肺癌靶向治疗策略-EGFR

肺癌靶向治疗策略

--EGFR-TKIEGFR基因突变使肺癌的治疗进入个体化时代LynchNEJM2004;PaezScience2004.为什么一线EGFR突变患者首选EGFR-TKIMoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010TKI对于EGFR基因突变阳性患者疗效卓越IPASS研究EGFR突变阳患者吉非替尼

(n=132)

卡铂/紫杉醇(n=129)

048121620240.00.20.40.60.81.0无进展生存率月EGFR突变阳患者缓解率0%50%20%30%40%10%70%60%80%71%74%62%47%31%32%IPASSM+NEJ002WJTOG3405客观缓解率吉非替尼标准化疗生活质量快速改善的获益事后分析P值基于包含协变量WHOPS、吸烟史及性别的逻辑回归分析吉非替尼卡铂/紫杉醇OR(95%CI)

=3.01

(1.79,5.07)

p<0.001131128131128131128OR(95%CI)

=3.96

(2.33,6.71)

p<0.001OR(95%CI)

=2.70

(1.58,4.62)

p<0.001n=持续临床相关改善的患者比例(%)OR(95%CI)

=0.31

(0.15,0.65)

p=0.002898089808980OR(95%CI)

=0.35

(0.16,0.79)

p=0.011OR(95%CI)

=0.28

(0.14,0.55)

p<0.001n=EGFRM+EGFRM-MoketalNEJM361:9472009研究N(EGFRm+)EGFR突变类型ORR

(%)PFS

(月)HRPFSIPASS26119Del/L858R+other(8%)71.2vs47.39.8vs6.40.48First-SIGNAL4219Del/L858R84.6vs37.58.4vs6.70.61WJTOG340517219Del/L858R62.1vs32.29.6

vs6.60.49NEJGSG00222419Del/L858R+other(6%)73.7

vs30.710.8vs5.40.30OPTIMAL15419Del/L858R83vs3613.1vs4.60.16EURTAC17319Del/L858R58vs159.7vs5.20.37LUX-LUNG330819Del/L858R+other(11%)61vs2211.1vs6.90.58LUX-LUNG636419Del/L858R+other

66.9vs23.011.0vs

5.60.28八项随机研究奠定了EGFR-TKI在

EGFR突变阳性患者中的一线治疗地位MoketalNEJM2009,LeeetalWCLC2009,MitsudomietalLancetOncology2010,MaemondoNEJM2010,ZhouetalESMO2010,RosellLancetOncol2012,YangJCetalASCO2012,WuYLetalASCO2013ICOGEN研究显示：埃克替尼治疗EGFR突变患者的疗效与吉非替尼相似天埃克替尼(n=28)吉非替尼(n=39)P=0.761120.2月20.9个月00.20.40.60.81.0生存概率20040060080010000SunY,etal.2012ASCOAbstract7559.2014年CFDA批准凯美纳一线治疗EGFR突变的晚期NSCLC患者的适应症nEventsn(%)Median(months)95%CI单用化疗组2117(81)11.707.29–22.87单用TKI组3322(67)20.6716.62–28.32化疗联合TKI组9450(53)30.3925.99–NR*Chemoonly,noEGFRTKI:patientsfromtheGCarmwhohadnofurthertreatment(n=16)orfurtherchemotherapy(n=5)‡EGFRTKIonly,nochemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoarestillontreatment(n=7),hadnofurthertreatment(n=25)andwhowerere-challenged(n=1)§EGFRTKIandchemo:patientsfromtheerlotinibarmwhoswitchedtochemo(n=43),patientsfromtheGCarmwhoswitchedtoerlotinibinanyline(n=51)1.00.80.60.40.200510152025303540Time(months)OSprobabilityPatientsreceivingEGFRTKIandchemovspatientsreceivingchemoonlyp=0.0001PatientsreceivingEGFRTKIonlyvspatientsreceivingchemoonlyp=0.057Log-rankpvalue<0.0001TKI与化疗的联合应用能够带来更长的OSOPTIMAL研究OS分析对于EGFR突变阳性患者，在TKI的基础上加上化疗能够有更长的OS首先应保证不错失最有效的治疗手段Gridelli,etal.LungCancer2011EGFR基因敏感突变的NSCLC患者

