抗凝药物发展史：从华法林到新型口服抗凝药

抗凝药物发展史：

从华法林到新型口服抗凝药抗凝药物研发历程ThrombHaemost2017;117:1283–1288追逐更加精准、安全、便捷的抗凝华法林VTE预防房颤卒中预防VTE治疗人工心脏瓣膜JackHirsh,etal.JAmCollCardiol2003;41:1633–52.华法林的应用领域广泛华法林较安慰剂显著降低房颤患者卒中风险

一项共纳入6项华法林研究的荟萃分析显示与安慰剂相比，华法林可显著降低卒中风险达64%HartRGetal.AnnInternMed2007;146:857–67华法林有效预防房颤相关的卒中2/3由房颤引发的卒中通过适当的抗凝治疗如维生素K拮抗剂（VKA)进行预防(INR2-3)1一项汇总29项试验，28,044名患者的荟萃分析显示调整剂量的华法林减少缺血性卒中、降低全因死亡率1卒中死亡67%26%1.HartRGetal.AnnInternMed.2007;146:857-867华法林6Note：其中许多接受VKA治疗患者,在卒中事件发生时未治疗或抗凝治疗不足时华法林应用相关问题华法林如何发挥作用及影响因素华法林需要基因检测指导治疗吗华法林剂量如何调整华法林INR监测的频度华法林初始应用的高凝状态需要干预吗华法林INR升高及出血的处理药物代谢动力学胃肠道吸收迅速，生物利用度高口服90分钟后达血药浓度峰值，半衰期36～42小时血浆蛋白结合率高,仅游离华法林发挥作用两种异构体（R/S)通过不同途径代谢几乎完全通过肝脏代谢清除，只有极少量以原形从尿排出，肾功能不全的病人不必调整华法林的剂量华法林的量效关系受遗传和环境因素影响

内源性凝血途径外源性凝血途径XIaXIIaIⅩaⅩaIIaVIIa组织因子纤维蛋白原纤维蛋白DunnCJ,etal.Drugs.2000(60)1:203-237蛋白C/蛋白S×××抑制肝脏合成II、VII、IX、X、蛋白C蛋白S华法林多靶点抑制凝血因子发挥抗凝作用通过VK间接抑制多个凝血因子的生成存在众多食物和药

物之间的相互作用治疗窗窄代谢的基因多态性起效慢××凝血因子ⅡⅦⅨⅩ抗凝因子蛋白C/蛋白S

羧基化通过Ca++桥与磷脂表面结合还原型VitK环氧化型VitK环氧型VitK还原酶VitK还原酶凝血因子半衰期(小时）Ⅱ60Ⅶ6Ⅸ24Ⅹ40抗凝因子蛋白C/蛋白S6（早期高凝状态与之有关）

谷氨酰残基γ-羧基谷氨酰华法林中华医学会心血管病学分会，中国老年学学会心脑血管病专业委员会.华法林抗凝治疗的中国专家共识.中华内科杂志.2013；52（1）:76-82.华法林药理作用机制华法林受基因多态性的影响华法林剂量受遗传因素影响华法林相关的药物基因多态性---CYP2C9(清除能力下降，华法林敏感）---VKORC1(维生素K氧化物还原酶复合物1变异增加华法林耐受剂量）华法林的先天性抵抗：该类患者需高出平均5-20倍的剂量才能达到抗凝疗效，与华法林对肝脏受体的亲和力改变有关凝血因子的基因突变华法林应用受遗传及环境因素影响基因多态性：CYP2C9/VKORC1人口学特征：年龄、性别、体重等种族合并用药机体状态血浆VK水平食物等FlockhartDA,etal.GenetMed.2008Feb;10(2):139-50.基因变异最重要，大概可解释30%-40%的剂量差异多种基因型导向的华法林稳态剂量预测公式，可解释约50%的稳态剂量差异性华法林基因检测对初始剂量的估测有一定帮助对特殊病例（华法林耐受剂量过大、过小患者）基因检测具有一定指导意义与标准剂量调整相比对减少栓塞及出血事件尚未见到益处不建议常规基因检测ACCP9Chest2012:141；e444s-e88sDOI10.1378/chest.11-2292Circulation.2007;116(22):2563-2570.CardiovascDisord.2010;10(1):18华法林基因检测指导与标准剂量调整的

随机对照研究的META分析Chest.

