蛋白尿与心、肾结局课件

CKD心血管并发症发生率蛋白尿——心血管病危险因素蛋白尿与肾脏结局及治疗CKD心血管并发症发生率ESRD病人30％心衰或缺血性心脏病HD病人69％左心室肥大（同心性、离心性）及左心室重构CKD患者首位死亡原因是心脑血管并发症Diercksetal.CanJCardiol2002;18:525–35高血压*患者微量蛋白尿的患病率Bigazzi1992Calvino

1999Grandi2000Pontremoli

1997Palatini1996Jensen1997Mean33.76.76.14.119.830.038.0403020100患病率(%)*定义为>140/90mmHg除外Calvino,Palatini(135/85mmHg)

Jensen(>140/90mmHg或根据AHY)这种关系成就了我们今天的心肾对话----第一世界和第三世界的对话蛋白尿—心血管疾病的危险因素Pontremolietal.AmJHypertens1998;11:430–8左心室重量指数内膜/中膜厚度高血压患者的微量蛋白尿与左心室和颈动脉肥大有关200150100500LVMI(g/m2)CHtAI–HtAI+****10.80.60.40.20IMT(mm)C HtAI–HtAI+*******C=对照;Ht=高血压;Al–=无蛋白尿;Al+=有蛋白尿*p<0.001组间比较;**p<0.001与对照比较;

***p<0.05与HtAl–比较;****p<0.01与HtAl–比较收缩压和舒张压不是显著的风险因子Mannetal.AnnInternMed2001;134:629–36HOPE研究：肾功能不全、蛋白尿和CV存活率主要终点的HR(CV死亡，MI，卒中)血清肌酐>124µmol/L微量蛋白尿两者皆有2.52.01.51.00.50高血压微量蛋白尿和CV并发症：

哥本哈根心脏研究Klausenetal.Hypertension2005;46:33–743210432103020100累积死亡率(%)死亡风险比CHD的风险比

<2.5 2.5–5 5–10 >10UAE(µg/min)

<2.5 2.5–5 5–10 >10

0 2 4 6 8 10 12自入选后时间（年）UAE≥4.8µg/minUAE<4.8µg/min60岁个体Cox－评估、年龄－校正的冠心病累积发病率曲线（基于1，734名伴微量蛋白尿和正常蛋白尿的60岁高血压患者）T2DM中基线蛋白尿为心脏事件的决定因子RENAAL研究DeZeeuwetal.Circulation2004;110:921–7CV终点心衰012243648月0204060CV终点%≥3.0g/24h<1.5g/24h012243648月0204060心衰终点%≥3.0g/24h<1.5g/24hFramingham研究:

微量蛋白尿与CV事件发生率Arnlovetal.Circulation2005;112:969–75年1009590百分数

0 1 2 3 4 5 6 7 8<中位值>中位值无CVD生存依照性别特定的UACR中位值微量蛋白尿什么将微量蛋白尿与CV风险相联系?缬沙坦vs氨氯地平:缬沙坦改善内皮功能60402001030507062%*13%%乙酰胆碱刺激后前臂血流量的改变缬沙坦氨氯地平TzemosNetal.AmJHypertens.2001;14:A66-A67.0这是一个单盲的交叉研究，12名高血压患者随机进入缬沙坦组和氨氯地平组，治疗期8周；然后进行2周的安慰剂洗脱期，病人再分别服用另一种药物。静脉内注射乙酰胆碱评估内皮功能。*P<0.05vs基线表3.心衰各期治疗药物的选择药物 A期 血管紧张素受体阻滞剂坎地沙坦 H依普沙坦 H厄贝沙坦 H,DN氯沙坦 H,DN奥美沙坦 H替米沙坦 H缬沙坦 H,DNCVRisk:未来心血管事件减少；H:高血压；DN:糖尿病肾病；HF:心衰和无症状左室功能障碍；PostMI:心梗后心衰及其他心脏事件B期

---CVRisk--Post-MIC期

HF-----Post-MI,HF缬沙坦 H,DN Post-MI Post-MI,HFACC/AHA2005成人慢性心力衰竭诊断治疗指南–糖尿病肾病同样是心力衰竭的危险因素蛋白尿与

肾脏结局及其治疗微量蛋白尿的定义24小时尿尿常规分类mg/24小时µg/minmg/Lmg/mmol肌酐正常<30<20<20<2微量蛋白尿30–30020–20020–2002–20临床蛋白尿>300>200>200>20AngII肾小球压力增加AngII尿蛋白葡萄糖晚期糖机化终末化产物糖基氧化(糖化作用)出球小动脉收缩=血管紧张素AT1

受体导致蛋白尿和肾小球损伤的病理生理过程肾小球对大分子的渗透性近端肾小管对蛋白的过度重吸收

蛋白降解产物胞内蓄积基因激活化学因子和细胞因子成纤维细胞和细胞外基质增生

发生纤维化和肾萎缩Remuzzietal.KidneyInt1997;51:2–15蛋白尿与肾病进展2型糖尿病的生存概率和基线白蛋白排泄率的关系白蛋白排泄率的种类:I=≤10mg/24hII=10.1to20mg/24hIII=20.1to30mg/24hRachmanietal.DiabetesResClinPract2000;49:187–94无事件生存率随访（月）T2DM中基线蛋白尿为肾脏事件的决定因子RENAAL研究DeZeeuwetal.KidneyInt2004;65:2309–20联合终点ESRD012243648月020406080100肾脏终点%≥3.0g/24h<1.5g/24h012243648月020406080100ESRD终点%≥3.0g/24h<1.5g/24hLeaetal.ArchInternMed2005;165:947–953非洲裔美国高血压和非糖尿病肾病患者ESRD风险vs蛋白尿初始变化(0–6月)AASKESRD相对风险UP:Cr变化百分比血管紧张素II在肾脏疾病事件链中起到重要作用大量蛋白尿微量蛋白尿肾性蛋白尿内皮功能障碍终末期肾病（ERSD）死亡危险因素糖尿病高血压等AngII高血压↑肾小球内压

