2009年KDIGO慢性肾脏病-梅长林

解读2009年KDIGO慢性肾脏病矿物质及骨代谢紊乱实践指南梅长林上海长征医院肾内科解放军肾脏病研究所CKD

death心血管并发症；其他并发症慢性肾脏病危险因素的筛查减少CKD的危险因素;

慢性肾脏病危险因素的筛查诊断和治疗;

治疗合并症;

延缓进展估计进展;

治疗并发症;

准备替代治疗透析替代治疗或移植正常人群高危人群肾衰竭损伤GFR慢性肾脏病发生发展及干预的模式图AmJKidneyDis2003;42:1-202.DOQIKDIGOK/DOQIDialysisAnemiaAccessNutrition(00)Dialysis(’01)*Anemia(’01)*Access(‘01)*CKDclass.(’02)Bone/Mineral(’03)Lipids(’03)Htn(’04)CV(’05)Diabetes(’07)HepC(’08)Bone/Mineral(’09)19972005*updates1999内容第一章：引言、CKD–MBD的定义。第二章：研究方法第三章：CKD-MBD的诊断第四章：CKD–MBD的治疗

第五章：肾移植骨病的评价和治疗第六章：小结及研究建议建议和证据分级(GRADE标准)建议强度分级强度用词1级强“我们推荐…应该”2级弱“我们建议…可以”证据质量分级证据质量A高B中C低D较低升高FGF-23PTH血磷降低:活性维生素D血钙冠状动脉钙化主动脉钙化异常钙质沉积骨组织学异常矿化转换容量骨密度减低MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.KDIGO®慢性肾脏病矿物质机骨代谢紊乱(CKD-MBD)CKD-MBD的定义：由肾功能下降引起的矿物质和骨代谢异常的系统性病变。可有：1.钙、磷、PTH和维生素D代谢异常。2.骨的转换、矿化、容量、线性生长或强度的异常。3.血管或其他软组织的钙化。MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.3.1章:CKD-MBD的诊断:生化异常3.1.1．我们推荐CKD3期开始监测血清钙、磷、PTH和碱性磷酸酶活性水平（1C）。3.1.2.对于CKD3期-5D患者血清钙、磷和PTH的监测频率，可以根据其检测的异常及严重性以及CKD进展的速度来决定（未分级）。3.1.3.在CKD3期－5D的患者，我们建议检测25羟维生素D(骨化二醇)水平，并根据基线水平和治疗干预情况进行重复检测（2C）。我们建议采用对一般人群建议的方法纠正维生素D的缺乏和不足（2C）。3.1.5.在CKD3期－5D的患者，我们建议对个体的血清钙和磷的水平共同评估，来指导临床治疗，而不以钙磷乘积(CaXP)这个数学计算的结果指导临床(2D)。CKD各期钙、磷、PTH异常的发生率LevinA,etal.KidneyInt.2007;71:31-38.100806040200

8079–7069–6059–5049–4039–3029–20<20GFRrange(mL/min/1.73m2)钙<8.4mg/dL磷>4.6mg/dLIntactPTH>65pg/mLPatients(%)随着CKD的进展钙和磷的变化MartinezI,etal.AmJKidneyDis.1997;29:496-502.*P<0.05,comparedto

CrCl>100andCrCl50-59,N=1570255075100125150175200100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrClmL/mPTH,pg/mL23456100+90-9980-8970-7960-6950-5940-4930-3920-2910-19CrClmL/mmg/dLIonizedCalciumPTH***Phosphorus1,25(OH)2D3的变化eGFR(mL/min/1.73m2)152535455565758595105100200300400010203040iPTH(pg/mL)1,25(OH)2D3Calcitriol(pg/mL)Stage37.4millionStage25.7millionStage4300,000CKDStage15.6million2570targettargetMartinezetal.NDT