2015;148(3):701-710.doi:10.1378/chest.14-2947纳入9项随机对照临床研究，2505例患者基因指导与标准剂量调整相比： --1月内：不改变TTR、INR>4.0、大出血、小出血、栓塞及出血事件、全因死亡率 --1月后：缩短达到靶目标剂量的时间、TTR改善、大出血下降影响肝脏CYP酶活性的药物增强/减弱华法林作用的食物抑制华法林与血浆蛋白结合影响VitK在肠道吸收的药物CYP酶抑制剂：大环内酯类抗生素、胺碘酮、甲硝唑等；CYP酶诱导剂：苯巴比妥、卡马西平、利福平等阿司匹林和磺胺类药物，及塞来昔布、罗非昔布等增强：葡萄柚、芒果、鱼油等；减弱：富含VitK的食物（如菠菜），鳄梨、豆奶等广谱抗生素，如头孢哌酮、氯霉素等华法林与多种食物/药物相互作用的原因张海英等.药物不良反应杂志.2007;9(2):112一116.影响程度抗感染药物心血管药物消炎镇痛及免疫系统药物中枢神经系统药物胃肠道药物和食物中草药成分其它药物增强高度可能环丙沙星、复方新诺明、红霉素；氟康唑、口服异烟肼、甲硝唑…胺碘酮，安妥明，地尔硫卓；普罗帕酮、普萘洛尔…保泰松，吡罗昔康酒精（如合并肝脏病）、西酞普兰…甲腈咪胍、鱼油、芒果、奥美拉唑龟苓膏合成代谢类固醇、齐留通很可能阿莫西林/克拉维酸钾、阿奇霉素、克拉霉素、左氧氟沙星…阿司匹林、氟伐他汀、奎尼丁；辛伐他汀…对乙酰氨基酚、阿司匹林、塞来昔布；右丙氧吩、干扰素、曲马多双硫仑、氟伏沙明、水合氯醛…葡萄柚丹参、当归、宁夏枸杞…左旋咪唑、氟尿嘧啶、吉西他滨/氟尿嘧啶、紫杉醇…可能阿莫西林、阿莫西林/氨甲环酸洗剂；氯霉素、加替沙星、诺氟沙星、氧氟沙星…中毒量胺碘酮；丙吡胺、吉非罗齐、美托拉宗塞来昔布、消炎痛、来氟米特、丙氧芬、罗非昔布…非氨酯奥利司他丹参/甲基、水杨酸阿卡波糖、环磷酰胺/甲氨蝶呤/氟尿嘧啶…抑制高度可能灰黄霉素、奈夫西林、利巴韦林、利福平消胆胺美沙拉嗪巴比妥类、卡马西平含大量维生素K的食物/肠道营养剂、进食大量鳄梨巯嘌呤很可能双氯西林、利托那韦波生坦硫唑嘌呤氯氮卓豆奶、硫糖铝人参制品螯合疗法、流感疫苗、复合维生素补充剂、盐酸雷洛昔芬可能特比萘芬替米沙坦柳氮磺胺吡啶含有紫菜的寿司环孢素、芳香维甲酸，辅酶Q10华法林易受其他药物食物的影响2012心房颤动抗凝治疗中国专家共识.中华内科杂志.2012;51(11):916-21.如何减少药物相互作用致不良反应应用不具有相互作用的药物替代合用相互作用的药物时，加强监测，根据INR调整剂量不建议预先调整剂量，因患者对药物相互作用的所带来的效应是不可预知的ACCP9Chest2012:141；e444s-e88sDOI10.1378/chest.11-2292其他因素对华法林的影响增强华法林抗凝作用的因素肝功能不全合成凝血因子能力下降发热、甲亢等高代谢状态导致维生素k依赖的凝血因子分解代谢增加心衰加重伴肝淤血加重晚期肾脏疾病降低CYP2C9高龄：血浆维生素K依赖凝血因子水平下降ACCP9Chest2012:141；e444s-e88sDOI10.1378/chest.11-2292ACCP9建议：华法林初始剂量华法林对INR影响出现在前2-3天，与剂量相关抗凝作用出现在其后的数天选择起始剂量具有较大余地，个体治疗需要根据门诊或住院、年龄、伴随疾病及治疗选择剂量 --临床研究建议起始剂量5-10mg --高龄、营养不良、肝病、充血性心衰、出血风险高的患者，起始剂量≤5mg --换瓣手术的患者由于体外循环、伴随治疗等对华法林敏感，初始剂量2-3mgACCP9Chest2012:141；e444s-e88sDOI10.1378/chest.11-2292中国专家共识推荐华法林的初始剂量建议中国人的初始剂量为1-3mg不建议给负荷剂量不需要迅速抗凝时，小剂量开始逐渐调整通常在2-4周达到目标范围下列情况初始剂量应该适当降低：门诊使用，监测不方便老年和具有出血风险的患者华法林抗凝治疗的中国专家共识.中华内科杂志.2013;52(1):76-82.如何调整华法林剂量INR波动需关注合并用药、饮食、机体状态变化及华法林服药的依从性等如果INR一直稳定，一次INR升高或降低可以不急于改变剂量，连续测得结果在目标范围之外再开始调整剂量INR在1.0-5.0之间，增减原剂量的5%-20%华法林的剂量调整幅度较小时，可以采用计算每周剂量，比调整每日的剂量更为精确华法林调整剂量后48小时再看INR变化华法林抗凝治疗的中国专家共识.中华内科杂志.2013;52(1):76-82.ACCP9Chest2012:141；e444s-e88sDOI10.1378/chest.11-2292华法林的剂量调整患者初始华法林剂量为2.5mg/天，用药1周后测定INR为1.6，计划增加剂量为原剂量的20%，如何给药？计算周剂量原剂量（17.5mg/周）新剂量（21mg/周）周2、4、6、日每日1片（2.5mg）周1、3、5每日1.5片（3.75mg）代替每日1片+1/5华法林的剂量调整INR达标=维持剂量？患者服用华法林3mg/日，6天时查血INR2.5，一周后出现肌肉血肿，复查INR10.6INR未达标=华法林加量？患者初始服华法林3mg/日，3天时查INR1.5，需要增加华法林剂量？监测频率和INR位于靶目标范围比例每周检测能保证85%的INR处于目标范围每月检测仅50%的INR在目标范围TTR决定了抗凝疗效及出血并发症Lancet，2006；404INR监测频度长期INR的监测频度受以下因素影响患者的依从性健康状况的变化相互作用药物的应用与停用饮食变化剂量调整的质量患者INR的稳定JGenInternMed.1994;9(3):131-139.