死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFRTKI一线

EGFRTKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展EGFR-TKI可否联合化疗？FASTACT-2研究显示EGFR突变阳性患者可从

化疗TKI交替治疗模式中获益WuandMokLancetOncology2013.EGFR

M-PFSEGFR

M-OSEGFR

M+PFSEGFR

M+OS化疗TKI交替治疗模式可能还需要

寻找更多临床证据FASTACT-3主要终点:OS次要终点:亚组分析,所有患者和亚组患者的OS,ORR,疗效持续时间,TTP,16周的NPR,安全性,QoL阿法替尼阿法替尼已知EGFR突变患者RPD后化疗EGFRTKI第1-21天培美曲塞/卡铂第1天EGFRTKI第2-16天PD后医生选择研究治疗维持阶段筛选1:1;按照分期、组织学类型、吸烟状态和化疗方案分层吉非替尼联合培美曲赛对比吉非替尼单药一线治疗东亚裔伴EGFR突变进展期非鳞NSCLC随机、开放、II期研究主要终点：PFS次要终点：OS、DCR、QOLChengY,etal.2015WCLCAbstractORAL17.02.证实为进展期(IV期)非鳞非小细胞肺癌既往未接受系统化疗,免疫治疗,生物治疗EGFR突变阳性年龄≥18岁(台湾，日本≥20岁)ECOGPS≤1

N=191吉非替尼250

mg

1次/日+

培美曲赛500mg/m2

d1

每3周常规补充叶酸，维生素B12n=126PD或不可耐受吉非替尼250

mg

1次/日

n=652:1RPFSChengY,etal.2015WCLCAbstractORAL17.02.PFS：不同突变类型亚组ChengY,etal.2015WCLCAbstractORAL17.02.结论：对于东亚裔伴EGFR突变进展期非鳞非小细胞肺癌患者，吉非替尼联合培美曲赛较吉非替尼单药延长患者PFSEGFR-TKI耐药后的再挑战IMPRESS：进展后化疗

吉非替尼EGFR突变的晚期NSCLC根据RECIST标准判断为PDEGFRTKI吉非替尼+培美曲塞/铂类培美曲塞/铂类主要终点：PFS共同PI：SoriaJ;MokTIMPRESS研究显示EGFR突变患者一线TKI治疗失败后继续TKI联合化疗未显著延长PFS、OST.Mok,etal.2014ESMOLBA2_PRBEAMing方法检测EGFR突变亚组ctDNA

