CA后集束化治疗

复苏后综合征的集束化治疗心脏骤停的流行病学

350000

猝死病人100000

尝试做CPR40000

到达医院病人20000

活着出医院12000较少有后遗症心脏骤停的流行病学发病率高美国疾病预防控制中心数据显示:每年SCD发生率约为100~117例/10万人。按美国现有的3亿人口计算，SCD总人数高达30~35万例/年。我国最新心脏性猝死流行病学调查：中国SCD发生率为41.84例/10万人。若以13亿人口推算，我国SCD总人数高达54.4万例/年，位居全球各国之首。生存率低

国外院前生还率<5%,国内院前生还率<1%死亡率高

院外死亡率：65-95%，院内40-50%心脏骤停后综合征4CA后综合治疗是急诊工作重点5院内死亡率持续攀升2007年第一份有关心脏骤停病人治疗的大规模、多中心报道显示[1]：672例心脏复跳的患者院内死亡率为50%。2006年1953年现代最大的一份心脏骤停流行病学报道显示[2]：ROSC后19819例患者的院内死亡率为67%。英国一份研究显示[3]：24132例进入ICU治疗的心脏骤停患者的院内死亡率为71%。50%67%71%[1]StephensonHEJr,etal.Somecommondenominatorsin1200casesofcardiacarrest.AnnSurg.137:731-744,1953.[2]NadkarniVM,etal.Firstdocumentedrhythmandclinicaloutcomefromin-hospitalcardiacarrestamongchildrenandadults.JAMA.295:50-57,2006.[3]NolanJP,etal.OutcomefollowingadmissiontoUKintensivecareunitsaftercardiacarrest:asecondaryanalysisoftheICNARCCaseMixProgrammeDatabase.Anaesthesia.62:1207-1216,2007.6各国院外心脏骤停恢复自主循环病人的流行病学资料提示——不同区域和机构院内死亡率存在差异：加拿大：65%英国：71.4%挪威：54%-70%瑞典：58%-86%日本：90%（成人）

70%（儿童）流行病学＞50%78概念1970复苏后病（postresuscitationdisease)2008心脏骤停后综合征（post-cardiacarrestsyndrome)9病理生理表现心脏骤停后脑损伤心脏骤停后心肌功能障碍全身性缺血/再灌注反应持续诱因性病变心脏骤停后脑损伤是患者死亡（或神经致残）的常见原因。脑对缺血与再灌注的天然脆弱性导致心脏骤停后脑损伤的后果极其严重。对于院外心脏骤停来说，被“活着”送至监护病房（ICU）并随后死于脑损伤的概率高达68%；即使是院内心脏骤停，这种死亡率也有23%[1]。(一)心脏骤停后脑损伤10[1]LaverS,FarrowC,TurnerD,etal.Modeofdeathafteradmissiontoanintensivecareunitfollowingcardiacarrest[J].IntensiveCareMed,2004,30:2126-2128.神经元兴奋毒性钙离子失衡自由基形成病理性蛋白酶级联反应细胞死亡信号传导通路激活，等

组织学上，易损神经元亚群选择性地表现在海马、皮层、小脑、纹状体与丘脑内，在自主循环恢复后几个小时至几天的时间里可见上述神经元出现变性、退化乃至坏死。发生机制11在ROSC后的脑部再灌注性充血，脑水肿与再灌注损伤。脑部微循环障碍，脑组织持续性缺血、灶性梗死与微血栓形成。。在经历初期的再灌注之后，低血压、血氧不足、脑血管自身调节障碍与脑水肿等均可能影响脑部氧供，并引起继发性脑损伤。发热、高血糖和抽搐/惊厥也与心脏骤停后脑损伤有关。12昏迷——最常见抽搐/惊厥肌阵挛各种程度的认知功能障碍（记忆缺失到持续性植物状态）脑死亡临床表现13