Chest.2008;133(suppl6):160S-198S.JThrombHaemost.2009;7(1):94-101.治疗监测的频率根据患者的出血风险和医疗条件住院患者服药2-3天后每日或隔日监测INR，直到INR达标并维持至少两天。此后，根据INR的稳定性，数天至1周监测1次。出院后可每4周监测1次门诊患者剂量稳定前应数天至每周监测一次，当INR稳定后，可以每4周监测一次。如需调整剂量，应重复前面所述的监测频率直到剂量再次稳定老年患者华法林清除减少，合并其他疾病或合并用药较多，应加强监测INR监测建议-中国共识华法林抗凝治疗中国专家共识中华内科杂志2013;52(3):76-82.

INR监测建议-ACCP9初始应用华法林 --住院患者，每日监测 --门诊患者数天一次,直至INR至少连续两次达标INR稳定（INR在治疗窗内持续3个月且无需调整剂量）可4-6周监测一次INR非常稳定患者可12周检测一次（Grade2B)

调整剂量后需要重新加强监测,直至达到稳态ACCP9Chest2012:141；e444s-e88sDOI10.1378/chest.11-2292反应抗凝效应的指标--TTRTTR（time

in

therapeutic

range，TTR）INR在治疗范围内的时间，即口服华法林期间达到目标INR的百分比，计算TTR的方法有2种： --达标随访百分比（Percent

of

Visits

in

Range），即在总随访次数中，达到目标INR的次数所占百分比。随访10次中，有6次INR值在2-3之间，则您的TTR就是60%；

--达标天数百分比（Percent

of

Days

in

Range），需结合患者几次INR值的变化来推算其在抗凝治疗期间可能的达标INR天数所占百分比，计算方法较为复杂华法林应用初期高凝状态华法林的效应：抗凝：抑制凝血因子II、VII、IX、X促凝：抑制蛋白C、S、Z等临床报道：180多篇个案报道，双香豆素致血栓/皮肤坏死多数在治疗初期3-5天，见于PS/C缺乏症可能原因：凝血因子和抗凝因子的代谢半衰期不同1.JAMA.1965;17;192:603-8.2.JThrombHaemost.2003;1(2):387-8.3.ThrombHaemost.2012;107(6):1189-91.研究纳入了70,766例1993年到2008年新诊断为房颤的成年患者的数据，分析包括5,519例研究期间发生过缺血性卒中的患者以及55,022例对照组患者，对年龄、性别、房颤诊断日期、诊断后的患病时间进行匹配。在开始华法林治疗的前30天，缺血性卒中风险增加71%，30天以后卒中风险下降50%-60%。房颤患者使用华法林早期增加卒中风险目前应用华法林单药治疗发生过卒中（n=5519）对照组（n=55022）粗算RR调整后RR(95%CI)至少一年未应用任何抗栓治疗,n(%)1513(27.4)15499(28.2)1.001.00开始应用华法林治疗的时间,n(%)≤30天117(2.1)732(1.3)1.741.71(1.39-2.12)31-90天27(0.5)544(1.0)0.520.50(0.34-0.75)≥90天610(11.1)10145(18.4)0.570.55(0.49-0.61)1.EurHeartJ.2014Jul21;35(28):1881-7.目前应用华法林单药治疗发生过卒中（n=5519）对照组（n=55022）粗算RR调整后RR(95%CI)至少一年未应用任何抗栓治疗,n(%)1513(27.4)15499(28.2)1.001.00开始华法林治疗的时间,n(%)≤30天117(2.1)732(1.3)1.741.71(1.39-2.12)31-90天27(0.5)544(1.0)0.520.50(0.34-0.75)≥90天610(11.1)10145(18.4)0.570.55(0.49-0.61)华法林应用初期高凝状态应对策略对血栓性疾病的急性期治疗需要肝素/低分子肝素与华法林桥接对疑为抗凝蛋白C/S缺乏症的患者初始应用应进行肝素/低分子肝素与华法林桥接对栓塞事件的一级预防是否需要常规应用肝素及低分子肝素纠正初期高凝状态尚不清楚I筛查并纠正增加出血风险的可逆性因素Ⅱ加强INR监测Ⅲ对出血风险进行评估，确定相应治疗方案如何预防华法林导致的出血华法林抗凝治疗的中国专家共识.