医学资料 rhTPO用于白血病化疗后血小板减少的治疗

rhTPO用于白血病化疗后血小板

减少的治疗内容提要血小板减少和血小板输注1rhTPO治疗白血病患者（巩固化疗期）化疗诱导血小板减少73例2rhTPO治疗急性白血病（初次诱导化疗）化疗后血小板减少的临床观察34特比澳®治疗白血病化疗后血小板减少的临床观察

2025/2/192血小板减少的原因血小板生成减少：

①遗传性

②获得性：骨髓浸润（肿瘤、白血病、骨髓纤维化及结核等）、骨髓抑制药物、辐射、巨核细胞再生障碍、病毒感染等。血小板破坏增加：

①非免疫性血小板破坏增强：血栓性血小板减少性紫癜、感染、药物引起、急性呼吸窘迫综合征、严重烧伤等。

②免疫性血小板破坏增强：特发性血小板减少性紫癜、药物引起、肝素引起、输血后紫癜等。血小板分布异常：脾肿大等。2025/2/193反复化疗会使血小板减少越发严重2025/2/194AdaptedfromSchroederML.Principlesandpracticeoftransfusionmedicine.In:LeeGR,FoersterJ,LukensJ,eds.Wintrobe’sClinicalHematology.10thed.NewYork,NY:ThiemeMedicalPublishers;1999:817-874.Usedwithpermission.血小板计数和出血危险呈反比关系2025/2/195颅内出血是白血病死亡主要原因感染、出血、多脏器衰竭是急性白血病(AL)死亡的主要原因。随着高效抗生素的不断问世和应用，感染所致的病死率逐渐下降，而颅内出血（ICH）仍是白血病死亡的主要原因。急性白血病并发颅内出血高危因素分析《实用神经疾病杂志》Sep.2004.Vol.7No.52025/2/196出血倾向血小板输注增加影响化疗效果

-血小板减少症通常会延长化疗周期并/或出现剂量耐受降低,影响治疗效果增加费用Elting,etal.JClinOncol.2001;19:1137STEPHEN,etal.Volume4•2001OncologySpecialEdition对化疗病人的不良影响2025/2/197血小板输注应用血小板生长因子

-预防出血

-减少血小板输注

-维持化疗剂量强度治疗选择STEPHEN,etal.Volume4•2001OncologySpecialEdition2025/2/198血小板输注的利弊可能的益处：减少微小出血的发病率；降低大量出血的发病率／死亡率。血小板输注的相关风险：同种异体免疫反应,导致无效性血小板输注（连续两次以上输PLT后未能使PLT计数升高至预期值，患者的出血症状无改善）；输血感染；过敏反应；输血相关性急性肺损伤；输血相关移植物抗宿主病；来源困难，保存困难,价格昂贵。1、STEPHEN,etal.2001OncologySpecialEdition.Vo4.2、《血小板输注指南》，英国血液学标准委员会（BCSH）、输血特别委员会2025/2/199反复输注血小板，会引起血小板输注无效血小板无效输注（refractorinesstoplatelettransfusion，RPT）：一般情况下，把监控血小板输注结果常用的公式，即校正计数增值（CCI）和血小板回收率作为判别依据，当输注后1hCCI<7.5和20hCCI<4.5或1h回收率<20%，则认为血小板输注无效。已证实：随着输注血小板次数的增加，血小板的增高指数在进行性降低，距下1次需要输注血小板的天数也在进行性缩短。这种变化即使在不发生血小板同种异体免疫的情况下也被观察到。1、《基于循证医学的血小板输注指南》，2007美国ASH血小板输注指南2、《血小板输注指南》，英国血液学标准委员会（BCSH）2025/2/1910rhTPO特异性升高血小板针对存在出血先兆表现的AL患者，早期运用重组人促血小板生成素(rhTPO)有利于血小板的回升。ClinicalFocus，February20,2005，Vol20，No.42025/2/1911TPO简介血小板生成素（TPO）是TPO-R（c-mpl）的配体c-mpl表达于巨核细胞、血小板和原始干细胞表面TPO刺激c-mpl后5-14天，正常骨髓中血小板数量增加在衰竭的骨髓中，这一过程需要2-3周2025/2/1912TPO与受体结合调控血小板生成Kuter,D.J.Blood2007;109:4607-46062025/2/1913KaushanskyetalNEJM

TPO全程调控血小板生成2025/2/1914内容提要血小板减少和血小板输注1rhTPO治疗白血病患者（巩固化疗期）化疗诱导血小板减少2rhTPO治疗急性白血病（初次诱导化疗）化疗后血小板减少的临床观察34特比澳®治疗白血病化疗后血小板减少的临床观察

2025/2/1915重组人血小板生成素治疗白血病患者化疗诱导血小板减少73例中国新药杂志2004，13（4）P555-559白春梅，赵永强，韩少梅，邹晓阳，单渊东2025/2/1916

评价重组人血小板生成素(rhTPO)对白血病患者化疗后血小板减少的疗效和安全性。试验目的2025/2/1917完全缓解的白血病患者。

(1)