为心脏骤停者在自主循环恢复后出现的一种暂时性心肌功能障碍。14(二)心肌骤停后心肌功能障碍发生机制

因为冠状动脉血流未见明显减少，说明这种心肌功能障碍缘自广泛心肌顿抑，而非心肌永久性病变或梗死。

院外心脏骤停后心肌功能不全中：有49%表现为心动过速与左室舒张期末压增高，复苏后6h出现血压下降（平均动脉压＜75mmHg）与心输出量减少（心脏指数＜2.2L·min-1·m-2），复苏后8h心脏指数降至最低点。15临床表现[1]LaurentI,MonchiM,ChicheJD,etal.Reversiblemyocardialdysfunctioninsurvivorsofout-of-hospitalcardiacarrest[J].JAmCollCardiol,2002,40:2110-2116.心脏骤停后心肌功能障碍是可逆的与可治的。在Laurent等的研究中，在ROSC后心脏指数8h达最低点，24h即有明显改善，72h几乎完全转为正常[1]。Ruiz-Bailén等发现，患者在自主循环恢复后射血分数经历了一个比较缓慢的恢复过程（数周至数月不等）。[1]LaurentI,MonchiM,ChicheJD,etal.Reversiblemyocardialdysfunctioninsurvivorsofout-of-hospitalcardiacarrest[J].JAmCollCardiol,2002,40:2110-2116.16在心脏骤停过程中，氧供与营养物质的输送以及代谢产物的排出处于停顿状态，CPR或胸部按压只能部分解决输送与排出问题；即使在ROSC后，由于心肌功能不全、血液动力学不稳定与微循环障碍，组织氧供不足也是持续存在的。由此导致内皮系统激活与全身性炎症反应，从而导致多器官衰竭与死亡。17(三)全身性缺血/再灌注反应发生机制缺血与再灌注引起广泛的免疫系统与凝血系统活化，从而增加损伤与衰竭的危险。这与脓毒症有许多相似之处。缺血与再灌注对肾上腺功能的影响值得关注：一些院外心脏骤停者在ROSC后对促肾上腺皮质激素反应有所下降。18血管内血容量锐减血管自身调节障碍氧输送与利用障碍感染易感性增加……19临床表现指的是导致或促发心脏骤停的、尚未消除的各种原有病症（或病因），诸如急性冠脉综合症、肺部疾病（慢性阻塞性肺疾患、哮喘和肺炎）、脓毒症、出血以及各种中毒（毒物或药物过量）等。这些原有病症本身就很复杂，伴随心脏骤停时则为诊断与治疗带来更大的困难。20(四)持续诱因性病变时间窗跨学科——复杂性个体化治疗优化治疗

治疗重点在于逆转、纠正心脏骤停后综合征的各种病理生理学异常，同时行适当的优化并及时完成。21应对策略一般措施重症监护早期血流动力学优化氧合通气循环支持ACS的处理治疗持续诱因性病变亚低温治疗22集束化治疗镇静及神经肌肉阻滞控制及预防癫痫血糖控制神经保护药物纠正肾上腺功能障碍肾衰治疗抗感染放置可植入式心脏电复律器-除颤器远期管理……目标治疗:恢复、维持全身组织氧供与氧耗之间平衡。关键:尽早启动监测措施以及积极采取干预措施，并争取在几个小时内达到血液动力学优化目标。焦点:放在优化前负荷、动脉血氧含量、后负荷、心肌收缩力与全身氧利用上。益处：调节炎症、减少器官功能障碍、减少医疗资源的消耗等。23早期血流动力学优化

（EarlyHemodynamicOptimization)目前尚无前瞻性研究确定心脏骤停后的最佳平均动脉压。临床医生既要考虑到缺血后脑灌注的压力需要，也要考虑到由此给心脏所带来的负担。平均动脉压目标低至65-75mmHg或高至90-100mmHg的情况下，院外CA住院患者可获得良好的转归。最佳平均动脉压可能与CA的持续时间有关，＞15min未经治疗的CA患者需要更高的压力来克服可能出现的无复流现象。24平均动脉压(MAP)ROSC后最理想的CVP目标仍未能被前瞻性的临床试验确定，但在大多数采用的范围是8-12mmHg。持续诱因性病变会增高CVP而并不依赖血容量状态的变化。如心包填塞、右室急性梗死、肺动脉栓塞、张力性气胸，以及其他导致心肌顺应性降低的疾病。ROSC后的心肌功能障碍会导致肺水肿。自主循环恢复后，系统性缺血与再灌注可引起血管内血容量的不足，故通常需要进行扩容；25中心静脉压

(CVP)可间接地通过SavO2监测机体氧供与氧耗二者之间的平衡，但迄今尚无前瞻性临床试验确定中心静脉血氧饱度的理想值。值得注意的是，尽管心脏骤停后患者的组织氧供不足，但是静脉血氧饱和度却有升高现象，这种现象在心肺复苏过程中使用肾上腺素的患者身上尤为常见。——“静脉的氧过多”现象。26混合或中心静脉血氧饱和度两个随机前瞻性的试验认为，尿量目标要≥0.5mL·kg-1·h-1，心脏骤停后接受亚低温疗法者的目标应＞1.0mL·kg-1·h-1。但是在发生急性或慢性肾功能不全的情况下，尿量并不能准确反映机体的氧输送状况。ROSC后早期会发生乳酸堆积增多——限制了早期血流动力学优化期间单独测量乳酸的有效性。此外，乳酸盐清除率可能会受到抽搐发作、大量运动、肝脏功能障碍与亚低温的影响。27尿量与乳酸盐清除率最佳HB浓度与HCT有待于确定，在脓毒症的治疗中，HCT应不低于30%，不过在心脏骤停后病例中只有很少的患者需要输血。在一项针对闭合性脑损伤输血的研究中显示，维持HB浓度在10-12g/dL或7-9g/dL，两组患者死亡率并无差异。挪威的一个小组发表的心脏骤停后处理的草案中，建议HB的目标是9-10g/dL。28血红蛋白浓度与红细胞压积