中华内科杂志.2013;52(1):76-82.INR异常升高或出血处理华法林抗凝治疗的中国专家共识.中华内科杂志.2013;52(1):76-82.逆转华法林抗凝作用产品维生素KFFP3F-PCC4F-PCC成分维生素K所有依赖的凝血因子维生素K因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ，蛋白C和S*因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ,蛋白C和S*剂量5-10mg10-15ml/kg25-50IUⅨ/kg25-50IUⅨ/kg途径口服或静脉静脉静脉静脉起效6-8h输注期间15-30min+15-30min+不良反应少见，过敏反应容量超负荷，发热，过敏反应，病毒感染，TRALI增加血栓风险？可能增加血栓栓塞并发症？其它静脉输注可更快逆转需要同时应用维生素K需要同时应用维生素K,血浆，或rFⅦa需要同时应用维生素K*有些产品含有抗凝血酶和小量肝素+剂量决定起效时间QuinlanD,etal.Circulation.2013;128:1179-1181华法林应用小结华法林有效的抗血栓药物华法林受遗传及环境因素的影响起效慢/作用消失也慢需要监测INR，调整剂量华法林初始应用的高凝状态需要关注华法林INR升高及出血的处理需要常规抗凝监测抗凝效果不可预测狭窄的治疗窗（INR范围2.0-3.0）缓慢起效/失效药物-食物相互作用药物-药物相互作用华法林抵抗频繁的剂量调整传统的口服抗凝药华法林新型口服抗凝药物的出现弥补了华法林的局限稳定、可预测的抗凝效果不受治疗窗限制起效迅速无需常规抗凝监测无食物相互作用不经CYP450酶代谢，较少发生药物相互作用特异性阻断凝血途径新型口服抗凝药物良好的安全性抗Xa（利伐沙班、阿哌沙班、艾多沙班）抗Ⅱa（达比加群）凝血瀑布的关键环节凝血瀑布最后共同通路抑制凝血酶的生成阻断凝血酶激活保留了止血机制阻断了接触激活阻断血小板激活Xa因子与凝血酶抑制剂比较新型口服抗凝药-药代、药理比较性质达比加群利伐沙班阿哌沙班华法林靶点凝血酶Xa因子Xa因子ⅡⅦⅨXa

因子前体药物是否否否生物利用度6%80%60%100%给药剂量b.i.d.(o.d.)o.d.(b.i.d.)b.i.d.o.d.半衰期12-14h7-11h12h36-42h肾排泄80%33%(66%)25%——监测否否否是相互作用P-gp3A4/P-gp3A4CYP2C9起效时间1-4h1-4h1-4h72hP-gp=P-糖蛋白阿哌沙班ARISTOTLEvs华法林2011年9月NEnglJMed2011;365:981-992NOAC预防非瓣膜病房颤卒中的相关III期研究20092010201120122013年份达比加群酯RE-LYvs华法林2009年9月NEnglJMed2009;361:1139-1151利伐沙班ROCKET-AFvs华法林2011年9月NEnglJMed2011;365:883-891阿哌沙班AVERROSvs阿司匹林2011年2月NEnglJMed2011;364:806-817艾度沙班ENGAGEAFTIMI48vs华法林2013年11月NEnglJMed2013;369:2093-21041.Christopheretal.NEnglJMed2011;365:981-92.2.StuartJetal.NEnglJMed2011;364:806-17.3.StuartJetal.NEnglJMed2009;361:1139-51.4.ManeshR.etal.NEnglJMed2011;365:883-91.5.RobertP.etal.NEnglJMed2013.DOI:10.1056/NEJMoa1310907NOAC研究设计比较RELY1、2ROCKETAF3ARISTOTLE4药物达比加群利伐沙班阿哌沙班机制口服直接凝血酶抑制剂口服直接Xa因子抑制剂口服直接Xa因子抑制剂设计PROBE*随机、双盲

随机、双盲统计非劣效性非劣效性非劣效性患者数18,11314,26418,201给药剂量110mg,bid150mg,bid20mg,QD(15mgODforCrCl30–49mL/min)5mg,bid(符合以下标准中2条的患者服用2.5mgbid：≥80岁,体重≤60kg,血清肌酐≥1.5mg/dL)CHADS2评分0/1:32%2:35%