压力依赖性途径细胞因子

细胞外基质(ECM)直接损伤肾脏非压力依赖性途径高血压和蛋白尿患者的蛋白尿平均变化和平均动脉压(MAP)研究Kloke,etal,KidneyInt.1998;53:1559-1573.N=173N=121N=111N=723硝苯地平其它二氢吡啶CCBs地尔硫卓&维拉帕米CCBs所有ACE抑制剂MAP(mmHg)蛋白尿20100-10-20-30-40-50变化百分比厄贝沙坦降低尿白蛋白的剂量有效剂量300mg（初始降压剂量的2倍）相对基线改变%9%-6%-46%3612182420100-10-20-30-40-50N

EnglJMed2001;345:870-8安慰剂伊贝沙坦300mg伊贝沙坦150mg随访（月）NSP<0.001降压疗效相同情况下

代文®显著降低白蛋白排泄率44%（AER）VibertiG,WheeldonNM,etal.Circulation.2002;106:672-8048121824-60-40-20020(

p<0.001)-8%-44%

AER的变化

时间(周)(%)代文®80mgN=169氨氯地平5mgN=16344%低剂量缬沙坦降低尿白蛋白的作用有效剂量40mg（初始降压剂量的0.5倍）DiabetesResearchandClinicalPractice2002;57:179-83UAE(μg/min)P<0.01n=14增加ACEI剂量抗高血压和抗蛋白尿Pallaetal.IntJClinPharmacolRes1994;14:35–43减少百分数

vs对照-80-70-60-50-40-30-20-1005mg10mg15mg20mg赖诺普利剂量(mg)血压尿蛋白DiovanReductionOfProteinuria(DROP)Study

研究目的目的:评估在糖尿病肾病病人中高剂量缬沙坦降低蛋白尿的作用；主要目的:评估在高血压，2型糖尿病伴有蛋白尿的病人中缬沙坦160，320和640mg的疗效；Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

与基线相比，尿蛋白排泄率的变化

完成30周的治疗并血压达标的病人-25*-57*-66*†-70-60-50-40-30-20-10030周时尿蛋白排泄率变化%缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg和基线相比，尿蛋白排泄率的平均变化百分数(%）1使用病例观察的研究方法(PEP群体)*P<0.001和基线相比Log转化的协方差分析结果†P=0.046(640mgvs160mg)来自分层协方差分析结果Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

30周时尿蛋白恢复正常的病人12.419.2*24.3**051015202530缬沙坦160mg缬沙坦320mg缬沙坦640mg*P=0.166vs.160mg

**P=0.021vs.160mgand0.366vs.320mg尿白蛋白排泄率（UAER）在基线时>20mcg/min，而30周时

<20mcg/min定义为尿蛋白恢复正常Hollenberg,NK,etal.Circulation2006;114(SupplII):61(426)

总结320mg缬沙坦与160mg相比显示了更强的降低蛋白尿的作用；支持大剂量ARB在糖尿病肾病中的保护作用；各组病人均耐受性良好，除去640mg组头晕、头痛增多；其他不良事件没有剂量依赖性，包括低血压和高血钾；ARB对AT1受体选择性的替代指标-cGMPAngIIAngIIAngIIAngIIAngIIAngIIAT2缓激肽一氧化氮合酶一氧化氮环磷酸鸟苷（cGMP）抑制增生，血管扩张代文®AT1AngIIAngIIAngII增生，血管收缩代文®比氯沙坦对AT1受体有更高的选择性肾间质cGMP水平的增加020静脉口服406080代文®氯沙坦69.1％10.3％48％10.9％(%)SiragyHM,etal.Hypertens2002;20:1157–1163.n=8组间P<0.0001ACEI注意:肾功能不全（SCr＜265μmol/L）时,可用ACEI治疗，但是需注意如下副作用：

①引起高钾血症②血清肌酐（SCr）上升两种情况：SCr升高幅度＜50％，1～2周内自行恢复SCr升高幅度＞50％，或2周未能恢复前者为正常反应，后者提示肾脏缺血ARBARB可能有ACEI疗效，还可能有如下优点：①不抑制ACE，无咳嗽副作用②疗效不受AⅡ非ACE催化生成的影响③疗效不受ACE基因多态性影响对肾脏局部作用，ARB与ACEI可能有如下不同：①ARB扩张出、入球动脉强度差异小，故肾功不全用后SCr升高较少见②肾脏贮钾作用轻，故肾功不全用后，高血钾症少侯凡凡这样认为,并名声大震

ACEI在肾衰患者治疗禁区的突破——

ESBARI《新英格兰医学杂志》肌酐265~442μmol/L,洛丁新20mg/d,均3、4年，肌酐倍增、ESDR的危险性降低43％，蛋白尿减少52％，肾功减退速度降低23％洛丁新对重度肾病有肾保护作用,且独立于降压之外该研究未发生高钾血症，有以下经验值得借鉴洛丁新用量20mg/d，是慢性肾病最大推荐量一半基础蛋白摄入量约0.5g·kg-1·d-1，钾摄入量低其中80％的患者接受了利尿剂治疗估算GFR下降水平0~15%15%~30%30%~50%>50%ACEI/ARB剂量调