴呆抗血小板治疗手术抗凝治疗促智药物脑出血治疗原则一般治疗

特殊治疗若血肿周围水肿或血肿扩大导致颅压明显升高，静脉甘露醇合用/不用速尿。脑出血的病因治疗1、高血压性脑出血治疗的关键是控制升高的血压，防止再出血。2、出血性疾病纠正凝血机制紊乱所致的颅内出血。纠正凝血异常：除非下列原因导致的脑出血，否则不应该使用止血药，使用止血药的情况包括：（1）与使用华法令相关的脑出血用冻干健康人血浆和维生素K。（2）与使用肝素相关的脑出血使用鱼精蛋白。（3）与使用溶栓药相关的脑出血使用鱼精蛋白和6－氨基已酸。（4）与血小板功能障碍相关的脑出血静脉输入新鲜血小板。（5）血友病相关的脑出血静脉输入凝血因子Ⅷ。3、血管畸形手术治疗溶栓药物1溶栓药是纤维蛋白溶解药，能激活纤溶酶，在纤维蛋白支架上通过蛋白水解作用溶解已形成的血栓。第一代：链激酶（SK）、尿激酶（UK）：使用方便，价格低廉，无过敏性，对纤维蛋白无选择性容易引起全身性纤溶激活和出血危险。第二代：重组阿替普酶（rt-ΡΑ）：溶栓选择性相对较强，血栓溶解快，血管再通率60％～80％；对发病时间较久（5～6h）的血栓仍有作用；无抗原性，重复使用效价不降低；生物半衰期短，激活全身纤溶系统不明显。缺点是再闭塞率比SK、UK高且价格昂贵。乙酰化纤溶酶原链激酶激活剂复活物APSAC是链激酶与纤溶酶原经甲氧苯基化而形成的1∶1复合物，有选择性溶栓作用，注射后，APSAC结合于纤维蛋白表面激活纤溶酶原，该药与链激酶相比，其半衰期长达105～120min，临床上一次予以推注30mg在5min内完成即可。它对纤维蛋白有一定的亲和性。溶解血块纤维蛋白的能力较强。重组单链尿激酶（rscu-PA）该药是由411个氨基酸组成的单链糖蛋白，进入体内后在纤溶酶的作用下在血栓局部转变为UK而溶解血栓，半衰期为4min。rscu-PA对纤维蛋白有特异的亲和力，对血栓中与纤维蛋白结合的纤溶酶原有较强的激活作用，故其溶栓活性比UK强3~4倍。主要不良反应是出血，但较UK为少。溶栓药物2第三代：Tenecteplase（替尼普酶）：是第一个被批准的清除血栓的药物，该药仅须注射1次，5秒钟内吸收，可简化急性心脏病的治疗。它的主要成分是TNK酶，1次注射后能迅速清除血栓。第二代溶栓剂相比、其主要特点是纤维蛋白特异性增加14倍，几乎不影响机体凝血系统；溶栓效果好，抗PAI活性增强80倍，对富含血小板血栓的作用更明显。使用方便，仅需单次弹丸式静脉注射给药，故不仅适用于急诊室溶栓，而且非常适用于院前溶栓。拉诺普酶Lanoteplase（n-PA）尚未上市，其特点是溶栓活性强，抗PAI-1活性强，溶栓作用持续时间长（一项研究发现n-PA的纤溶活性持续时间长达180min），因而再闭塞率低。孟替普酶Monteplase：为日本研发的t-PA突变体，其特点是特异性强（激活纤溶酶原的能力在纤维蛋白存在时较无纤维蛋白时强14.9倍），溶栓起效快，效果好，用药后60min再通率可达79.4％，目前国外已有多项临床试验证实该药有利于缩小梗死面积，较快恢复TIMI-Ⅲ级血流，减少并发症，降低病死率。瑞替普酶：其溶栓作用比t-PA强5.3倍，血浆清除较t-PA慢4.3倍，故起效迅速、溶栓效果好。该药的缺点是对陈旧血栓的溶解能力要低于t-PA，此外该药更容易激活血小板。溶栓药物（源于生物和微生物的溶栓剂）葡萄球菌激酶（staphylokinase，Sak，葡激酶）为金黄色葡萄球菌分泌的一种胞外蛋白质。目前临床应用的多为利用基因重组技术制造的纯度较高的重组葡激酶（r-Sak），该药是目前分子量最小的溶栓药物，可制成口服制剂用于预防血栓病。r-Sak疗效确切，对富含血小板的血栓、陈旧性血栓、凝缩的血块及机械性挤压的血块也有溶栓作用，这是该药长于其他溶栓药物之处。作为国家十五攻关项目的国产r-Sak已初步完成了Ⅱ期临床试验，其远期病死率等正在进一步观察中。