3:33%0/1:<1%2:13%

3:86%1:34%2:36%

3:30%平均CHADS2评分2.13.52.1*PROBE:前瞻性、开放标签、随机研究，对所有研究结果的评价采用盲法ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.PatelM,etal.NEnglJMed.2011Sep8;365(10):883-91.GrangerCB,etal.NEnglJMed.2011Sep15;365(11):981-92.NOAC的研究结果比较RELY1、2ROCKETAF3ARISTOTLE4剂量150mgbid110mgbid20mgod5mgbid TTR(mean)64%55%62%结果(ITT分析)卒中或SSE优效↓35%(P<0.001)非劣效性↓10%(P=0.29)非劣效性↓12%(P=0.12)优效↓21%(P=0.01)缺血性或未分类优效↓24%(P=0.03)NS↑11%(P=0.35)NS↓6%(P=0.58)NS↓8%(P=0.42)出血性优效↓74%(P<0.001)优效↓69%(P<0.001)优效↓41%(P=0.024)优效↓49%(P<0.001)出血大出血↓7%(P=0.31)↓20%(P=0.003)↑4%(P=0.58)↓31%(P<0.001)颅内↓59%(P<0.001)↓70%(P<0.001)↓33%(P=0.02)↓58%(P<0.001)ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2009;361:1139-51.ConnollySJ,etal.NEnglJMed.2010;363:1875-1876.PatelM,etal.NEnglJMed.2011Sep8;365(10):883-91.GrangerCB,etal.NEnglJMed.2011Sep15;365(11):981-92.对于非瓣膜病房颤患者服用NOAC预防卒中/体循环栓塞与降低出血风险两者并重NOACvs.华法林的卒中/体循环栓塞发生风险比(RR)Ruffetal.Lancet2014;383:955–62NOACvs.华法林的严重出血事件发生风险比(RR)达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班依度沙班NOAC（事件）华法林（事件）有利于NOAC有利于华法林颅内出血RR0.37(95%CI,0.27to0.50)RR0.65(95%CI,0.47to0.92)RR0.42(95%CI,0.31to0.59)

RR0.46(95%CI,0.33to0.65)NOAC更好华法林更好RE-LY(达比加群酯）ROCKET-AF(利伐沙班）ARISTOTLE(阿哌沙班）总体（95%CI）异质性：I2=69%，P<0.000010.21危险比50.52NOAC与华法林比较荟萃分析：重要安全性结果胃肠道出血RR1.29(95%CI,1.07to1.55)RR1.45(95%CI,1.19to1.78)RR0.88(95%CI,0.68to1.14)

RR1.20(95%CI,0.92to1.56)NOAC更好华法林更好RE-LY(达比加群酯）ROCKET-AF(利伐沙班）ARISTOTLE(阿哌沙班）总体（95%CI）异质性：I2=78%，P=0.190.21危险比50.52Gómez-OutesA.

Thrombosis.2013;2013:640723.NOAC事件665552总人数1209171319120事件9084122总人数602271339081华法林NOAC事件385224105总人数1209171319120事件149154119总人数602271339081华法林亚洲/非亚洲房颤患者卒中/体循环栓塞发生率LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.亚洲/非亚洲房颤患者大出血/总体出血发生率LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.亚洲/非亚洲房颤患者颅内出血发生率LipGY,etal.IntJCardiol.2015Feb1;180:246-54.4项RCT研究中亚洲人群与非亚洲人群的疗效Lip

GYH,

et

al.

Int

J

Cardiol

2015,

180:

246-254%%%%4项RCT研究中亚洲人群非亚洲人群的安全性Lip

GYH,

et

al.

Int

J

Cardiol

2015,

180:

246-254%%%%严格的入选和排除标准严格的方案设计严格的随访要求对事件进行客观标准的评判有根据统计学要求计算的样本量有效控制偏倚验证干预措施有效性/安全性的有效手段询证证据最高级别限定人群、有限随访RCT临床研究在更真实但更复杂的环境下进一步验证干预措施安全性/有效性更长期的随访RCT研究重要补充，日益受到重视存在混杂偏倚广泛非选择性的患者人群根据实际病情和意愿非随机选择治疗措施前瞻性或回顾性存在事件报告过度或不足真实世界（临床实践）数据真实世界数据≠真实世证据真实世界与RCT研究真实世界数据作为循证医学证据的重要组成部分，可以验证和补充随机对照临床试验的证据真实世界研究的结果，需要从数据来源，研究类型、研究设计、用药情况以及与3期研究的一致性等多个方面解读当真实世界研究与随机对照临床研究互相验证，则能够为临床实践提供有力的依据考虑到真实世界研究的局限性，当其结论与随机对照临床研究存在不一致的情况下，需考虑该结论的可靠性，审慎解读研究房颤患者随访达比加群vs华法林FDA分析1>134