目前尚无随机的前瞻性临床研究明确CA后早期血液动力学优化或目标治疗的各项指标。建议以恢复或维持MAP在65-90mmHg（应考虑患者的正常血压、CA的原因及心肌功能障碍等），CVP在8-12mmHg，Savo2＞70%，以及尿量不低于1.0mL·kg-1·h-1为宜，并有一个正常或稍低的血清/血乳酸浓度。29一般措施重症监护早期血流动力学优化氧合通气循环支持ACS的处理治疗持续诱因性病变目标温度管理30集束化治疗镇静及神经肌肉阻滞控制及预防癫痫血糖控制神经保护药物纠正肾上腺功能障碍肾衰治疗抗感染放置可植入式心脏电复律器-除颤器远期管理……脑复苏的进展在成功心肺复苏后，脑复苏成为主要问题。研究表明大约50%的短期生存者死于永久性的昏迷，而10%-30%的长期生存者也会出现永久性的脑损伤[@]。各种形式的心脏骤停后，大脑都会出现严重的缺血缺氧，而给予心肺复苏，可促进脑血流和氧供的恢复。@.AlaNozari,PeterSafar,S.Williametal.Mildhypothermiaduringprolongedcardiopulmonarycerebralresuscitationincreasesconscioussurvivalindogs.CritCareMed,2004,32:2110–2116脑组织的特点100亿神经元细胞，互相以树突,脊突相连约5百万突触重量是总体重的2-3%，但脑血流量是心输出量的15%，氧耗是全身总氧耗的20%基本没有氧和营养底物的储备，储存能力低。脑血流的特点脑血流（CBF）正常约是50ml/100g/min血流量30-40ml/100g/min时出现EEG抑制血流量20-30/100g/min时出现无氧代谢血流量15-20/100g/min时，病人昏迷心脏骤停后脑损伤Braininjurywasthecauseofdeathin68%afterout-of-hospitalcardiacarrestandin23%afterin-hospitalcardiacarrest.心脏骤停后脑损伤机制Excitotoxicity兴奋性中毒Disruptedcalciumhomeostasis体内钙平衡破坏Freeradicalformation自由基形成Pathologicalproteasecascades病理性蛋白酶级联反应Activationofcell-deathsignalingpathways细胞死亡信号通路活化心脏骤停后常见脑损伤部位Selectivelyvulnerableneuronsubpopulationsinthehippocampus,cortex,cerebellum,corpusstriatum,andthalamus心脏骤停后脑损伤brainedemaorelevatedintracranialpressure(ICP)directlyexacerbatespost–cardiacarrestbraininjury.心脏骤停后脑损伤

Otherfactorsthatcanimpactbraininjuryaftercardiacarrestarepyrexia,hyperglycemia,andseizures.心脏骤停后脑损伤

Clinicalmanifestationsofpost–cardiacarrestbraininjuryincludecoma,seizures,myoclonus,variousdegreesofneurocognitivedysfunction