(261例肿瘤标本与基线血浆水平对比)IMPRESS患者人群总体T790M检测率：54.4%(142/261)与其他关于EGFRTKI难治人群报告结果一致T790M+患者中，吉非替尼组与安慰剂组有轻微不平衡KimSW,etal.2015WCLCAbstractORAL16.05.吉非替尼，%(n/N)安慰剂，%(n/N)总体，%(n/N)T790M(+)61.8(81/131)46.9(61/130)54.4(142/261)T790M(-)35.1(46/131)45.4(59/130)40.2(105/261)外显子19缺失(+)47.3(62/131)50.0(65/130)48.7(127/261)L858R(+)28.2(37/131)25.4(33/130)26.8(70/261)不同T790M表达患者的PFS基线时检测ctDNAT790M阳性*主要有协变量的COX分析HR<1提示吉非替尼进展风险更低SoriaJC,etal.2015WCLCAbstractORAL17.08.0.00.20.60.81.002481012140.46月816450842019614640811018吉非替尼(n=81)安慰剂(n=61)PFS吉非替尼安慰剂处风险患者吉非替尼(n=81)安慰剂(n=61)中位PFS,月4.65.3HR*(95%CI)=0.97(0.67-1.42);p=0.88T790M+(N=142)T790M-(N=105)0.00.20.60.81.002481012140.46月4643371674020594638743017PFS、吉非替尼(n=46)安慰剂(n=59)吉非替尼安慰剂处风险患者吉非替尼(n=46)安慰剂(n=59)中位PFS,月6.75.4HR*(95%CI)=0.67(0.43-1.03);p=0.07结论：一线EGFR-TKI治疗RECIST进展后患者建议至少检测T790M状态以为后续治疗提供依据对于一线EGFR-TKI治疗RECIST进展时血浆ctDNA检测T790M阳性患者，吉非替尼联合顺铂/培美曲塞不应当作为后续治疗方案对于一线EGFR-TKI治疗RECIST进展时血浆ctDNA检测T790M阴性患者，吉非替尼联合顺铂/培美曲塞可作为后续治疗方案，但尚需前瞻性随机研究证实ASPIRATION：研究设计

18岁IV期EGFR

M+NSCLCPD(医师评估)PD(RECIST1.1)厄洛替尼厄洛替尼PFS1PFS2入组标准：

18岁，确认为IV期或复发NSCLC，外显子18-21突变(除外T790M)，有可测量病灶，ECOGPS0-2排除标准：T790M突变，既往接受过化疗，既往接受过抗HER治疗，未得到控制的全身性疾病，之前已经存在的肺部疾病，使用华法林主要终点：PFS1(至RECISTPD或死亡的时间)次要终点：PFS2(如RECISTPD后继续使用厄洛替尼，则为至终止厄洛替尼治疗的PD的时间)，OS，ORR/DCR/最佳总体疗效(BOR)，安全性进展后继续应用厄洛替尼可延长PFS接受进展后厄洛替尼治疗的患者（n=93）---PFS1为11.0月

---PFS2较PFS1延长3.1个月数据截止：2014-02-141.00.80.60.40.20.00102030无疾病进展生存时间(月)生存概率PFS1中位：11.0个月PFS2中位：14.1个月T.S.K.Mok,etal.2014ESMOAbstract1223O1008060402000200400600800100012001400时间

(天)吉非替尼再挑战

(n=65)：中位1272天未接受吉非替尼再挑战

(n=270)：中位774天P0.001OS(%)入组标准：2002年7月-2010年10月接受吉非替尼治疗的日本患者PS0-2分吉非替尼治疗达PR、CR或长期SD(6个月以上)未接受根治性手术或放射治疗K.Nishinoa,etal.LungCancer2013获得性耐药后再挑战EGFR-TKI延长患者OS

日本回顾性研究对于EGFR突变阳性患者，选择哪一个TKI更好？评价的标准生物学疗效毒性药物经济学三种TKI药物化学成份吉非替尼(阿斯利康)分子式:C22H24ClFN4O3分子量：446.9IC50=37nM厄洛替尼(罗氏制药)分子式：C22H23N3O4.HCI分子量：429.90IC50=2nM埃克替尼(贝达药业)分子式:C22H21N3O4HCL分子量:427.88IC50=5nM相同点：化学结构属于喹唑啉类EGFR选择性酪氨酸激酶抑制剂不相同点：结构式不同：三种药物在血浆肿瘤和正常组织中分布浓度、代谢作用、活性不同，药物所产生临床效果和毒性不同ZhejiangBetaPharmaDataonfileICOGEN研究：

埃克替尼治疗EGFR突变患者PFS&OS数据时间(天)凯美纳(n=28)吉非替尼(n=39)P=0.761120.2月20.9月00.20.40.60.81.0生存概率200400600800100001.00.80.60.40.2001005002003004006007008009001000时间(天)PFS凯美纳(n=29)：中位

