食品毒理学 第一章 毒理学基本概念学习课件

第一章

毒理学基本概念第一节毒物、毒性和毒作用一、毒物在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物（toxicant）。毒物可以是固体、液体和气体，在与机体接触和进入机体后，能与机体相互作用，发生物理化学或生物化学反应，干扰或破坏机体的正常生理功能，引起暂时性或永久性的病理损害，严重的甚至危及生命。

毒物与非毒物之间并无绝对界限。

毒物分类：按用途和分布范围

(1)工业化学品

(2)食品中的有毒物质

(3)环境污染物

(4)日用化学品

(5)农用化学品

(6)医用化学品

(7)生物毒素：①动物毒素②植物毒素③霉菌毒素④细菌毒素

(8)军事毒物

(9)放射性核素与食品相关的毒物来源

(1)食品原料自身含有或因有害微生物或环境污染产生的

(2)动植物性食品原料生产过程中人类使用的化学物质

(3)食品加工过程中人类使用的一些化学物质

(4)食品加工过程中产生的有毒化学物质

(5)食品在体内代谢过程中产生的有害中间产物或终产物

二、毒性（toxicity）

是指外源化学物与机体接触或进入体内的易感部位后，能引起损害作用的能力。

包括损害正在发育的胎儿（致畸胎）、改变遗传密码（致突变）或引发癌症（致癌）的能力等。

一种外源化学物对机体的损害作用越大，则其毒性就越高。毒性是化学物一种内在的、固有的生物学性质，反映毒物的剂量与机体反应之间的关系。

①剂量

②接触条件（接触途径、接触期限、速率和频率）暴露途径：经口、经皮、经呼吸道等；

吸收系数

暴露期限：急性毒性试验、短期重复剂量毒性试验、亚慢性毒性试验和慢性毒性试验暴露频率：生物半减期（t1/2）我国卫生部1994年在《食品安全性毒理学评价标准》中将各种物质按其对大鼠经口LD50的大小，把毒物分为极毒、剧毒、中毒、低毒、实际无毒和无毒

6级来表示毒物毒性的大小（毒性程度）。

Table1:ToxicityClasses:HodgeandSternerScale

RoutesofAdministration

OralLD50InhalationLC50DermalLD50

CommonlyUsedTerm(singledosetorats)mg/kg(exposureofratsfor4hours)ppm(singleapplicationtoskinofrabbits)mg/kgProbableLethalDoseforMan1ExtremelyToxic1orless10orless5orless1grain(ataste,adrop)2HighlyToxic1-5010-1005-434ml(1tsp)3ModeratelyToxic50-500100-100044-34030ml(1fl.oz.)4SlightlyToxic500-50001000-10,000350-2810600ml(1pint)5PracticallyNon-toxic5000-15,00010,000-100,0002820-22,5901litre(or1quart)6RelativelyHarmless15,000ormore100,00022,600ormore1litre(or1quart)1.功能团：亲电子基团和亲核基团2.基团的电荷性3．光学异构

除了外源化学物的结构外，其理化性质如溶解度、解离度，pH，旋光度、表面张力等也与毒性密切相关。

构效关系选择毒性（selectivetoxicity）：一种外源化学物只对某一种生物有损害，而对其它种类的生物不具有损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其它组织器官无毒性作用，这种外源化学物对生物体的毒性作用称为选择毒性。受到损害的生物或组织器官称为靶生物或靶器官，未受损害的即为非靶生物或非靶器官。

选择毒性产生的原因：（1）物种和细胞学的差异（2）不同生物或组织器官对外源化学物生物转化过程的差异（3）不同组织器官对化学物质的亲和力不同（4）不同组织器官对化学物质所致损伤的修复能力不同

3、危险性（risk）又称危险度，指在特定条件下，因暴露某种水平的化学毒物而造成机体损伤、引起疾病甚至导致死亡的预期概率。

毒性/

危险性

归因危险度/相对危险度

4、安全性（safety）是指化学毒物在特定条件下不引起机体出现损害效应的概率。

可接受危险度（acceptablerisk）是指公众和社会在精神、心理等各方面均能承受的危险度。机体出现损害效应的概率。三、毒性作用及分类(1)速发或迟发性作用(2)局部或全身作用(3)可逆或不可逆作用(4)超敏反应(5)高敏感性与高耐受性(6)

特异体质反应速发或迟发性作用：

速发性毒作用(immediateeffect)

是某些外源化学物在机体暴露后的短时间内引起的毒性作用。

迟发性毒作用(delayedeffect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。局部与全身作用：