蛇毒纤溶酶原激活剂（TSV-PA)该药是我国首次发现的一种天然纤溶酶原激活剂，现已研制出重组产品。它是从竹叶青蛇毒中分离得到的专一激活纤溶酶原的蛋白酶，对纤溶酶原有高度的特异性，目前尚处于实验研究阶段。溶栓治疗进展嵌合体溶栓剂嵌合体研究是溶栓药物研究的新领域，其主要研究内容是有选择地将某种溶栓剂的某些特殊结构与另一种溶栓剂的某些特殊结构进行分子嵌合，从而构成新的溶栓剂，即为嵌合体溶栓剂，目的旨在结合2种溶栓剂的优点而提高溶栓效能，同时减少或消除原有药物的不良反应。如意大利Menarini公司研制开发的amediplase（K1K2Pu）嵌合体，它兼有t-PA和scu-PA两种分子的优点，其t1/2较t-PA和scu-PA延长6～20倍，溶栓活性增强3～16倍，且不溶解纤维蛋白原，不激活全身溶栓系统。这些特性已在多种动物栓塞模型上得以证实，并已开始进行Ⅱ期临床试验。靶向溶栓药物靶向溶栓药物是目前新型溶栓剂的研发热点，其主要内容是将传统溶栓药物与抗纤维蛋白抗体或抗血小板表面蛋白抗体相结合形成复合物，如将单克隆抗体与来自蛇毒的溶纤酶相联接等，这种复合物既有血栓特异的结合位点，又有溶解血栓的效应位点，从而使溶栓药物导向性地浓集于血栓部位而发挥超强溶栓作用。这种研究通常选择抗体和疗效均最强的药物来进行基因重组，故溶栓效力可增强几倍至几十倍。目前该类研究尚未应用于人体，正在实验研究阶段。主要不足是这些复合物分子均有潜在的抗原性。降纤治疗纳豆激酶（nattokinase，NK）为日本1987年从纳豆食品中分离出的一种具有强烈纤溶活性的单链蛋白质，它能作用于血栓上的交联纤维蛋白而直接溶栓，亦能激活内皮细胞产生纤溶酶原激活剂而间接溶栓，还可使重组PAI-1失活，其失活后引起的间接纤溶效果比直接纤溶效果强，故具有强大的溶栓效力，其纤溶活性为纤溶酶的４倍以上。该药对纤维蛋白原不敏感，不水解血浆纤维蛋白质，故不易引起出血倾向。NK的t1/2长，可静脉注射，临床用法简便；此外它来源于食品，无抗原性，具有抗胰酶水解能力，且分子量小，易于被消化道吸收，因此不仅可以静脉注射，动物实验证实其制成口服剂型效果也很好，可能成为前景良好的溶栓药物。蚓激酶（lumbrokinase，ｅ-PA）为日本首次发现并从正蚓科蚯蚓提取的活性酶，目前国内外主要研究方向是将各种同工酶分离纯化，开发成水针剂型，并利用基因重组技术来生产。该药有直接溶解纤维蛋白及激活纤溶酶原作用，目前已对脑梗死患者完成了其胶囊制剂的Ⅲ期临床试验，其口服胶囊制剂已上市，主要用于防治缺血性脑血管疾病、纤维蛋白原含量增高及血小板凝集率增高等疾病。国外动物实验发现ｅ-PA对直径3mm的微小移植血管具有良好的抗栓效应，提示其可能有益于冠状动脉旁路移植术患者，但尚无相关临床试验证实。抗血小板治疗药物进展阿司匹林氯吡格雷普拉格雷（efficient）：礼来原研，有严重出血问题，适应症较窄。替卡格雷Ticagrelor：(Brilinta®，阿斯利康，美国)与目前常规应用的氯吡格雷（波立维）相比，心血管（CV）事件（包括CV死亡、心肌梗死或卒中）由11.7%降低至9.8%(p<0.001,RRR=16%)，且大出血的发生率没有显著增加。Ticagrelor是第一个在所有急性冠脉综合征人群中都能降低CV死亡的抗血小板药物。作用更快，药效消失快，日服2次。抗凝治疗抗凝血药（anticoagulants）是一类干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。通常情况下，凝血蛋白以非活性状态存在于血液中。当血管损伤，将触发凝血级联反应，最终导致形成一个纤维蛋白凝块，稳定后形成血小板血栓。凝血级联反应是一系列蛋白酶通过外源（组织因子，因子VIIa）和内源（因子XIIa，Xia，Ixa和VIIIa）通路逐步激活的过程。