7.8月吉非替尼(n=39)：中位5.3月P=0.3162ShiYK,etal.LancetOncol2013Sep;14(10):953-61CTONG0901：PFS

&OS无差异YangJJ,etal.2013WCLCP1.11-050.100806040200010203040时间(月)PFS(%)HR=0.85(95%CI0.51~1.41)治疗组吉非替尼厄洛替尼N3634P=0.52PFSOS100806040200010203060时间(月)OS(%)HR=0.89(95%CI0.49~1.64)治疗组吉非替尼厄洛替尼N3634P=0.7240对于EGFR突变阳性患者，3个第一代EGFR-TKI疗效相似LUX-Lung8：比较阿法替尼与厄洛替尼用于晚期肺鳞癌二线治疗阿法替尼是不可逆EGFR/HER2-HER4信号传导通路抑制剂GossGD,etal.2014ESMOAbstract1222O.晚期NSCLC(N=669)(IIIB/IV期)鳞癌一线含铂两药

4周期ECOGPS0-1足够器官功能阿法替尼40mgQD(n=398)厄洛替尼150mgQD(n=397)R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性主要终点：PFS(中心独立影像学评估[RECIST1.1])关键次要终点：OS统计假设：期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)次要终点：ORR,DCR,肿瘤缩小,HRQoL,安全性OS的主要分析(N=795)中位随访18.4个月SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.1.00.80.60.40.20036912151821142730时间(月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)7.9(7.2-8.7)6.8(5.9-7.8)HR(95%CI)0.81(0.69-0.95)P值0.0077PFS：独立评估

所有随机患者更新结果(N=795)数据截止日：2015年2月2日SoriaJC,etal.2015ASCOAbstract8002.1.00.80.200.60.40.0369121518212427PFS时间(月)阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位，月(95%CI)2.6(2.0-2.9)1.9(1.2-2.1)HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.0103缺乏二代EGFR-TKI对比一代EGFR-TKI

突变患者一线治疗的数据LUX-Lung7：阿法替尼vs吉非替尼治疗EGFR突变患者的疗效晚期NSCLC(N=264)腺癌EGFR突变一线治疗PS0-1R

A

N

D

O

M

I

Z

E阿法替尼40mgqd吉非替尼250mgqd11试验统计假设：PFS13.7vs.10个月HR0.73主要终点：PFS晚期NSCLC(N=440)腺癌EGFR外显子19/21突变一线治疗PS0-1R

A

N

D

O

M

I

Z

EDacomitinib45mgqd吉非替尼250mgqd11主要终点：PFSARCHER1050：Dacomitinibvs.吉非替尼的随机III期研究分层因素：种族外显子19vs.21试验统计假设：

14.8vs.9.5个月

HR0.73TKI药物间的毒性比较：药物相关级不良事件发生率(%)ICOGENISELBR21LUX-Lung3ICOGEN药物吉非替尼吉非替尼厄洛替尼阿法替尼凯美纳腹泻27.6275596.118.5恶心5.0174025.33.0皮疹49.2377690.040因毒性退出研究4.5557.92.5ShepherdFA,etal.JClinOncol2000;18:2095-2103.ThatcherN,etal.Lancet2005;366:1527-1537.ShepherdFA,etal.NEnglJMed2005;353:123-132.SunY,etal.Presentedat2011WCLCand2012ASCO.EGFR-TKI家族疗效安全性比较类型名称疗效副作用第一代TKIGefitinib++++++Erlotinib++++++Icotinib+++++第二代TKIAfatinib+++？++++Dacomitinib+++？++++新一代的EGFR-TKIPresented

By

Daniel

Costa

at

2014

ASCO

Annual

Meeting三代EGFR-TKIs对不同突变亚型的抑制率对比+T790M+T790MMTD=最⼤大耐受剂量G719X/L861Q/exon

19

insL858R/delE746_A750G719X/L861Q/exon19insL858R/delE746_A750L858R+T790MDel+T790Mexon