，andbraindeath

历史沿革早期的低温医学多侧重于研究冻伤救治,1817年拿破仑军队医生Carrey指出肢体手术时采用冷冻可使疼痛减轻;1849年,Bennet报道冷冻可使癌症的发展减慢、疼痛减轻;1928年,Giraudeau首次提出"Cryotherapie"(冷冻疗法)一词。历史沿革Duringthe1950s,whenopen-heartsurgerywasperformedwithoutcardiopulmonarybypass,hypothermiawasusedtopreservecellularfunctionbyslowingthemetabolism.Inthe1990s,animalstudiesusingmildhypothermia—93.2°F(34°C)—forbrainprotectionaftercardiacarrestbegantoshowpromise.Inthelate1990s,reportsofhypothermia’suseinhumansforthepurposeofbrainprotectionbegantoemerge.历史沿革2002年的两项大规模随机对照试验[1,2]证明，在心肺复苏成功后，通过降温措施将患者体温降至32~34℃时，能很好地改善患者的神经功能，大量研究也相继证实了此观点。[1]BernardSA,GrayTW,BuistMD,etal.Treatmentofcomatosesurvivorsofout-of-hospitalcardiacarrestwithinducedhypothermia.NEnglJMed,2002,346,557-563.[2]HypothermiaafterCardiacArrestStudyGroup.Mildtherapeutichypothermiatoimprovetheneurologicoutcomeaftercardiacarrest.NEnglJMed,2002,346:549-556.复苏后脑损伤的机制神经传递介质的释放releaseofneurotransmitters电去极化electricaldepolarization氧自由基生成oxygenradicalsproduction细胞架构被破坏cytoskeletonbreakdown血/脑屏障被破坏blood/brainbarrierbreakdown蛋白质激酶酵素被激活activationofproteinkinaseenzymes缺血事件触发的化学级联反应IschemicEventTriggersChemicalCascade体温影响以上的所有因素，降低核心体温可以抑制上述反应的进程1.降低脑代谢率体温每降低1℃，脑代谢率可降低6%~7%。亚低温治疗可以抑制脑电活动，减少脑耗氧量和二氧化碳产生量[1]；心搏骤停(CA)后脑将发生能量衰竭，亚低温可以使乳酸/丙酮酸比例降低，减轻CA后脑的能量衰竭[2]。[1]JanatsA,HolzerM.Hypothermiaaftercardiacarrest.ProgressinCardiovascularDiseases,2009,52(2):168-179.[2]NordmarkJ,EnbladP,RubertssonS.Cerebralenergyfailurefollowingexperimentalcardiacarrest,Hypothermiatreatmentreducessecondarylactate/pyruvate-ratioincrease.Resuscitation,2009,80(5):573-579.2.抑制脑组织细胞凋亡亚低温促进CA后脑内抗凋亡蛋白Bcl-2表达，抑制促凋亡因子Bax的表达[1]，能够在脑损伤的早期阶段阻止细胞凋亡[2]，减轻线粒体功能的紊乱[3]。[1]EberspacherE,WernerC,EngelhardK,etal.Long-termeffectsofhypothermiaonneuronalcelldeathandtheconcentrationofapoptoticproteinsafterincompletecerebralischemiaandreperfusioninrats.ActaAnaesthesiolScand,2005,49(4):477-487.[2]XuL,YenariMA,SteinbergGK,etal.Mildhypothermiareducesapoptosisofmouseneuronsinvitroearlyinthecascade.JCerebBloodFlowMetab,2002,22(1)21-28.[3]NingXH,ChenSH,XuCS,etal.Hypothermicprotectionoftheischemicheartviaalterationsinapoptoticpathwaysasassessedbygenearrayanalysis.ApplPhysiol,2002,92(5):2200-2207.3.减轻脑水肿亚低温可通过降低血管通透性，保护血脑屏障，抑制水通道蛋白4的表达从而减轻脑水肿[1]。[1]FujitaY,YamamotoN,SobueK,etal.Effectofmildhypothermiaontheexpressionofaquaporinfamilyincultureratsastrocytesunderypoxiccondition.NeurosciRes,2003,47(4):437-444.4.抑制脑内内源性损伤因子释放亚低温可减少CA后脑内钙离子的内流，在CA前即开始施行亚低温可降低脑损伤区兴奋性氨基酸的释放[1]；亚低温可诱导脑源性神经营养因子生成，进一步降低谷氨酸的释放[2]。[1]Hachimi-IdrissiS,VanHemelrijckA,MichotteA,etal.Postiscemicmildhypothermiareducesneurotransmitterreleaseandastroglialcellproliferationduringreperfusionafterasphyxialcardiacarrestinrats.BrainRes,2004,1019(1/2):217-225.[2]VoslerPS,LogueES,RepineMJ,etal.Delayedhypothermiapreferentiallyincreasesexpressionofbrain-derivedneurotrophicfactorexonIIIinrathippocampusafterasphyxialcardiacarrest.BrainResMolBrainRes,2005,135(1/2):21-29.5.减轻再灌注后炎症反应亚低温治疗可延缓NF-kB的表达，减少炎症细胞因子的释放，增强IkB磷酸激酶的释放及延缓脂多糖活化的巨噬细胞中NF-kB的表达[1,2]。[1]FairchildKD,SinghIS,CarterHC.HypothermiaenhancesphosphorylationofIkBkinaseandprolongsnuclearlocalizationofNF-kBinlipopolysaccharide-activatedmacrophages.AmJPhysiolCellphysiol,2005,289(5):1114-1121.[2]FairchildKD,SinghIS,PatelS,etal.HypothermiaprolongsactivationofNF-kBandaugmentsgenerationofinflammatorycytokines.AmJPhysiolCellPhysiol,2004,287(2):422-431.6.其它作用亚低温脑保护的作用机制还包括：减少脑细胞结构蛋白