草酸铂神经毒性

草酸铂的神经毒性及其预防和治疗

概述表现形式可能机制预防和治疗草酸铂概述（一）第三代铂类抗癌药物分子式：C8H14N204Pt化学名：左旋反式二氨基环己烷草酸铂作用机制：铂原子嵌合于DNA内部2个相邻的鸟嘌呤或鸟嘌呤与腺嘌呤之间,并使其断裂,从而阻断DNA的复制和转录,抑制肿瘤细胞增殖草酸铂与顺铂或卡铂的不同之处：包含一个环状的大基团（1，2－二氨基环己烷），草酸铂－DNA复合物一旦形成，对DNA修复有更大的抵抗力，能更有效的抑制DNA复制。

草酸铂概述（二）在临床前和临床研究中对许多不同类型的肿瘤都显示出抗瘤活性，尤其对6种对铂类耐药的结肠癌瘤株有抗瘤活性；被用于许多肿瘤的治疗，例如：结直肠癌、胃癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌及肺癌等；是结直肠癌全身化疗的一个重要组分，以草酸铂为基础的化疗方案，尤其是草酸铂联合5－FU/CF已经成为晚期结直肠癌的一线或二线治疗的标准方案。

概述表现形式可能机制预防和治疗草酸铂神经毒性的表现形式草酸铂的副反应包括：血液学毒性（极少发生3度以上）、胃肠道毒性（主要是恶心、呕吐和腹泻）、药物性发热和过敏反应等，一般都很轻微，它在临床上主要的毒性是神经毒性。草酸铂的神经毒性较为特殊，多表现为外周神经病变，有两种独特的形式：1）．急性的感觉神经病变；2）.慢性的累积性的末梢感觉神经病变。1.急性的感觉神经病变

很常见（85％－95％）；快速发作的肢端和/或口周的感觉迟钝或感觉异常，或短暂的咽喉部感觉麻木/喉和颚的紧缩感（急性喉痉挛）、舌部感觉异常及随后出现的语言障碍和胸闷、短暂的局部虚弱无力、寒冷超敏反应、颚疼痛、眼睛疼痛、注射药物侧手臂疼痛、眼睑下垂、肢体末端或颚的强直性肌肉收缩、腿痛性痉挛、视觉和声音的改变等。1.急性的感觉神经病变输注期间或输注完后数小时内发生，可因为暴露于寒冷而被触发或加重，但很快可逆，没有对感觉功能的持久损害，通常是短暂的、轻微的、自限性的，80%～85%在给药后数小时内出现症状,但持续时间较短,数小时至数天内可恢复，持续时间一般不超过7d。可能性和严重性与剂量及输液速度相关，通常在草酸铂剂量达到90mg/m2时出现,延长输注时间可避免咽喉感觉异常的发生。急性喉痉挛：发生率1%～2%,主观上感觉吞咽困难和呼吸困难,但没有任何生理上的病变如喉部或呼吸道梗阻，通常在给药后几小时内出现,并多发于遇冷时。2.慢性的累积性的末梢感觉神经病变

剂量限制性毒性。虽然是一种感觉神经病变，但严重时可导致浅表和深度感觉缺失、感觉性共济失调和功能障碍，最后影响躯体功能，例如握持物体和书写。其特点是初始时感觉障碍持续不退,震荡感受降低,本体感受迟钝,精细分辨力减退,书写及扣钮等精细动作有困难。与所给的草酸铂的累积剂量密切相关，可被高度预示：≥540mg/m2常见；650～700mg/m2时10%出现持续性症状；临床试验中出现感觉症状并导致功能障碍（3度以上）：780－850mg/m2时15％出现，1170mg/m2时50％出现。累积用药剂量↑，感觉障碍持续时间↑；治疗间歇期通常↓；间隔时间↓，症状↑；治疗周期↑，症状逐渐↑。可逆：一般在停药后会逐渐恢复,通常中位恢复期为15周,大约40%的患者能够在6～8个月内完全恢复

。

2.慢性的累积性的末梢感觉神经病变

不会因暴露于寒冷而被触发，但有报告手术后加重或恶化：所有病人均已接受中位累积剂量为740mg/m2的草酸铂治疗，并出现血浆草酸铂水平短暂上升，考虑与手术中发生溶血有关（红细胞中有较高浓度草酸铂），提示在手术前进行新辅助化疗时使用草酸铂要谨慎。在高剂量草酸铂（>1,000mg/m2）治疗后，少数病人出现不典型的神经毒性症状：Lhermitte’s征和尿潴留。

Lhermitte’s征是前屈颈部时诱发的下肢的一种触电样感觉，在一些影响脊髓感觉神经系统的情况中（如创伤、脱髓鞘病、脊髓受压、放疗及顺铂毒性）均可出现，可能与脊神经后根（外周性）或脊髓（中央性）的T形感觉神经元的上行性分枝有关。尿潴留可能是由于控制膀胱肌肉组织的骶骨反射弧的感觉部分或副交感神经纤维的损伤引起。

顺铂和草酸铂的神经毒性的临床特点

.顺铂草酸铂.