20insertionexon20insertionexon20insertionEGFRWTEGFRWTEGFRWT*MTD**MTD**MTD*G719X/L861Q/exon

19

insL858R/delE746_A750higher敏感耐药lowerEGFR-TKl抑制浓度(nM)⼀代EGFRTKls(gefitinib)(erlotinib)(Icotinib)EckMJ.BiochimBiophysActa;1804(3):559.(2010)⼆代EGFRTKls(afatinib)(dacomitinib)WalterAO.CancerDiscow;3(12):1404.(2013)三代EGFRTKls(AZD9291)(CO-1686)GerberD.GandhiL.CostaDB.AmSocClinOncolEducBook.(2014)JiH

etal,Cancer

Cell;9(6);485.(2006)AZD9291是一种强效、口服、不可逆EGFR抑制剂，针对EGFR-TKI敏感的突变(EGFR+)和耐药突变(T790M)在体外酶学测定和细胞试验中证明具有良好的效能和高度选择性1Crossetal.AbstractA109,AACR-EORTC-NCIconference,Boston,2013.RansonM,etal.2013WCLCMO21.12.EGFR突变肿瘤模型中观察到显著缩小，显示出持久的完全的显微镜下肿瘤缓解，持续至少200天模型野生型LoVo细胞EGFR+PC9细胞EGFR+/T790MH1975细胞AZD9291pEGFRIC50nM4801715H1975(L858R/T790M)移植瘤模型中AZD9291长期给药的更新结果10.10.010.00104080120160200240Log肿瘤生长(cm3)治疗开始后的天数安慰剂AZD92911mg/kg/dAZD92915mg/kg/dAZD929125mg/kg/dAZD9291不可逆EGFR活化突变和

T790M突变TKI抑制剂临床I/II期对EGFRTKI耐药患者的缓解率JannePA,etal.2014ASCOAbstract8009.靶病灶自基线最大变化(%)

(所有可评估患者,剂量递增和扩大队列[N=205])首例患者给药：2013年3月6日数据截止时最常缓解持续>9个月ORR=53%(109/205)；不同种族的ORR无差异DCR(CR+PR+SD)=83%(171/205)40200-20-40-60-80-100CRPR无缓解20mg40mg80mg160mg240mgN(205)2057615512ORR(%)5544545867PresentedBySureshRamalingamat2015ASCOAnnualMeeting2015年更新一线治疗组的有效率靶病灶自基线最大变化(%)40200-20-40-60-80-10080mg160mg6080mgN=30160mgN=30TotalN=60客观缓解率#

，%

63（95%CI44,80）83（95%CI65,94）73（95%CI60,84）疾病控制率，%93(95%CI78,99)100(95%CI88,100)97(95%CI89,100)最佳客观缓解

完全缓解#

部分缓解#

疾病稳定

疾病进展0199212450143142*有1例被认为完全缓解是因为＜10mm靶病灶（淋巴结）完全消失且没有新的病灶#确认的疗效PresentedBySureshRamalingamat2015ASCOAnnualMeeting一线突变组的PFS—中位时间尚未达到1.00.80.60.40.20039121518160mg80mgPFSPFS概率月Numberofpatientsatrisk680mg302623221440160mg30292714000剩余疾病无进展百分比，*%（95%CI）80mgN=30160mgN=30TotalN=603个月90（72,97）97（79,100）93（83,97）6个月83(64,

93)90(72,

97)87(75,

93)9个月83（64,93)78(57,89)81(68,89)12个月73(51,87)NC72(55,84)*疾病无进展时间是从首次用药有效开始至疾病进展或死亡的时间PresentedByLeciaSequistat2015ASCOAnnualMeetingRociletinib（CO1686）对243例组织确认T790M突变患者的最佳疗效靶病灶最长直径自基线最大变化