预计生存期

3个月；

(2)

ECOG体能分级

2级；

(3)

前次化疗后血小板计数最低值≤75

109/L，恢复后不超过300

109/L；

(4)

仍需接受至少两个周期相同方案的化疗，剂量调整不超过

10%；受试者2025/2/1918受试者为完全缓解的白血病患者。非随机自身对照试验对照周期：化疗后不注射rhTPO，如化疗后血小板计数最低值≤75

109/L，且符合其他入选标准，则入选试验，该周期作为自身对照周期。用药周期：化疗后6~24小时皮下注射rhTPO，1.0

g/kg，qd，疗程14天。若未达14天血小板计数与化疗后最低值相比增高

50

109/L则停止继续给药。2025/2/1919化疗后：

1.血小板降低的最低值；

2.血小板计数恢复的最高值；

3.血小板<50

109/L的持续时间；

4.血小板升至≥75

109/L和≥100

109/L

所需天数；

5.血小板输注次数及数量。疗效评估2025/2/1920完成病例情况分组n男女年龄(岁)体重(kg)

平均用药（d）自身对照73442939.7±1561.5±1212.1±3.0结果2025/2/1921血小板最低值和最高值比较（

109/L，n=73）血小板最低值血小板最高值两者差值用药周期20.8±27.1226.9±165.2206.1±161.0对照周期16.3±14.0144.9±106.5128.6±106.9P值0.15＜0.001＜0.001白血病非随机自身对照试验升高80×109/L2025/2/1922特比澳使血小板恢复的天数缩短2~3天P=0.033P=0.008P=0.0002025/2/1923特比澳可缩短白血病患者化疗后

潜在严重出血的危险天数用药组大约5天开始起效,2周达高峰,作用持续28天左右.2025/2/1924血小板输注情况比较周期n输注次数（次）输注量（u）用药周期731.3±1.715.8±24.5对照周期731.8±2.320.6±29.6P值0.0250.022血小板输注次数及输注量均有不同程度减少。白血病非随机自身对照试验2025/2/1925对照周期血小板低于20×109/L者(n=58）：血小板最低值和最高值比较（

109/L)n血小板最低值血小板最高值两者差值用药周期5817.4±26.8211.1±151.1199.7±144.0对照周期5811.0±6.0138.2±109.6127.3±109.7P值0.0640.0000.001升高70×109/L白血病非随机自身对照试验-重度血小板减少2025/2/1926对照周期血小板低于20×109/L者（n=58）:血小板<50

109/L持续时间、恢复至≥75

109/L和≥100

109/L所需时间比较（天)<50

109/L持续时间至≥75

109/L所需时间至≥100

109/L所需时间用药周期12.1±8.122.6±8.025.0±8.3对照周期14.4±7.325.6±6.928.1±6.2P值0.0160.0060.003缩短3天

缩短3天白血病非随机自身对照试验-重度血小板减少2025/2/1927血小板输注情况比较周期n输注次数（次）输注量（u）用药周期581.6±1.819.4±26.0对照周期582.2±2.426.3±30.8P值0.0160.03平均血小板输注次数及输注量均有不同程度减少。白血病非随机自身对照试验-重度血小板减少对照周期血小板低于20×109/L者（n=58）:2025/2/1928白血病自身对照试验小结1.特比澳可在一定程度上缩短血小板恢复的时间，故能降低化疗后血小板降低致潜在严重出血的危险性。2.特比澳能明显增高化疗后血小板计数的恢复值，有利于后续化疗的按期按量进行。3.特比澳能在一定程度上减少血小板输注次数及输注量，有利于降低输注血液制品的潜在风险。2025/2/1929内容提要血小板减少和血小板输注1rhTPO治疗白血病患者（巩固化疗期）化疗诱导血小板减少2rhTPO治疗急性白血病（初次诱导化疗）化疗后血小板减少的临床观察34特比澳®治疗白血病化疗后血小板减少的临床观察

2025/2/1930重组人血小板生成素治疗急性白血病化疗后血小板减少的临床观察上海瑞金医院广东省人民医院西安交大第一人民医院福建协和医院广州市第一人民医院西安西京医院南京军区福州总医院重庆西南医院广州医学院第二附属医院四川华西医院福州泉州市第一人民医院2025/2/1931

评价重组人血小板生成素(rhTPO)治疗急性白血病化疗后血小板减少的疗效和安全性。试验目的2025/2/1932接受初次诱导化疗的急性白血病患者。

（1）急性白血病且需要进行常规化疗的患者；

（2）开始化疗前患者血小板计数<30

109/L；

（3）AML的诱导方案为DA3+7标准方案、ALL的诱导方案为VDP方案；

（4）治疗组91例，来源于各地医院,使用rhTPO；

（5）对照组30例，为上海瑞金医院同期进行治疗的急性白血病初发患者，未使用rhTPO及其它血小板生成因子。

受试者2025/2/1933方法开放、前瞻性、病例对照研究。治疗组于化疗结束后72小时开始接受rhTPO皮下注射，剂量为300u/kg，每日1次，预计疗程为14天。对照组30例不使用rhTPO及其它血小板生成因子，动态观察两组病例的血小板增长及血小板输注情况。无论治疗组或是对照组，当血小板≤20×109/L时，均予以单采血小板输注。2025/2/1934排除标准对生物制剂有严重过敏病史；有近期血栓病史；妊娠或哺乳；M7的患者；研究者认为患者不宜参加本研究的其它情况。2025/2/1935观察指标化疗后：血小板降低的最低值；第4、8、12、16、20、24天血小板计数水平；血小板≤30×109/L、≤50×109/L的持续天数；输注单采血小板的数量；用药后的不良反应。2025/2/1936特比澳停药指征给药后3天内未输注血小板，且血小板计数连续2天