000例达比加群或华法林的新使用者37

500人-年降低

缺血性卒中、颅内出血和死亡风险相似的

大出血和心梗风险较高的

胃肠道出血风险Seegeretal2>38

000例达比加群或华法林的新使用者5个月(达比加群)4个月(华法林)降低

大出血、颅内出血和颅外出血的风险相似的卒中、胃肠道出血和心梗的风险Villinesetal3>25

000例达比加群或华法林的新使用者9.8个月(达比加群)7.2个月(华法林)降低卒中、出血性卒中、颅内出血、心梗和死亡风险相似的

大出血风险Larsenet

al47063例未经VKA治疗的首次达比加群使用者14

126例匹配的华法林使用者13个月(平均)降低

任何出血、大出血和颅内出血风险(150mgBID)降低

任何出血、致命性出血、胃肠道出血和颅内出血风险(110mgBID)Larsenetal54818例首次达比加群使用者8133例首次华法林使用者16个月(平均)相似的

心梗发生率Lauffenburgeretal664935例达比加群或华法林的新使用者358

天(平均)降低

卒中/血栓栓塞、出血性卒中和心梗风险相似的

缺血性卒中风险较高的胃肠道出血风险HoCW,etal.78754例房颤患者3.0年（平均）降低

缺血性卒中、颅内出血和死亡率

达比加群真实世界证据的总览台湾真实世界数据，

达比加群的缺血性卒中年发生率最低HoCW,etal.Stroke.2015Jan;46(1):23-30.华法林Q1：TTR<17.9%；Q2：TTR17.9%–38.8%；Q3：TTR38.8%–56.2%；Q4：TTR>56.2%HoCW,etal.Stroke.2015Jan;46(1):23-30.Q1：TTR<17.9%；Q2：TTR17.9%–38.8%；Q3：TTR38.8%–56.2%；Q4：TTR>56.2%华法林台湾真实世界数据，

达比加群的颅内出血年发生率最低在真实世界实践中，达比加群的死亡率最低HoCW,etal.Stroke.2015Jan;46(1):23-30.华法林Q1：TTR<17.9%；Q2：TTR17.9%–38.8%；Q3：TTR38.8%–56.2%；Q4：TTR>56.2%台湾真实世界数据，

达比加群的死亡率最低从RCT到全球及亚洲的真实世界研究，

再次验证利伐沙班在NVAF卒中预防中的疗效1.PatelMR,etal.NEnglJMed2011;365:883–891;2.HoriM,etal.CircJ2012;76:2104–11;3.KirchhofPetal,presentedattheEuropeanSocietyofCardiology2017,abstract86691;4.KimYH,etal.JArrhythm.2018Jul6;34(4):418-427;5.IkedaT,ESCCongress2016–Late-BreakingScienceSession:August29,2016inRome.3.483.27结果不应进行直接比较平均

CHADS2评分卒中/体循环栓塞事件率/年1.7%1.26%1.0%1.35%2.02.21.9%2.3Randomised

clinicaltrial

ROCKETAF1

n=7111(全球)Randomised

clinicaltrialJ-ROCKET2n=1,280(东亚)ProspectiveObservational

studyXANTUS3

n=11121(全球)ProspectiveObservational

studyXAPASS5

n=9762(东亚）ProspectiveObservational

studyXANAP4

n=2273(东亚)从RCT到全球及亚洲的真实世界研究，

再次验证利伐沙班预防NVAF卒中较低的大出血1.PatelMR,etal.NEnglJMed2011;365:883–891;2.HoriM,etal.CircJ2012;76:2104–11;3.KirchhofPetal,presentedattheEuropeanSocietyofCardiology2017,abstract86691;4.KimYH,etal.JArrhythm.2018Jul6;34(4):418-427;5.IkedaT,ESCCongress2016–Late-BreakingScienceSession:August29,2016inRome.3.48Randomised

clinicaltrial

ROCKETAF1

n=7111(全球)Randomised

clinicaltrialJ-ROCKET2n=1,280(东亚)ProspectiveObservational

studyXAPASS5

n=9762(东亚）ProspectiveObservational

studyXANAP4

n=2273(东亚)3.6%3.0%1.7%1.02%2.03.272.21.5%2.3结果不应进行直接比较平均

CHADS2评分大出血事件率/年ProspectiveObservational

studyXANTUS3

n=11121(全球)瓣膜性与非瓣膜性房颤新型口服抗凝药（NOAC）在非瓣膜病房颤中应用降低卒中/体循环栓塞不劣于或优于华法林，减少大出血及颅内出血，在房颤指南推荐中优先于华法林非瓣膜病房颤的定义？一些瓣膜病变合并房颤的患者可否应用NOACEuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehw210瓣膜性房颤定义瓣膜性房颤2014AHA/ACC房颤指南风湿性二尖瓣狭窄，机械瓣、生物瓣膜、二尖瓣修复手术的房颤2018EHRA非瓣膜房颤NOAC应用指导人工机械瓣膜、中至重度二尖瓣狭窄（通常为风湿性心脏病起源）而发生的房颤2016ESC房颤指南风湿性瓣膜病（主要指二尖瓣狭窄）、机械瓣相关房颤2016ESC房颤指南EuropeanHeartJournaldoi:10.1093/eurheartj/ehw210JanuaryCTetalJAmCollCardiol.2014Mar26.pii:S0735-1097(14)01740-9.