急性神经毒性慢性神经毒性.发生率45％85％－95％16％（3－4度）DLT是否是症状感觉异常、感觉异常、感觉异常、感觉麻木、感觉麻木、感觉麻木、感觉性共济失调感觉性共济失调部位肢体末端肢体末端、口周肢体末端触发无暴露于寒冷无（手术？）运动神经症状无极少肌肉痉挛无发作延迟性急性延迟性恢复慢，不完全快，完全慢（比顺铂快），更完全给药时间依赖性无有可能无其他耳毒性咽喉感觉麻木无.DLT：剂量限制性毒性概述表现形式可能机制预防和治疗草酸铂神经毒性的可能机制（一）草酸铂引起的急性神经毒性症状与注射过程中药物的血浆峰值(Cmax)相关,并且很可能属于可逆性的神经膜功能反应现象,而不是神经组织直接损伤。草酸铂可作用于感觉和运动神经元细胞膜上的Na+离子通道,降低钠离子电流的幅度,降低动作电位的幅度,从而引起可逆性的速发感觉神经毒性。研究发现草酸铂的2种代谢产物，草酸盐（500mM）同草酸铂一样有效降低了向内的钠离子电流幅度，而二氯－二氨基环己烷铂（500mM）没有改变电流幅度。细胞内应用10mM的BAPTA[双－（O-氨基苯氧基）-N,N,N’,N’-四醋酸]，一种钙离子螯合剂，可以模拟草酸盐或草酸铂的这种作用。草酸铂神经毒性的可能机制（二）草酸铂引起的急性神经症状反映了外周神经兴奋性过高的一种状态，可能代表了暂时的草酸铂引起的离子通道病变，而长期的治疗导致了轴突神经病变，神经轴突的阈值很高，不兴奋性在有慢性神经毒性症状病人中显著更多。活体试验中，慢性神经症状中有神经生理学上慢性形态学损伤（感觉传导速率和感觉电位幅度降低，草酸铂剂量更高时这一变化更明显）。草酸铂的神经毒性的主要靶点是脊神经后根神经节，通过损伤脊神经后根神经节的感觉细胞,使其变形缩小,细胞核分离,导致感觉神经传导速度减慢,引起感觉神经障碍。草酸铂神经毒性的可能机制（三）

CavalettiG等提出神经生长因子在草酸铂的神经毒性中有一定作用：活体试验中出现可逆性感觉损害时发生了脊神经后根神经节神经元的损害，这些改变仅仅伴随有神经生长因子的循环水平的显著的剂量依赖性的降低。而在神经生理学和病理学恢复后，神经生长因子的循环水平也恢复至正常水平。

DonzelliE等提出草酸铂引起神经毒性的机制不仅包括DNA损伤，还包括对特定的在细胞凋亡和细胞周期间起平衡调节作用的分子的作用：人神经母细胞瘤细胞株SH-SY5Y细胞在暴露于草酸铂后抗凋亡蛋白Bcl-2的总量显著降低，凋亡前体蛋白P-53的量显著升高；有丝分裂原激活蛋白激酶P38蛋白早期即被充分激活。

ScrenciD等在研究中发现铂类药物在外周神经系统的累积与神经毒性无关概述表现形式可能机制预防和治疗草酸铂神经毒性的防治（一）控制草酸铂的输注时间(2～3小时)，在输注草酸铂时及输注后数小时之内避免冷刺激,包括避免饮食冷物、呼吸较冷的空气、接触冷物（冬天避免接触金属类物）等可预防急性神经毒性症状出现,减少症状的发生率；输注草酸铂后出现喉痉挛时：DXM、吸氧等。发生急性喉痉挛伴颌痉挛、舌部感觉异常等急性神经毒性症状时,也可以给予抗组胺药和支气管扩张药,这些症状有时即使不作任何处理也可迅速逆转。但在以后的治疗中需将草酸铂输注时间从2h延长到6h,并在草酸铂给药的最初1～2h内严格避免冷刺激。