1996;11:22-28.N=150血清磷水平与全因及心血管死亡率

fromDOPPSⅢAmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.钙、磷、PTH水平与死亡率

fromDOPPSⅢAmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.VitaminD

水平与血透病人的早期死亡率*P<0.05forcomparisonofindividualvitaminDlevel—vitaminDtreatmentgroupswithcorrespondingreferentgroups.WolfMetal.KidneyInternational.Advanceonlinepublication,August8,2007.1086420Oddsratioof

all-causemortality25-hydroxyvitaminD(ng/mL)<1010-30>301086420Oddsratioof

CVmortality25-hydroxyvitaminD(ng/mL)<1010-30>301086420Oddsratioof

all-causemortality1,25-dihydroxyvitaminD(pg/mL)<56-13>131086420Oddsratioof

CVmortality1,25-dihydroxyvitaminD(pg/mL)<56-13>13***RRR******接受vitaminD治疗未接受vitaminD治疗碱性磷酸酶水平与死亡率321.510.7All-causedeathhazardratioAlkalinephosphatase(U/I)<5050–69.970–89.990–109.9110–129.9130–149.91550–169.9170–189.9190–209.9≥21016,00012,00010,00060000200004000800014,000FrequencyFixedco-variatemodel

withbaselinevalues21.510.7All-causedeathhazardratioTime-dependentmodel

withrepeatedmeasuresAlkalinephosphatase(U/I)<5050–69.970–89.990–109.9110–129.9130–149.91550–169.9170–189.9190–209.9≥210UnadjustedCase-mixCase-mixandMICSKalantar-ZadehKetal.KidneyInt.2006;70:771-780.KidneyInternational(2008)74,655–6633.2章：CKD-MBD的诊断：骨3.2.1.在CKD3期－5D的患者，存在如下但不限于以下各种情况下，进行骨活检是合理的：不能解释的骨折、持续骨痛、不能解释的高钙血症、不能解释的低磷血症、可能的铝中毒及CKD-MBD患者接受二膦酸盐治疗前（未分级）。3.2.2.有CKD-MBD证据的CKD3期－5D患者，我们不建议常规进行BMD测定，因为不同于普通人群，BMD不能预测骨折风险，而且BMD不能预测肾性骨营养不良的类型。3.2.3.在CKD3期－5D的患者，血清PTH或骨特异性碱性磷酸酶测定可用于评价骨病，因为其水平的显著增高或降低能够预测潜在的骨转化水平（2B）。SpectrumofRenalOsteodystrophy钙,VitaminDPTH高转换型低转换型Normalboneformation动力缺失型骨软化Mild纤维性骨炎铝混合型骨病<150pg/mL150-300pg/mL>300-400pg/mLSherrardDJ,etal.KidneyInt.1993;43:436-442.WangM,etal.AmJKidneyDis.1995;26:836-844.ClassificationofROD

TMVTurnoverHighNormalLowMineralizationNormalAbnormalVolumeHighNormalLowSlidecourtesyofSusanOtt

(OM,骨软化)、(AD,无力型)、(OF,纤维性骨炎，高转换型）、(MUO,混合型)、(mildHPT,轻微甲旁亢相关型)MoeS,etal.KidneyInt.2006;69:1945-1953.

根据骨的转换(turnover,T)、矿化(mineralization,M)、容量(volume,V)对骨病进行分级橄榄球运动衫外观带

骨质稀少

骨吸收Hypercellularityofhyperparathyroidism(HPT)/renalosteodystrophy(ROD)HighBoneTurnover(HPT)RODASA"AcidSolochromeAzurin"PositiveStainforAluminumMarrowfibrosisHPT/RODKidneyInternational(2006)70,1358–1366骨折的发生率FromDOPPSⅡPTH水平与骨折风险CocoM,RushH.AmJKidneyDis.2000;36:1115-1121.1.11.00.90.80.70.60.5Fracture-freesurvivalPTHsubgroups(pg/dL) 501+ 196-500 66-195 <65020406080100120140Time(mo)碱性磷酸酶水平与骨折的Hazardratios00.511.522.531.0<nAP<1.4nAP<1.01.4>nAP3.5HRU/LKidneyInternational(2008)74,655–6633.3:CKD–MBD的诊断：血管钙化3.3.1.对于CKD3期-5D患者，建议可以使用侧位腹部X线片检测是否存在血管钙化，使用超声心动图检测是否存在瓣膜钙化，作为替代CT为基础的成像检查的合理选择（2C）。3.3.2.建议将已知存在血管/瓣膜钙化的CKD3期-5D患者视为心血管的最高危人群（2A）。应用这一信息指导CKD-MBD的治疗是合理的（未分级）。血管钙化的机制高磷血症高钙血症ElevatedCaxP骨代谢异常基质沉积尿毒症毒素血管平滑肌细胞成骨样细胞刺激因子Cbfa-1BMP-2钙化抑制因子的缺失Fetuin-AMatrixGlaProtein血管钙化骨丧失了对钙磷缓冲的能力

