医学教材 ACTH在肾病综合征的应用

ACTH在肾脏疾病中的应用20102030405内容什么是ACTH？ACTH治疗肾病综合征的历史回顾ACTH治疗再掀波澜ACTH治疗肾综的机制探讨ACTH治疗肾综的研究进展3什么是ACTH？药用促肾上腺皮质激素ACTH（Corticotrophin）是一种含39个氨基酸的多肽；可刺激肾上腺皮质合成和分泌氢化可的松、皮质酮等；可被蛋白分解酶破坏，故不能口服；正常人体ACTH峰值在6~8AM,夜间12时最低药理作用：抗炎、抗过敏、抗休克、抗毒素、免疫抑制等多方面，对血液和中枢神经系统也有一定作用肌内注射4小时后达作用高峰，8～12小时作用消失。静脉注射时作用于数分钟内开始，半衰期约15分钟。4下丘脑室旁核1.促肾上腺皮质激素释放激素2.抗利尿激素垂体前叶1.ACTH肾上腺皮质1.糖皮质激素下丘脑-垂体-肾上腺皮质（HPA）轴5ACTH治疗肾病综合征的历史回顾ACTH治疗肾病综合征的辉煌史曾经医生对于肾综束手无策ACTH治疗NS始于上世纪五十年代初并辉煌一时JNephrol(2017)30:35–44Scopus数据库检索历年(ACTH+肾综)文献发表状况早期研究证实ACTH可以降低肾小球对白蛋白的通透性JClinInvest.1954Apr;33(4):657-64.纳入1945年至1965年间符合入选标准的14项研究(419例患者)：短期（≤28天）ACTH治疗研究9项，330例患者，其中8项研究（225例患者）观察了蛋白尿的变化；长期（>5周）ACTH治疗研究5项，89例患者，观察ACTH对蛋白尿的作用。早期ACTH治疗NS研究的系统性综述JNephrol(2017)30:35–44短期ACTH治疗的降尿蛋白和消肿作用JNephrol(2017)30:35–44ACTH利尿消肿率高达74%，

尿蛋白反应率达56%；治疗≥18天可使83%患者水肿或/和蛋白尿消失长期ACTH治疗的降尿蛋白作用JNephrol(2017)30:35–44总的尿蛋白反应率达71%，ACTH停药后尿蛋白反应率仍高达61%早期研究显示ACTH对肾病疗效显著1940’之前，医生没有能够帮助肾病综合征患者减轻症状或缓解病情的可靠治疗方法。因极易受到感染，NS患者发病4-5年内的死亡率高达40–71%。ACTH使得NS患者死亡率迅速下降至23-25%。ACTH疗效与其应用时间/累积剂量相关，短期治疗蛋白尿完全缓解率仅为54%,长期ACTH治疗可使71%患者蛋白尿缓解。短期ACTH治疗的不良反应主要为肾上腺皮质功能亢进，但长期治疗耐受性良好1960’后廉价的口服糖皮质激素取代了ACTHJNephrol(2017)30:35–44ACTH治疗再掀波澜ACTH显著降低尿蛋白研究目的：观察ACTH对iMN患者血脂和肾功能的作用及量效关系ACTH治疗不仅显著降低iMN患者胆固醇水平，尿白蛋白排泄率也显著降低90%KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543研究设计共纳入14名iMN患者，ACTH

1mg肌肉注射，从隔周注射1次开始，2周后更改为每周1次，再2周后每周2次，最后2周每周3次，共治疗8周。停药时及停药14天后检测血尿生化指标的变化。其中5名病情严重的患者停药14天后继续ACTH

1mg2次/周治疗，共12个月。继续随访了18个月。KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543所有患者经ACTH8周治疗的结果KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543*****vs0天，P<0.001#vs0天，P<0.01Ɨvs第56天，P<0.001*

Ɨ*Ɨ#Ɨ#ƗACTH治疗12个月可显著持续降低严重患者的尿蛋白排泄率KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543*vs0月，P<0.05#vs12月，P<0.05*****