草酸铂神经毒性的防治（二）在草酸铂引起的迟发性神经毒性的预防和控制上尚缺乏有效手段，但这种神经毒性有高度预示性和可逆性，由此deGramont等提出了“stop-and-go”策略，即所谓的OPTIMOX策略：Stop：●预先定义的草酸铂的累积剂量达到后；●或一定程度的神经毒性出现；Go：●感觉神经毒性已减轻或恢复；●或需要含草酸铂的治疗以阻止肿瘤进展；目的是在草酸铂抗瘤活性存在时延长含草酸铂方案的治疗时间，增加个体病人能耐受的草酸铂的累积剂量，直到达到神经毒性阈值。这一策略曾被用于FOLFOX7方案（草酸铂130mg/m2），用6次后停用草酸铂，继续5-FU/CF治疗6个月后再加入草酸铂。与FOLFOX4方案（草酸铂85mg/m2）一直用到肿瘤进展或出现毒性为止相比，FOLFOX7－sLV5FU2序贯方案的3度神经毒性显著更少（13％

v19%，p=0.0017），

中性粒细胞减少也显著更少（22％

v32%，p=0.009），疗效没有受到影响（RR63.1%v59.8%；PFS9.2v8.9个月）。草酸铂神经毒性的防治（三）草酸铂治疗后出现慢性神经毒性症状时也有人考虑使用一些营养神经的药物,如维生素B1、维生素B6和烟酰胺等，曾有报道在使用草酸铂时常规应用维生素B1100mg/d，患者均为Ⅰ、Ⅱ度神经障碍,未见有严重神经障碍出现，但病例数少，且无临床对照试验确定其疗效。一些神经调节剂，例如：抗癫痫剂如carbamazepine（卡马西平）、abapentin(加巴喷丁)、venlafaxine（文拉法辛，一种抗抑郁药）、钙－镁溶液、谷胱甘肽、阿米福汀、α－硫辛酸和三磷酸胞苷在草酸铂引起的神经病变的防治上均显示出一定作用。

草酸铂神经毒性的防治（四）研究发现草酸铂的急性毒性与一过性的细胞膜钠离子通道功能失调有关,初期的临床研究结果显示钠离子通道阻滞剂carbamazepine（卡马西平）和gabapentin（加巴喷丁）预防神经毒性可能有效。输注草酸铂时加用卡马西平治疗（剂量调整至血清水平3－6mg/L），虽然治疗组草酸铂累积剂量明显高于对照组（722mg/m2v510mg/m2）,但治疗组没有人发生大于1度的神经毒性，而对照组33％发生了3－4度神经毒性。加巴喷丁与卡马西平相比副作用更少，在一项小型研究中当神经病变症状出现，予加巴喷丁200mg/d，若开始使用加巴喷丁后，症状持续3天以上，加巴喷丁的剂量可增加到300mg/d，所有患者的神经毒性均消失，在草酸铂治疗仍有效的情况下，没有病人因为神经毒性而停药。

草酸铂神经毒性的防治（五）钙镁离子是草酸盐的螯合剂，输注钙盐或镁盐可有效预防或改善草酸铂的神经毒性的急性症状。一项回顾性队列研究：96名输注草酸铂前和后输注葡萄糖酸钙和硫酸镁（均为1g）,其他65名病人没有钙/镁离子组对照组因神经毒性撤出4％31％（p=0.000003）3度末梢感觉异常7％26％（p＝0.001）治疗结束后神经病变20％45％（p=0.003）此外，在钙/镁离子组出现的急性症状，明显更少见，更轻微（p=10-7），喉痉挛没有在钙/镁离子组出现。有2度和3度神经病变的病人的恢复显著快于对照组。2组的肿瘤缓解率相似。草酸铂神经毒性的防治（六）谷胱甘肽是人体内一种主要生物活性成分,由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸残基组成。在体内起活化代谢还原系统、解毒等作用,并参与体内多种生化代谢反应。一项随机、双盲、安慰剂对照的试验中（52例）：谷胱甘肽组生理盐水组（1500mg/m2，输注>15分钟，在草酸铂前）第4疗程（400mg/m2）7名出现神经症状11名；8个疗程（800mg/m2）9（21）15（19）2－4度NCI毒性211（p=0.003）12个疗程（1200mg/m2）2－4度NCI神经毒性38（p=0.004）化疗有效率26.9％23.1％草酸铂神经毒性的防治（七）阿米福汀：一种细胞保护剂，研究发现其可用于预防顺铂引起的肾毒性和神经毒性，因而也被用于预防草酸铂引起的神经毒性。α－硫辛酸，对糖尿病性多发神经病变有益，曾用于治疗15名使用草酸铂后出现神经毒性的病人，在中位反应时间为4周时，其中8名病人的神经毒性症状至少改善1度以上。三磷酸胞苷：核苷酸类药物，通过参与神经细胞内磷脂和蛋白质的合成和代谢,可调节神经细胞生物膜性结构的合成和改建,支持神经细