GRF下降冠状动脉钙化与血透时间GoodmanWGetal.NEnglJMed.2000;343:1478.1.00.90.80.70.60.5Proportionwithcalcification04812162024Durationofdialysis(yrs)血管钙化与死亡率钙化积分:0钙化积分:1钙化积分:2钙化积分:3钙化积分:4ProbabilityofSurvivalDurationofFollow-up(months)0 20 40 60 80BlacherJetal.Hypertension.2001;38:938.1.000.750.000.250.50Comparisonbetweencurveswashighlysignificant(x2=42.66,P<0.0001)MVMVRCALADLADMV=二尖瓣RCA=右冠状动脉LAD=左前降支EBT=电子束CT左侧=单层右侧=多层电子束CT动静脉内瘘(AVF)CTMSCTDSA平片X-线平片椎旁动脉钙化积分AbdominalAortacalcificationweremeasuredbyPlainX-RayfilmviatheKauppila’smethod(KauppilaetalAtherosclerosis1997;132:235-240)Raggietal.KidneyInternational2007指南将超声评价瓣膜钙化的地位提升Bi-dimensionalechocardiographicstudieswereperformedutilizingSequoia512(Siemens,Erlangen,Germany)orVivid7(GeneralElectric,Milwaukee,WI)equipment.AorticandmitralvalvecalcificationweresimplyassessedaspresentorabsentwithoutapplyinganyquantificationmethodRaggietal.KidneyInternational2007脉搏波速度（PulseWaveAnalysis）P2P1AGPPTRIncisuraTFAIx=AG/PPTR4.1章:CKD–MBD的治疗目标为降低高血磷和维持血钙4.1.1.CKD3-5期患者，建议血清磷维持在正常范围（2C）。对CKD5D患者建议将升高的血磷降至正常范围（2C）。4.1.4.透析（2B）患者，建议使用磷结合剂治疗高磷血症。4.1.5.CKD3期-5D伴高磷血症患者，如果存在持续或反复的高钙血症，动脉钙化（2C）和/或动力缺失性骨病（2C）和/或持续低血清PTH（2C），应限制含钙的磷结合剂剂量和/或骨化三醇或维生素D类似物的剂量（1B）。4.1.8.治疗CKD5D患者存在的持续性高磷血症时，建议增加透析对磷的清除（2C）。不同类型的磷结合剂的比较Cannata-AndiaJB.Nephrol

DialTrans.2002;17(Suppl11):16–19.RitzEJ.JNephrol.2005;18;221-228.GoodmanWG.NephDialTrans.2003;18(Suppl3):iii2-iii8.Binder优点缺点含铝的强效的神经毒性，骨病含钙的价格便宜，广泛应用高钙风险，作用不如铝制剂强盐酸思维拉姆Sevelamer减低了高钙引起的血管钙化，降低胆固醇和低密度脂蛋白作用中等，价格太高碳酸镧强效的，减低了高钙引起的血管钙化价格太高，为稀有金属，安全性有待进一步评价CaPO4PTH磷结合剂(含钙的)含钙的磷结合剂有升高血钙的风险Hypercalcemia10.5mg/dL(2.63mmol/L)PercentageofPatientsStudyWeek-2036912162024283236404448520510152025Sevelamer

CalciumSevelamer与钙剂比高钙血症的发生率低KidneyInt.2002;62:245-252.碳酸镧（Lanthanum）

HutchisonAJ,etal.NephronClinPract.2006;102:c61-c71.CaxPdecreasedSerumphosphatedecreased0501001502000497510112815401234567nCaxP(mM2)Weeks10.09.08.07.05.04.02.00.0012345913172125293337414549Modaluseoflanthanumcarbonate:1,500mg/dayModaluseofcalciumcarbonate:3,000mg/dayWeeksonTreatmentSerumphosphate(mg/dL)Continued-lanthanumgroupCalciumgroupSwitchgroup(calciumtolanthanum)Comparator-controlled