*#*#**#**#*5名蛋白尿严重的患者均为男性，既往均接受过激素治疗，平均年龄59岁，基线尿蛋白高达8875mg/天ACTH可显著改善iMN患者肾功能ACTH治疗期间（8周或12个月）患者GFR显著增加25%，同时SCr水平降低；但ACTH停用后GFR下降。KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543○血清肌酐●eGFRACTH8周治疗组ACTH12个月治疗组○血清肌酐●eGFR0天56天70天SCr(umol/L)13594110GFR(ml/min/1.73m2)4364510月12月13月30月SCr(umol/L)130909090GFR(ml/min/1.73m2)4556较基线的%变化较基线的%变化研究结论综合ACTH的降脂作用及不同用药频率时不良反应情况，ACTH1mg肌肉注射2次/周具有最佳的疗效ACTH的可改善iMN患者的血脂水平，同时显著降低尿蛋白排泄率，改善肾功能。长期治疗耐受性良好ACTH可作为iMN肾综患者的治疗选择，即使激素治疗效差的患者亦可显著获益，提示可能存在非糖皮质激素依赖性的作用机制KidneyInternational,Vol.56(1999),pp.1534–1543ACTH降尿蛋白作用得到进一步证实AmJKidneyDis47:233–240,2006ACTH治疗肾综的机制探讨下丘脑-垂体-肾上腺轴应激通过下丘脑分泌的CRH和精氨酸加压素(AVP)等激素的作用诱导垂体前叶合成和释放ACTH肾上腺糖皮质激素可以反馈性抑制下丘脑CRH和AVP的合成释放；还可以直接作用于垂体抑制ACTH的合成分泌。Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)ACTH与黑素皮质素家族Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)H2N

31kDa阿黑皮素原COOHMSH，促黑色素细胞激素；LPH：促脂激素；CLIP：中间叶促皮质样肽；Endorphin：内啡呔ACTH与黑素皮质素受体（MCR）受体组织分布生物学效应MC1R皮肤、肾上腺、肺、淋巴结、卵巢、睾丸、垂体、胎盘、脾脏、子宫和肾脏色素沉着、解热、抗菌，抗炎、免疫调节MC2R肾上腺、脂肪细胞、肾脏糖皮质激素分泌MC3R下丘脑弓状核、边缘系统、脑干、胎盘、肠道组织、肾脏能量稳态觅食行为MC4R脑组织、脊髓、肾脏能量稳态、食欲调节、性行为调节MC5R肾上腺、脂肪细胞、肝、淋巴结、骨髓、胸腺、乳腺、睾丸、卵巢、垂体、子宫、食道、胃、十二指肠、皮肤、肺、骨骼肌、肾脏内分泌调节免疫调节Nat.Rev.Nephrol.8,122–128(2012)ACTH可被所有MCR识别，参与包括色素沉着、肾上腺皮质激素合成、机体能量平衡、尿钠排泄和外分泌腺分泌等多种生理过程。其它MSH可被除MC2R以外的其它MCR识别MC1R主要表达于肾小球足细胞MC1R与合成的ACTH（synaptopodin）特异性共定位于足细胞。(A)人肾组织冰冻切片的共焦显微分析证实了MC1R和synaptopodin的表达。(B)肾小球毛细血管袢的放大图像。(C)MC1R和内皮特异性凝集素UEAI并不重合。(D)省略主要抗体不产生任何染色。(比例尺50微米)(E)抗-MC1R抗体免疫印迹。MC1R主要在足细胞中被大量检测到。P,足细胞;E,内皮细胞;K,肾脏组织。JAmSocNephrol21:1290–1298,2010ACTH、α-MSH和MC1R激动剂均显著改善PHN小鼠蛋白尿采用ACTH、α-MSH和MC1R激动剂MS05治疗PHN小鼠4周，尿蛋白排泄率显著降低JAmSocNephrol21:1290–1298,2010*P<0.05,**P<0.01.MCR激动剂显著改善PHN小鼠肾小球形态MCR激动剂治疗PHN小鼠4周后，足突融合和GMB恢复接近正常，足突数量明显增加正常对照未治疗组MCR激动剂治疗组足突数量的变化U：未治疗T：治疗组JAmSocNephrol21:1290–1298,2010ACTH可能通过MC1R发挥肾脏保护作用动物实验显示，合成的ACTH可使PHN小鼠白蛋白尿降低近50％，且显著改善肾脏病理和足细胞超微结构病变，疗效与α-MSH以及MC1R特异性激动剂相近，提示ACTH可能通过作用于MC1R发挥肾脏保护作用。足细胞表面存在MC1R受体，ACTH可能直接作用于足细胞发挥疗效。JAmSocNephrol21:1290–1298,2010ACTH通过固醇和非固醇途径改善肾病JNephrol(2017)30:35–44ACTH治疗肾综的研究进展特发性膜性肾病综合征ACTH剂量和疗效的Ib/II期研究研究对象：18岁以上经活检证实的特发性膜性肾病患者20例天然ACTH：随机分为