局部毒性作用(localeffect)是指某些

外源化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。

全身毒性作用(systemiceffect)是指外源化学物被机体吸收并分布至体内多个组织器官所引起的损害作用。

可逆与不可逆作用：

可逆作用(reversibleeffect)是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。

不可逆作用(irreversibleeffect)是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。超敏反应（hypersensitivity）：是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。高敏感性：少数个体对某种外源化学物具有高反应性，即机体一次接触小剂量的该化学物即可产生显著的、远远高于正常人的毒性损伤，称为高敏感性，这部分人群称为易感人群。高耐受性：而少数个体对某种外源化学物特别不敏感，能够耐受远远高于大多数个体所能耐受的剂量，称为高耐受性。特异体质反应（idiosyncraticreaction，IR）指由于遗传因素导致的个体对某些外源化学物表现出的异常反应性。四、损害作用与非损害作用

外源化学物在生物体内可引起一定的生物学效应，其中包括损害作用和非损害作用。损害作用（adverseeffect）：毒性表现

(1)

机体的正常形态、生长发育过程受到严重的影响，寿命亦将缩短。

(2)机体的进食量、体力劳动负荷能力等功能容量，或对额外应激状态的代偿能力降低；

(3)机体维持稳态能力下降。

(4)机体对其他某些环境因素不利影响的易感性增高持久的，可逆或不可逆非损害作用（non－adverseeffect）一般认为非损害作用所致机体发生的一切生物学变化都是暂时和可逆的，应在机体代偿能力范围之内，不造成机体形态、生长发育过程及寿命的改变，不降低机体维持稳态的能力和对额外应激状态的代偿能力，不导致机体功能容量的各项指标发生异常改变，也不引起机体对其他环境有害因素的易感性增高。

损害作用与非损害作用都属于外源化学物在机体内引起的生物学作用。而在生物学作用中，量的变化往往引起质的变化，所以非损害作用与损害作用具有一定的相对意义。有时难以判断外源化学物在机体内引起的生物学作用是非损害作用还是损害作用。随着生命科学的进展，将不断出现新的概念和方法，有可能过去认为是非损害作用的生物学作用，会重新判断为损害作用。因此，应充分地认识到对损害作用与非损害作用判断的相对性和发展性。小结五、毒效应谱

外源化学物与机体接触后引起的毒效应包括肝、肾、肺等实质器官损伤、内分泌系统紊乱、免疫抑制、神经行为改变、出现畸胎、形成肿瘤等多种形式。效应的范围则从微小的生理生化正常值的异常改变到明显的临床中毒表现，直至死亡。毒效应的这些性质与强度的变化构成了外源化学物的毒效应谱（spectrumoftoxiceffects）。

六、靶器官（targetorgan）外源化学物进入机体后，对体内各器官的损害作用并不等同，往往具有选择性，其中可以直接发挥毒作用的组织器官称为该物质的靶器官。

毒作用的强弱，主要取决于该物质在靶器官中的浓度。但靶器官不一定是该物质浓度最高的场所。机体与外源化学物接触后引起毒性效应的器官称为效应器官。七、生物学标志（biomarker）

生物学标志又称生物学标记或生物标志物，是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为

暴露生物学标志

效应生物学标志

易感性生物学标志

暴露生物学标志(biomarkerofexposure)是测定组织、体液或排泄物中存在的外源化学物及其代谢物，或与内源性物质的反应产物的含量，作为吸收剂量或靶剂量的指标，可提供暴露于有关外源化学物的信息。包括体内剂量标志和生物效应剂量标志。体内剂量标志可以反映机体中特定外源化学物质及其代谢物的含量，即内剂量或靶剂量。生物效应剂量标志可以反映外源化学物质及其代谢产物与某些组织细胞或靶分子相互作用所形成的反应产物含量。效应生物学标志(biomarkerofeffect)指机体中可测出的生化、生理、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映与不同靶剂量的外源化学物或其代谢物有关联的对健康有害效应的信息。包括反映早期生物效应(earlybiologicaleffect)、结构和／或功能改变(alteredstructure／function)、及疾病(disease)三类标志物。易感性生物学标志(biomarkerofsusceptibility)是关于个体对外源化学物的生物易感性的指标，即反映机体先天具有或后天获得的对接触外源性物质产生反应能力的指标。

