Ⅱ型糖尿病之胰岛素抵抗

Ⅱ型糖尿病之胰岛素抵御血糖变化机制及胰岛素对血糖的调整胰岛素对血糖的调整

——血糖去路增强，来源减弱增进葡萄糖进入肝外细胞加速糖原合成，克制糖原分解加紧糖的有氧氧化克制肝内糖异生减少脂肪动员增进葡萄糖进入肝外细胞脂肪细胞等通过葡萄糖转运蛋白摄取葡萄糖，从而加速对葡萄糖的运用加速糖原合成，克制糖原分解胰岛素磷酸二酯酶cAMP水解PKA失活糖原合酶被活化，磷酸化酶被克制激活水解胰岛素通过激活磷酸二酯酶减少cAMP水平，使糖原合酶被活化，磷酸化酶被克制从而加速糖原合成，克制糖原分解加紧糖的有氧氧化胰岛素丙酮酸脱氢酶磷酸酶丙酮酸脱氢酶增进乙酰CoA生成

胰岛素通过激活丙酮酸脱氢酶磷酸酶而使丙酮酸脱氢酶活化，加紧糖的有氧氧化激活水解克制肝内糖异生草酰乙胺磷酸烯醇式丙酮酸胰岛素克制磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的合成而克制糖异生磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶减少脂肪动员胰岛素激素敏感性脂肪酶脂肪动员减少葡萄糖分解胰岛素通过克制脂肪组织内的激素敏感性脂肪酶减少脂肪动员而已葡萄糖分解获取能量克制胰岛素抵御及引起抵御的有关原因胰岛素抵御胰岛素抵御重要体现为胰岛素增进外周组织{肌肉、脂肪组织）摄取和运用葡萄糖以及克制肝葡萄糖输出的效应减弱，需机体分泌较多的胰岛素方能代偿此种缺陷2型糖尿病发病机制之引起胰岛素抵御的有关原因之

代谢异常阻碍胰岛素信号转导胰岛素信号转导的任何环节出现障碍，均会使胰岛素的生理作用减弱，导致胰岛素抵御。（1）长期高血糖（葡萄糖毒性作用）（2）游离脂肪酸升高（脂毒性作用）长期高血糖（葡萄糖毒性作用）慢性高血糖可通过两种机制引起胰岛素抵御：①己糖胺途径强化②高血糖至细胞内二酰甘油（DAG）增多，后者为第二信使，可激活蛋白激酶C（PKC），PKC这一丝氨酸激酶使胰岛素信号通路中的蛋白丝氨酸磷酸化而阻碍信号转导。在生理状态下，细胞内葡萄糖的一部分通过酶的催化转变为葡萄胺，用于蛋白翻译后的修饰，形成糖蛋白，在高血糖的状态下，此代谢途径被强化，组织内尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡萄胺(UDP-Glc-Nac)增多，诱发胰岛素抵御。升高的的尿嘧啶二磷酸N-乙酰葡萄胺(UDP-Glc-Nac)可使胰岛素信号转导系统中的信号蛋白或转录因子丝（苏）氨酸磷酸化位点糖基化，从而影响其功能使信号传导系统受阻。游离脂肪酸升高（脂毒性作用）脂毒性是指增高的游离脂肪酸(FFAs)浓度或增高的细胞内脂含量在致糖尿病形成中的作用。2型糖尿病患者及肥胖症患者空腹血浆FFA较不胖的正常人为高，餐后血FFA的克制于2型糖尿病患者也受损。而试验表明血FFA上升伴有胰岛素抵御出现。过量FFA于外周靶组织阻碍胰岛素的效应，已经有证据表明在如下水平引起胰岛素效应的缺陷：①葡萄糖被摄入肌肉组织②葡萄糖转变为6-磷酸葡萄糖③糖原合成作用机制人类中也观测到FFA引起PI-3K活化受损大鼠接受游离脂肪酸滴注甘油三酯及乙酰辅酶A含量增长激活PKC异形体IRS蛋白丝氨酸磷酸化阻碍胰岛素刺激的PI-3激酶级联反应活化葡萄糖转运障碍引起胰岛素抵御的有关原因之细胞因子（1）α肿瘤坏死因子（TNF-α）：重要由脂肪细胞产生，此细胞因子体现增长与肥胖的程度及血浆胰岛素浓度呈正有关。