这些级联反应汇集到因子Xa的激活而形成一个共同通路，在此通路中凝血酶对催化纤维蛋白的产生发挥了核心作用。抗凝药市场华法林是维生素K拮抗剂的代表，为最常用的抗凝血药，它能抑制一些维生素K依赖性凝血因子的激活，临床上用于预防包括房颤、静脉血栓、冠状动脉病、某些矫形手术以及先天性或获得性血栓的形成，是唯一被批准用于长期抗血栓治疗的药物。房颤患者使用华法林可降低64%的中风发病率，明显提高患者的生命质量。尽管华法林疗效确切，但因其治疗窗窄、起效慢、需较频繁的血液监测来调整剂量以及与多种食物（包括酒精）或药物间存在相互作用而使其在临床应用中受到限制。2008年，各种通用名的维生素K拮抗剂的全球销售额超过7亿美元，而华法林钠的全球销售额则为5.27亿美元。肝素能与各种凝血级联反应因子发生相互作用而被用于短期预防血栓。肝素是注射性的，这限制了其需在住院部使用或用于静脉血栓栓塞的短期预防（不超过2周）。若使用未分馏的肝素，则因其能诱导血小板减少症的风险（该风险的发生率为3%，血小板减少症能导致血栓症和死亡率的增加）而需进行临床监测及剂量调整。随着肝素分子量的降低，低分子量的肝素对血小板聚集的影响减少。当分子量小于3000时，几乎不具有引起血小板聚集的活性；因此低分子肝素引起血小板减少的作用明显降低，出血并发症亦减少。临床用于预防静脉血栓和治疗急性冠状动脉综合征的依诺肝素（Lovenox；赛诺菲-安万特）已成为全球最畅销的抗凝血药物。2008年，其全球销售额约为44.3亿美元。抗凝药市场发展趋势直接凝血酶（IIa因子）抑制剂水蛭素（Hirudin）、重组水蛭素（Lepirudin）比伐卢定阿加曲班达比加群酯Xa因子抑制剂间接Xa因子抑制剂：磺达肝葵钠、艾卓肝素直接Xa因子抑制剂：利伐沙班、阿哌沙班、otamixaban、Edoxaban、betrixaban抗凝血药的市场前景随着人口的老龄化、心血管疾病发病率的增加，现行抗凝金标准药物已经不应适应和满足这些需求。陆续改善的新药物获准上市是一种必然趋势，所以预计抗凝血药的市场结构将发生变化。同时，抗凝血药物的全球市场容量将从2008年的约60亿美元增长到2014年的超过90亿美元。而垄断半个多世纪的华法林和肝素将逐渐被新一代的直接凝血酶抑制剂和Xa因子抑制剂所替代，并淡出市场。脑保护治疗针对大脑神经元及大脑胶质细胞的治疗,就是狭义或通常所说的脑保护治疗(广义的脑保护治疗应该包括针对神经系统疾病的所有治疗措施),这些治疗分类并未统一,但在脑梗死急性期治疗中,神经保护是重要的治疗措施,所谓神经保护剂是通过抑制异常生长过程来保护缺血脑细胞的方法，日前研究的神经保护剂有许多种，包括自由基清除剂、钙拮抗剂、兴奋剂氨基酸拮抗剂、神经生长因子、抗细胞间粘附因子等，虽然上述神经保护剂药物在动物实验和部分临床研究方面显示对神经细胞具有保护性治疗作用，但是，在大规模的临床应用中并未显示独特的疗效，因此，至今为止，仍然没有公认的具有显著疗效的神经细胞保护性药物。脑保护剂西药的脑保护治疗Ca2+通道拮抗剂：达罗地平、尼卡地平、伊拉地平、氟桂利嗪、法舒地尔兴奋性氨基酸(EAA)受体拮抗剂：MK-801、cerestat、右美沙芬、地佐西平、托吡酯、拉莫三嗪、lubeluzone自由基清除剂及抗氧化剂：①维生素C、E②胞二磷胆碱③糖皮质激素受体阻断剂、④依达拉奉一氧化氮合酶(NOS)抑制剂神经节苷脂、脑蛋白水解液和神经生长因子神经节苷脂其他：马来酸桂哌齐特、雌激素、果糖二磷酸钠、纳洛酮，纳美芬脑保护剂中药在脑保护中的作用参附注射液、参麦注射液、华佗再造丸、醒脑静注射液。脑血管病急性期常见并发症及处理并发症用药脑水肿与颅内压升高甘露醇（i级推荐）；甘油果糖、呋塞米（II级推荐）癫痫脑卒中后2-3月癫痫，抗癫痫常规治疗。肺炎抗生素治疗排尿困难和尿路感染导尿、抗生素疼痛卡马西平、加巴喷丁、阿司匹林深静脉血栓和肺栓塞溶栓治疗、抗凝