50

109/L时；血小板计数升高到

100

109/L时，则停止继续给药。2025/2/1937完成病例情况分组n男︰女年龄(岁)ANLLALL治疗组9154︰3719-726328对照组3017︰1319-69228结果两组间化疗后（使用特比澳前）血小板计数无统计学差异。2025/2/1938P<0.01*各时间点血小板计数比较化疗后天数d***血小板109/L2025/2/1939P<0.01P<0.01血小板恢复所需天数比较恢复所需天数（d）PLT≤30×109/L持续天数（d）PLT≤50×109/L持续天数（d）缩短3天缩短4天2025/2/1940急性白血病对照试验小结1.在治疗组中rhTPO可明显促进血小板恢复的速度，缩短化疗后血小板减少的时间；2.化疗后，治疗组血小板计数≤30×109/L的持续天数较对照组缩短3天，血小板计数≤50×109/L的平均天数缩短4天。3.rhTPO可促进急性白血病化疗后血小板的恢复，明显缩短血小板减少的时间，不良反应轻微。2025/2/1941急性白血病对照试验讨论1、从血小板动态变化来看，rhTPO起效需要一定时间。化疗后第4天（即rhTPO注射后第1天），治疗组与对照组的血小板水平无显著差异；到第8、12、16、20、24天，治疗组的血小板计数均高于对照组；表明rhTPO起效需要约5天以上；2、从rhTPO给药到刺激骨髓巨核系的成熟及血小板的释放需要一定的时间，即血小板对TPO的应答时间为10－15天；3、使用化疗药物到诱发血小板下降的谷值也需要一定的时间，与化疗药物的种类及化疗累积次数等有关。2025/2/1942-4-3-2-10

12345678910111213141516171819202122232425TPO用药时机的思考2025/2/1943根据实际，综合考虑化疗引起的血小板减少的变化过程及血小板对rhTPO的反应，确定一个与化疗相关的特比澳应用方案，以减轻早期血小板减少的严重程度和血小板输注的需要率！关于rhTPO用药时机的探讨2025/2/1944内容提要血小板减少和血小板输注1rhTPO治疗白血病患者（巩固化疗期）化疗诱导血小板减少73例2rhTPO治疗急性白血病（初次诱导化疗）化疗后血小板减少的临床观察34特比澳®治疗白血病化疗后血小板减少的临床观察

2025/2/1945特比澳®治疗白血病化疗后血小板减少的临床观察方法：本研究为随机、对照、多中心临床观察研究。2025/2/1946目的确定一个能最大程度的减轻白血病化疗后血小板减少的rhTPO应用方案并对其安全性作进一步的评估。2025/2/1947研究对象诱导缓解后接受巩固治疗的急性白血病患者。诱导缓解后，接受巩固化疗的第1周期、第2周期患者，第1周期化疗内血小板计数曾低于30

109/L。2025/2/1948入选标准1、年龄18-70岁；2、男女不限；3、急性白血病经诱导治疗完全巩固后的患者；4、巩固化疗第一周期血小板计数曾低于30

109/L；5、肝肾功能正常。2025/2/1949化疗方案选择同一个患者巩固化疗的第1、第2周期需接受相同的化疗方案，可选用的方案如下：MA方案：米托蒽醌8-10mg/(m2·d)，静脉滴注，第1-3天；阿糖胞苷100mg/(m2·d)，静脉滴注，第1-7天；DA方案：柔红霉素45-60mg/(m2·d)，静脉滴注，第1-3天；阿糖胞苷100mg/(m2·d)，静脉滴注，第1—7天。IA方案：4-去甲氧柔红霉素8-10mg/(m2·次)，静脉注射，第1—3天；阿糖胞苷100mg/(m2·次)，静脉滴注，第1—7天。2025/2/1950排除标准1、对生物制剂有严重过敏病史；2、有近期血栓病史；3、血栓栓塞性或出血性疾病4、M7、M3的患者；5、研究者认为患者不宜参加本研究的其它情况；6、巩固治疗开始血小板计数>500

109/L患者。2025/2/1951研究设计分为A、B、C三组，每组30例，共90例诱导缓解后接受巩固治疗的急性白血病患者；第一周期的化疗（d1－7）以不使用rhTPO作为内部对照。四周后，病人接受相同剂量的第二疗程的化疗，