如外源化学物在接触者体内代谢酶及靶分子的基因多态性，属遗传易感性标志物。环境因素作为应激原时，机体的神经、内分泌和免疫系统的反应及适应性，亦可反映机体的易感性。可用以筛检易感人群，保护高危人群。生物学标志接触标志效应标志暴露吸收剂量靶剂量生物学效应健康效应易感性标志图1-1从暴露到健康效应的模式图和与生物学标志的关系通过动物体内试验和体外试验研究生物学标志并推广到人体和人群研究，生物学标志可能成为评价外源化学物对人体健康状况影响的有力工具。接触标志用于人群可定量确定个体的暴露水平；效应标志可将人体暴露与环境引起的疾病提供联系，可用于确定剂量—反应关系和有助于在高剂量暴露下获得的动物实验资料外推人群低剂量暴露的危险度；易感性标志可鉴定易感个体和易感人群，应在危险度评价和危险度管理中予以充分的考虑。生物学标志的应用第二节剂量和剂量－反应关系

一、剂量剂量（dose）是指给予机体或与机体接触的毒物的数量，它是决定外源化学物对机体造成损害作用的最主要因素。单位：mg/kg体重

mg/m3空气

mg/L水

机体暴露化学物质的量或在试验中给予机体受试物的量（外剂量）化学物质被吸收入血的量（内剂量）到达靶器官并与其相互作用的量（靶剂量或生物有效剂量）。

二、效应和反应

在毒理学研究中，效应（effect）指暴露于一定剂量外源化学物后在个体、器官或组织中发生的有害生物学改变。量性效应：观察结果具有强度的差别，可以被定量测定，所得数据具有连续性，属于计量资料。质性效应：其观察结果无强度差别，不能以具体的、连续性数值表示，只有两种可能性，即发生与不发生。

反应（response）指暴露于某一外源化学物后出现某种质效应个体在群体中所占的比率。

一般以百分率或比值表示

三、剂量-效应关系

剂量-反应关系剂量-效应关系（dose-effectrelationship）表示外源化学物的剂量与个体中发生的量效应强度之间的关系。剂量-反应关系（dose-responserelationship）表示外源化学物的剂量与群体中出现某种质效应个体所占比例之间的关系。以表示量反应强度的计量单位或表示质反应的百分率或比值为纵坐标，以剂量为横坐标，绘制散点图所得到的曲线。

四、剂量－效应曲线

剂量－反应曲线剂量-反应曲线形式对称S形曲线S形曲线非对称S形曲线直线抛物线“全或无”反应1.直线：即随着剂量的增加，效应强度随之增强或反应率随之升高，二者成正比关系。2.抛物线：随着剂量的增加，最初的损害效应会逐渐降低，然后剂量的增加在一定范围内对机体是有益的；剂量再进一步增加时，则会引起机体中毒，甚至死亡。3.“全或无”型：这种现象仅在一个狭窄的剂量范围内才能观察到，为坡度极陡的线性剂量-反应关系。4.S形曲线：（1）对称S形曲线：当群体中全部个体对某一外源化学物的敏感性差异呈正态分布时，剂量与反应率之间的关系表现为对称S形曲线。对称S形曲线往往见于试验组数和每组动物数均足够多时，在毒理学实际研究中仍属少见。（2）非对称S形曲线：与对称S形曲线相比，该曲线在靠近横坐标左端的一端曲线由平缓转为陡峭的距离较短，而靠近右端的一端曲线则伸展较长（图2-2）。它表示随着剂量增加，反应率的变化呈偏态分布。由于毒理学试验的试验组数和动物数均有限，受试群体中往往存在一些高耐受性个体，故此种曲线最常见。时间-剂量-反应关系（timedoseresponserelationship）。五、时间因素毒性的描述方法比较相同剂量外源化学物引起的毒作用强度

比较引起相同的毒作用的外源化学物剂量

毒性参数毒性上限参数（在急性毒性试验中以死亡为终点的各项毒性参数）

毒性下限参数（有害作用阈剂量及最大未观察到有害作用剂量）

第三节表示毒性的常用指标

一、致死剂量/浓度指某种外源化学物能引起机体死亡的剂量。常以引起机体不同死亡率所需的剂量来表示。绝对致死量（LD100）

半数致死量（LD50）指能引起一群个体50％死亡所需的剂量，也称致死中量。

最小致死量（MLD或LD01或LDmin）

最大耐受量（MTD或LD0）

/最大非致死剂量二、阈剂量

也称最小有作用剂量。在一定时间内，一种外源化学物按一定方式或途径与机体接触，并使某项灵敏的观察指标开始出现异常变化或使机体开始出现损害作用所需的最低剂量。

急性阈剂量（Limac)

慢性阈剂量（Limch）

观察到损害作用的最低水平（LOAEL）

三、最大无作用剂量（MNEL）是指某种外源化学物在一定时间内按一定方式或途径与机体接触后，根据现有认识水平，用最为灵敏的试验方法和观察指标，未能观察到对机体造成任何损害作用或使机体出现异常反应的最高剂量，也称为未观察到损害作