trial6.03.01.04.2章:异常PTH水平的治疗4.2.1.CKD3-5期非透析患者的最佳PTH水平尚不清楚。然而，我们建议对于全段甲状旁腺激素（iPTH）水平超过正常上限的患者，应首先评价高磷血症、低钙血症和维生素D缺乏的情况（2C）。4.2.2.CKD3-5期非透析患者在纠正了可变因素后，血清PTH仍进行性升高及持续高于正常值上限，建议给予骨化三醇或维生素D类似物治疗（2C）。4.2.3.建议血透患者的iPTH水平维持于正常值高限的大约二到九倍（2C）。4.2.4.透析伴PTH升高的患者，建议给予骨化三醇或维生素D类似物，或联合应用钙敏感受体激动剂,以降低PTH水平（2B）对于高钙血症的患者，推荐减量或停用骨化三醇或其他维生素D制剂（1B）。4.2.5.CKD3-5D期伴严重甲状旁腺功能亢进患者药物治疗无效时，建议行甲状旁腺切除（2B）。不同指南的钙、磷、PTH在CKD-5期的目标值AmJKidneyDis.2008Sep;52(3):519-30.PTH目标值难定的原因1.CKD病人的横断面研究显示iPTH的中位数及范围会随着CKD的进展而增大。2.目前iPTH的测定方法还存在差异（放射免疫发光法、化学免疫发光法、双位点免疫放射法），在标准化上还存在一定的困难。3.随着肾功能的下降，骨骼对PTH抵抗。4.目前仍缺乏CKD病人的随机对照（RCTs）研究以证实降低PTH水平可改善临床预后以及对这些措施的副作用做充分的描述。KidneyInternational2009;76:1–130.NormalSecretoryCellsEarlyNodularityDiffuseHyperplasiaNodularAdaptedfromRodriguezM,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol.2005;288:F253-F265.DecreasedVDRandCaSR甲状旁腺在CKD进程中的变化治疗甲旁亢的靶点PTH分泌

钙敏感受体激动剂（Cinacalcet）PTH合成VitaminD,Cinacalcet甲状旁腺增生甲状旁腺切除术（PTX）矿物质代谢饮食、补钙、磷结合剂NationalKidneyFoundation.KDOQIclinicalpracticeguidelinesforchronic

kidneydisease:evaluation,classifcation,andstratification.AmJKidneyDis.

2002;39(Suppl1):S1-S266.4949VitaminD的利与弊PTHreductionCahomeostasisHypercalcaemiaHyperphosphataemiaVascularcalcification01236.05.85.65.45.25.04.64.8MeanP(mg/dL)(95%CI)PhosphorusMonthsAfterInitiationofIVVitaminDCalcitriol

(n=2,667)Paricalcitol

(n=1,697)Doxercalciferol

(n=2,010)TentoriF,etal.KidneyInt.2006;70:1858-1865.0123400350300250200150100MeaniPTH(pg/mL)(95%CI)01239.69.49.29.08.88.28.08.68.4MeanCa(mg/dL)(95%CI)iPTHCalciumVitaminD在抑制PTH的同时升高了钙,磷MonthsMonthsMonths钙磷升高时可考虑改用钙敏感受体激动剂StartcinacalcetReduceVitD+TheGoalIsControlofBothPTH150-300pg/mLCaxP<55mg2/dL2CinacalcetSHPTTraditionalTherapyTrade-offPTH150-300pg/mLCaxP<55mg2/dL2VitaminDSHPTCONTROL:CinacalcetOpeN

LabelStudyToReachK/DOQILevelsFranciscoALMetal.ExpertOpinPharmacother.2008;9;795-811甲状旁腺切除术次全切除>90%successfulforsHPT

15

30%

recurrencerate全切+前臂种植全切（不做前臂种植）AdaptedfromFoleyRN,etal.JAmSocNephrol.2005;16:210-218.RichardsML,etal.Surgery.2006;139:174-180.199219961994199820002002403020100USRate

(per1000patientyears)Yearsondialysis:5–9.9yr10–14.9yr≥15yr小结临床工作中应根据病人的具体情况进行个体化的处理。指南中的指导意见仅供临床工作者参考，不是考核医疗质量的指标，更不能用作对不同诊断、治疗意见的的判断依据。在临床工作中要结合我国具体的医疗条件及患者情况，参照该指南进行使用。从K/DOQI来看，还存在达标率的问题KimJetal.JAmSocNephrol2003;14:269ATarget0102030405060PTHCaxPCalci