EuropeanHeartJournal(2018)00,1–64“灰色地带”--生物瓣膜或瓣膜修复术后的房颤瓣膜病性房颤VS非瓣膜病性房颤瓣膜病性房颤：＊风湿性二尖瓣狭窄；＊机械瓣置换术后非瓣膜病性房颤：＊无瓣膜结构功能改变；＊轻、中程度的瓣膜损害或功能改变（二尖瓣关闭不全、三尖瓣及主动脉瓣）“瓣膜性房颤”≠瓣膜病合并房颤根据血栓形成机制、抗栓治疗策略分类生物瓣置换术后二尖瓣成形术后华法林新型口服抗凝药（NOAC）？2016ESC指南EuropeanheartJournal2016Aug27瓣膜病Vs非瓣膜病房颤与卒中卒中风险不同：非瓣膜病房颤与窦律相比增加卒中风险5倍二尖瓣狭窄房颤与窦律相比增加卒中风险15-20倍1二尖瓣关闭不全、三尖瓣及主动脉瓣病变与无瓣膜病变相比无明显增加栓塞事件抗凝药物选择存在不同具有栓塞危险因素非瓣膜病房颤患者可以应用华法林或新型口服抗凝药预防卒中瓣膜病房颤具有更高的栓塞风险，且血栓形成机制不同，新型口服抗凝药缺乏证据，仅能应用华法林预防栓塞1.WolfPA.Atrialfibrillationasanindependentriskfactorforstroke:theFraminghamStudy.Stroke.1991;22:983-8.2.LinHJ.Strokeseverityinatrialfibrillation.TheFraminghamStudy.Stroke.1996;27:1760-4.指南关于瓣膜病房颤与非瓣膜病房颤定义尚未统一所有NOACⅢ期临床研究均除外瓣膜病房颤，但又未严格统一

二尖瓣狭窄栓塞风险二尖瓣狭窄合并房颤：卒中风险增加15倍栓塞事件复发率是所有房颤中风险最高的（与左心房内的低血流量有关）二尖瓣狭窄不合并房颤：是否同样有高栓塞风险，仍有争议有些栓塞事件发生在轻度二尖瓣狭窄形成之前，指南口服抗凝药治疗（低推荐级别）二尖瓣狭窄的房颤患者，尚无随机对照研究比较不同抗凝策略之间的疗效ArchivesofCardiovascularDisease(2015)108,530—539二尖瓣狭窄的抗凝建议Ⅰ类推荐（B）：维生素K拮抗剂或肝素抗凝用于：MS合并房颤（阵发、持续、永久房颤）MS伴既往栓塞事件MS伴左房血栓2014AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithValvularHeartDiseaseCirculation.publishedonlineMarch3,2014;机械瓣置换术后栓塞风险机械瓣膜置换术后的患者血栓栓塞风险显著升高，若合并有房颤，其风险则进一步上升。二尖瓣置换后风险约为主动脉瓣置换术的2倍血栓栓塞形成的机制主要有两种: --一种是发生在瓣膜上的血栓主要由血小板和纤维蛋白网组成 --另一种是由于瓣膜置换术后血流动力学紊乱所形成的左心房内血栓（主要在左心耳），主要是纤维蛋白网混合血液成分组成。

机械瓣膜置换术后患者： --不抗凝，血栓栓塞风险为每年4% --接受华法林治疗，栓塞风险降至每年0.7%~1.0% --接受阿司匹林治疗后，栓塞风险为每年2.2%ArchivesofCardiovascularDisease(2015)108,530—539机械瓣置换术后NOACⅡ期研究入选2组主动脉瓣及或二尖瓣机械瓣换瓣术后7天内或3月以上患者