胰岛素信号通路之一：胰岛素→胰岛素受体→IRS（胰岛素受体底物）→PI-3K→AKT/PKB（催化丝氨酸和苏氨酸残基的蛋白质磷酸化）→PKC→糖转运直接机制：TNF-α可直接作用于胰岛素信号转导系统，激活某些丝氨酸激酶，从而增强胰岛素受体底物IRS-1、IRS-2的丝氨酸磷酸化。这些底物的磷酸化可引起胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化的减少及受体酪氨酸激酶活力的减少；另首先又减少IRS与受体相接的能力以及与下游转导途径（如PI-3K）的互相作用间接机制：①TNF-α刺激脂肪细胞分泌瘦素，后者可引起胰岛素抵御②TNF-α可通过刺激脂肪分解，提高有力脂肪酸水平，后者引胰岛素抵御③TNF-α负调过氧化物酶体增生激活受体γ基因的体现，克制PPAR-γ的合成和功能引起胰岛素抵御的有关原因之细胞因子（2）瘦素：瘦素的代谢效应与胰岛素相拮抗。瘦素增进脂肪分解，克制脂肪合成，刺激糖原异生。作用机制：通过激活其受体一种酪氨酸激酶-2活化，后者激活信号转导和转录激活因子，再将信号下传。在胰岛素信号转导途径和瘦素信号通路之间存在着交叉联络。肥胖发展为胰岛素抵御、2型糖尿病的机制肥胖是产生胰岛素抵御的重要原因。在2型糖尿病，肥胖独立地引起或与糖尿病协同加重2型糖尿病的胰岛素抵御。其原由于：（1）肥胖者皮质醇分泌增长，研究表达，多种精神及躯体应激因子复合作用导致下丘脑垂体肾上腺负反馈调整紊乱（2）肥胖者外周淋巴组织胰岛素受体减少，亲和力减少（3）正常时脂肪组织的功能重要为储存及释放能量，并分泌一系列生物活性物质与神经系统胃肠胰腺共同调控摄食行为，物质代谢，保持能量平衡及内环境稳定。脂肪细胞在进食后将脂酸以合成甘油三酯的形式储存，在进食时将甘油三酯水解。进食高热量，脂肪细胞体积增大，早起只是在细胞内有关合成甘油三酯的酶体现增长，血脂酸浓度基本不变，对胰岛素敏感程度不变，体现为超重，当继续保持高热量饮食，脂肪因子分泌发生变化，单核细胞化学吸引蛋白（MCP-1），使单核细胞数目增多，展现炎症初期状态，单核细胞跟米促炎症因子，导致慢性炎症状态。使骨骼肌肝脏胰岛素出现抵御，胰岛素分泌功能缺陷。除此尚有瘦素（肥胖者血清瘦素水平提高，提醒存在瘦素抵御）抵御素，脂联素（增进游离脂肪酸FFA氧化）肥胖者通过与其他胰岛素抵御有关的危险原因共同作用（高血压，高尿酸血症，血脂紊乱），直接或间接的引起胰岛素抵御糖尿病饮食治疗、运动治疗饮食治疗：健康饮食的原则是，脂肪占总热量的30%如下，饱和脂肪酸占总热量的10%如下，无肾功能减弱者，蛋白质占总热量的约15%，多食富含可溶性纤维的碳水化合物，限制单糖在饮食中的量，总热量以维持患者的体重指数在正常范围内而定。鼓励摄入新鲜的水果和蔬菜，但应作为热量摄入的一部分计算在总热量内。防止或少许饮酒，若需要，应作为总热量摄入的一部分计算在内运动治疗：规律性的运动有益于血糖的控制，可减少心血管疾病发生的有关危险原因。并利于体重的控制。同步对高危人群，规律性的运动可防止2型糖尿病的发生。对于那些没有慢性并发症且血糖控制良好的糖尿病患者，多种程度的运动均可进行。需知运动可增长低血糖发生的危险性，尤其是采用胰岛素治疗的患者，经长时间、剧烈的运动后，更易发生低血糖。应当注意，运动治疗可增长糖尿病足部损伤的危险性，此外，运动治疗前要排除患者排除患者有无缺血性心脏病的也许磺脲类二甲双胍2型糖尿病降糖药物PartOne磺脲类基本信息磺脲类药物是治疗2型糖尿病常用的药物，重要通过增进胰岛素的分泌，使胰岛素分泌增长，从而减少血糖。磺脲类可使空腹血糖下降3.3~3.9mmol/L，HbAlc（糖化血红蛋白）下降1.5%~2%。