40或80IU治疗组NephrolDialTransplant(2014)29:157002413周

第1次

第2次第4次第22次隔周1次

每周1次

每周2次

主要终点包括尿蛋白、血清白蛋白和血脂的改善，以及不良反应和药物毒性作用蛋白尿缓解的定义完全缓解率（CR，尿蛋白<0.3g/天）部分缓解（PR，尿蛋白降幅>50%，且最后一次尿蛋白检查<3.5g/天，>0.3g/天）无反应（NR，尿蛋白降幅<50%或蛋白尿恶化）ACTH显著改善蛋白尿和血脂紊乱NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577*P<0.05，vs基线ƗP<0.05，vsACTH治疗结束**Ɨ*Ɨ**Ɨ*Ɨ**蛋白尿缓解状况尿蛋白降幅>50%的患者比例NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577ACTH注射结束时50%1年随访时65%其中2人完全缓解，10人部分缓解，1人尿蛋白改善显著（18.2-8.1g/天）ACTH80IU改善蛋白尿显著更优NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577维持40IU治疗4人80IU治疗16人5人增至80IU治疗，2次/周，共12周1人部分缓解其余3人无反应9人部分缓解2人完全缓解5人无反应治疗3个月时，尿蛋白均无明显改善起始40IU治疗9人治疗3个月时，5人尿蛋白降低了至少30%，P=0.038起始80IU治疗11人ACTH累积剂量与尿蛋白降幅相关ACTH累积剂量越大，尿蛋白改善越显著NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577P<0.05组间比较，P<0.05安全性评估总的来说,治疗耐受良好,没有病人因治疗相关副作用需要停药。只有3个病人出现库兴综合征表现，5名病人体重增加(≤7公斤)，6名病人有短暂的失眠。ACTH应用后13/20患者的血糖增加,但两组之间没有明显差；5名病人血糖水平升高≥130mg/dL,但只有1名病人的血糖为有临床意义的持续增加,通过饮食治疗可控制NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577研究结论天然ACTH可有效治疗特发性膜性肾病综合征本研究显示ACTH的疗效至少需要80IU2次/周治疗3-6个月的累积剂量ACTH短期治疗的安全性和耐受性良好NephrolDialTransplant(2014)29:1570–1577ACTH在FSGS肾综患者的疗效观察对斯坦福大学和哥伦比亚大学2个医学中心2009.1-2012.4的24名原发性FSGS肾综成年患者的回顾性分析ACTH中位值

80IU2次/周：7例患者ACTH治疗24周，累积剂量为3840IU12例患者治疗16周，累积剂量2160IU其余5例ACTH用药时间不详平均随访时间为ACTH治疗结束后48周。主要研究终点:蛋白尿缓解ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081患者基线特征6例SDNS，15例SRNS22名既往接受过平均2.2个免疫抑制剂治疗ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081主要终点-蛋白尿缓解19例患者仅接受ACTH治疗，5例患者联合了其他免疫抑制剂治疗。ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081完全缓解：病情稳定或肾功能(eGFR)改善，且最后一次尿蛋白检查<500mg/g部分缓解:病情稳定或肾功能(eGFR)改善，且尿蛋白降幅>50%，最后一次尿蛋白检查500-3500mg/g治疗失败:未达到上述标准治疗结束时蛋白尿缓解率达29%尿蛋白和肾功能的变化研究结束时，尿蛋白、血清肌酐和eGFR虽有改善,但均未达到统计学差异。ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–20817例病情缓解患者尿蛋白的变化ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081尿蛋白开始减少的中位时间为ACTH治疗后5周（2-16周），缓解中位时间为ACTH治疗后16周（5-18周）随访期间患者15和患者23复发结论ACTH在既往已接受多个免疫抑制剂治疗的非SSNS原发性FSGS患者仍具有一定的蛋白尿缓解作用，提示ACTH是原发性FSGS患者的可行性治疗选择。FSGS患者经ACTH治疗12-16周后，如尿蛋白仍未有明显降低，提示患者对ACTH治疗预后差，应停用ACTH治疗ClinJAmSocNephrol2013.8:2072–2081ACTH在成年肾综患者的多中心回顾性研究多中心病例回顾性研究，纳入在6个临床中心ACTH80IU2次/周治疗≥6个月的成年NS患者(N=44)。蛋白尿反应的评估完全缓解：最终蛋白尿<500mg/天部分缓解：尿蛋白降幅≥50%且最终蛋白尿500-3500mg/天临床反应：尿蛋白降幅≥30%，但未达到完全或部分缓解标准无反应：未能达到缓解或临床反应标准BMCNephrology.

2016.17.37患者肾综病因组成BMCNephrology.

2016.17.37FSGS，局灶节段性肾小球硬化症；MCD，微小病变性；MPGN，系膜增生性肾小球肾炎；FGN，纤维性肾小球肾炎