达比加群：

初始剂量150,220,300mg,2次/日

此后根据血药浓度≥50ng/ml调整剂量

华法林根据INR调整剂量机械瓣患者达比加群与华法林比较NEnglJMed2013;369:1206-1214入选252例患者，达比加群组栓塞及出血均高于对照组，提前停止血栓事件首个出血事件机械瓣置换术后达比加群治疗失败原因术后早期入选的患者80%术后早期（术后3-7天）术后早期情况复杂： --炎症激活、血小板激活、组织因子的大量产生导致凝血机制变化 --合并用药、药物吸收、肝肾功诸多因素影响抗凝效果 --术后早期血栓形成的高危期 --应根据体内凝血状态的变化调整剂量的阶段 --高度个体化抗栓治疗时期NEnglJMed2013;369:1206-1214达比加群适宜剂量达比加群的谷浓度参照水平来自RELY研究不同的血栓形成机制、不同血管床、不同的血流、主动脉瓣、二尖瓣的剪切力等可能需要不同的血药浓度即使相同血药浓度，还存在个体对药物反应的差别术后前期（4-6周)的达比加群血浓度较低机械瓣置换术后达比加群治疗失败原因NEnglJMed2013;369:1206-1214血栓形成机制不同房颤左心耳血栓形成—慢血流/低剪切力/内皮功能障碍机械瓣术后—人工材料(瓣叶/缝合环)术后早期尚未内皮化,引起接触性凝血激活机械瓣置换术后达比加群治疗失败原因NEnglJMed2013;369:1206-1214RE-ALIGN研究启示达比加群剂量，150-300mgbid是否偏大？是否需要低分子肝素桥接至达比加群？换瓣术后3–6月，稳定期应用是否可行？Europacedoi:10.1093/europace/euv318机械瓣置换术后抗凝Circulation.2017;135:e1159–e1195.DOI:10.1161/CIR.00000000000005032017AHA/ACCFocusedUpdateofthe2014AHA/ACCGuidelinefortheManagementofPatientsWithValvularHeartDisease机械瓣置换术后VKA抗凝AVR（双叶瓣或当代的单叶倾斜瓣）不伴有其他栓塞危险因素者，INR控制在2.5AVR(老一代的机械瓣）或有其他栓塞危险因素（房颤、既往血栓、左心功能不全、高凝状态）者，INR控制在3.0MVR者，INR控制在3.0VKA基础上联合阿司匹林75mg-100mg/日KirchhofP,etal.EurHeartJ.2016Aug27.pii:ehw210.[Epubaheadofprint]2016ESC房颤指南--机械瓣患者预防卒中的推荐推荐等级水平所有CHA2DS2-VASc评分≥2的男性房颤患者均需口服抗凝治疗以预防血栓栓塞IA所有CHA2DS2-VASc评分≥3的女性房颤患者均需口服抗凝治疗以预防血栓栓塞IACHA2DS2-VASc评分为1的男性房颤患者，可根据个体体征和患者意愿给予口服抗凝治疗IIaBCHA2DS2-VASc评分为2的女性房颤患者，可根据个体体征和患者意愿给予口服抗凝治疗IIaB中-重度二尖瓣狭窄或机械瓣患者推荐维生素K拮抗剂(INR2-3或更高)预防卒中IB起始口服抗凝治疗的房颤患者，如无NOAC禁忌症，则首选NOAC，次选维生素K拮抗剂IA使用维生素K拮抗剂治疗时应密切监测，并保持较高的TTRIA使用维生素K拮抗剂治疗的房颤患者，若无NOAC禁忌症（如人工瓣膜），TTR控制不良时尽管依从性良好或根据患者意愿，建议转换NOAC治疗IIbA联合口服抗凝药物与抗血小板药物明显增加房颤患者的出血风险，如无其他抗血小板药物指征，应避免联合用药III(有害)B无论男性还是女性房颤患者，如无额外卒中风险因素的，不应使用抗凝或抗血小板药物治疗。III(有害)B无论卒中风险如何，不推荐房颤患者单用抗血小板药物III(有害)A不推荐机械瓣(证据等级B)或中-重度二尖瓣狭窄(证据等级C)患者使用NOACIII(有害)BC二尖瓣反流栓塞风险MI与血栓栓塞风险之间的研究结果各异MI时常与风湿性MS相伴，若同时伴发房颤，血栓栓塞风险将显著升高

一些研究表明： --MI在房颤中为一种保护因素，相比无反流，MI可降低血栓栓塞事件风险，在合并MS患者中也是如此 --轻中度反流可增加栓塞事件风险，而重度反流则降低血栓栓塞风险综上，虽前尚不能肯定二尖瓣反流是血栓栓塞的保护因素，但至少目前看来，它并不增加血栓栓塞的风险

ArchivesofCardiovascularDisease(2015)108,530—539主动脉瓣、三尖瓣栓塞风险主动脉瓣狭窄/主动脉瓣关闭不全合并房颤，但尚未有关于这类患者血栓栓塞风险升高的报道

三尖瓣关闭不全的房颤患者，其血栓栓塞风险有所升高

CHA2DS2-VASc评分在两组中均有较高的血栓栓塞预测价值，而伴有瓣膜性疾病并非是栓塞事件的独立危险因素综上所述，除MS外，并无临床研究数据支持，其他瓣膜疾病可增加房颤血栓栓塞事件的风险ArchivesofCardiovascularDisease(2015)108,530—539除MS外自体瓣膜病伴房颤的抗凝自体瓣膜病变包括主动脉瓣病变、三尖瓣病变、二尖瓣反流伴房颤，CHA2DS2-VASc评分≥2分，建议抗凝治疗（Ⅰ类推荐，C-LD）Circulation.2017;135:e1159–e11CHA2DS2-VASc95.DOI:10.1161/CIR.00000000000005032017AHA/ACCFocusedUpdateofthe2014AHA/ACCGuidelinefortheManageme