磺脲类药物常见的副作用是低血糖，尤其对年老体弱或肝、肾功能不良的患者。此外，磺脲类药物可使体重轻度增长。作用机制磺脲类+SUR→ATP敏感的钾离子通道关闭→胰岛素分泌磺脲类药物的作用机制是与胰岛β细胞膜上ATP敏感的钾离子通道的调整亚单位，即磺脲类受体（SUR）结合，增进ATP敏感的钾离子通道关闭，以增进胰岛素分泌。使用磺脲类药物单药治疗，疗效会伴随时间推移渐差，重要是由于2型糖尿病的自然病程中伴随病程延长，β细胞功能的损害会逐渐加重。一般来说，多种磺脲类药物的降糖作用是相近的。若因某一种磺脲类药物治疗未达血糖控制原则，而换用另一种磺脲类药物也难以到达目的磺脲类与二甲双胍联合治疗应用最早、最广泛的口服降糖药的联合应用长处：联合应用较单用两者之一对空腹、餐后血糖及HbAlc的减少效果皆加强，对脂代谢也有益，体重的增长较单用磺脲类明显减少。由于二甲双胍增长胰岛素敏感性而不刺激其分泌，血浆胰岛素水平上升不会过高。联合治疗措施：（1）单用磺脲类疗效减退时，加用二甲双胍。（2）本来用二甲双胍效果渐差时合用磺脲类。磺脲类与格列酮类联合应用磺脲类为胰岛素促泌剂，格列酮类为胰岛素增敏剂，两者联合应用也可发挥优势。效果：加强糖代谢控制，血胰岛素较单用磺脲类时减少，从而潜在保护β细胞的功能，可推迟磺脲类继发失效的出现。Parttwo二甲双胍基本信息药物名称二甲双胍英文名称Metformin分子式C4H11N5化学名1，1-二甲双胍盐酸盐中文别名甲福明；降糖片英文别名Dimethylbiguanide;Difrex药物类型基本药物适应症‖型糖尿病适应症BAC二甲双胍片首选用单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，尤其是肥胖的2型糖尿病。本品与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。可与磺酰脲类降血糖药合用，具协同作用作用机制BAC通过增长胰岛素与胰岛素受体的结合，增进周围组织细胞(肌肉等)对葡萄糖的运用克制肝糖原异生作用，因此减少肝糖输出克制肠壁细胞摄取葡萄糖①本品的降糖机制和磺脲类不一样，它不通过刺激胰岛素分泌，其降糖作用重要是增长周围组织糖的无氧酵解，增长糖的运用，这一作用的重要部位在小肠，动物试验证明本品可增长小肠的无氧酵解，使空肠对糖的运用增长20％。与胰岛素作用不一样，即本品无促使脂肪合成的作用，对正常人无明显降血糖作用，因此，一般不引起低血糖。②克制肝糖元异生，由于减少糖元异生引起继发基础血糖减低而减少基础肝糖输出。③通过增长胰岛素与胰岛素受体的结合，增长胰岛素对血糖的清除作用。由于胰岛素抵御是NIDDM的特点，本品通过增长胰岛素受体数量减少者的受体结合点和增长低亲和性的结合点的数量从而改善NIDDM病人对胰岛素的敏感性。动物试验证明本品尚有受体后作用，使胰岛素刺激的糖元生成增长，胰岛素受体磷酸化作用增长和使酪氨酸激酶活性增长。互相作用与抗凝药并用，需调整抗凝药的剂量。琼脂类可减少本品的吸取，服用甲氰咪胍能减少本品的肾脏排出，应注意。有恶心、呕吐、厌食、腹泻等胃肠道反应。肝、肾功能不全者、糖尿病昏迷、急性发热者等忌用。大剂量时可阻断三羧酸循环，导致丙酮酸在细胞内堆积，丙酮酸又部分转化为乳酸，可导致乳酸性酸中毒。由于糖运用局限性，机体动用脂肪，故出现酮尿，肝、肾功能障碍者更易发生。低氧血症、孕妇（通过胎盘影响胎儿发育）、糖尿病酮症酸中毒、充血性心衰病人忌用。注意事项（1）既往有乳酸酸中毒史者及老年患者慎用，由于本品累积也许发生乳酸酸中毒，一旦发生，会导致生命危险，因此应监测肾功能和予