儿科应用项目-遗传代谢病、地中海贫血课件

儿科应用项目---儿科项目应用

--遗传代谢病、地中海贫血儿科应用项目---遗传代谢病地中海贫血……儿科应用项目---遗传代谢病认识遗传代谢病发病机制

儿科应用项目---遗传代谢病（InheritedMetabolicDisorders,IMD）是因维持机体正常代谢所必需的某些酶、受体、载体等生物合成发生遗传缺陷而导致的疾病；多为单基因遗传病，包括氨基酸、有机酸、脂肪酸等先天性代谢缺陷。认识遗传代谢病儿科应用项目---遗传代谢病病种种类繁多，目前已发现500余种

氨基酸类代谢病：苯酮尿症、

高胱氨酸尿症、

枫糖尿症、

酪氨酸血症、瓜氨酸血症、

精氨酸血症、高氨血症

脂肪酸类代谢病：

极长链脂肪酸代谢异常、长链脂肪酸代谢异常、中链脂肪酸代谢异常、短链脂肪酸代谢异常、肉碱穿透障碍、肉碱结合酶缺乏症第一型、肉碱结合酶缺乏症第二型、

肉碱吸收障碍有机酸类代谢病：

戊二酸血症第二型、甲基丙二酸血症、

丙酸血症、异戊酸血症、

3-甲基巴豆酰辅酶A羧化酶缺乏症、3-羟基-3-甲基戊二酸尿症、三功能蛋白缺乏症、乙基丙二酸血症、丙二酸血症、异丁酰基辅酶A脱氢酶缺乏症儿科应用项目---儿科应用项目---案例2011.10.2区医院儿科急诊患儿1Y陈X康腹痛便血哭闹……以肠梗阻诊治出院10.4患儿表现出神经系统肝脏10.5遗传代谢病的检测—酪氨酸血症跟踪了解—营养大量补充—进口奶粉鱼肝油

儿科应用项目---遗传代谢病的发病机制儿科应用项目---遗传代谢病发病机制之PKU儿科应用项目---PKU儿科应用项目---遗传代谢病临床表现神经系统异常及容貌怪异代谢性酸中毒肝脏肿大或肝功能不全严重呕吐、特殊气味皮肤和毛发异常眼部异常、耳聋临床表现儿科应用项目---遗传代谢病症的早期和后期表现儿科应用项目---遗传性代谢病种类繁多新生儿、婴幼儿、成人均可发病

发现、治疗不及时，损害不可逆

遗传代谢病的临床发病特点儿科应用项目---

遗传代谢病的年龄特点

新生儿期

临床上多表现为拒食、呕吐、腹泻、脱水、嗜睡、肌张力异常、神经系统异常晚发型：发病于青春期或成年后

意识障碍、惊厥发作、共济失调、高乳酸血症、低血糖等系常见症状间歇性发作发作间期可完全正常，感染、摄食大量蛋白质食物等为常见诱发因素儿科应用项目---临床诊断特点

儿科应用项目---遗传代谢病的临床危害

儿科应用项目---

糖原贮积病与粘多糖患儿儿科应用项目---延误诊治的IMD高胱氨酸尿症患儿伴有智力障碍发育障碍水晶体位置异常四肢强直头发稀疏心血管系统异常个体往在由于形成血栓而死亡儿科应用项目---

没有症状，不代表实验室无异常新生儿筛查性检测遗传代谢病检测0～3个月3～12个月一岁以后蓄积期常无异常多数在此阶段发病亦有发病对临床疑似患者的诊断性检测婴幼儿、儿童少年等世界上最先近的IMD检测技术——串联质谱儿科应用项目---氨基酸代谢性疾病：17种（新生儿16种）有机酸代谢性疾病：14种脂肪酸代谢性疾病：14种串联质谱遗传代谢病检测病种儿科应用项目---一、氨基酸代谢病儿科应用项目---二、有机酸血病儿科应用项目---三、脂肪酸氧化缺陷病儿科应用项目---GA1筛查

GA-1—戊二酸血症I型

如果不及时诊断儿科应用项目---遗传代谢病检测的原则早检测,放安心早治疗,无病症儿科应用项目---结果评价

各指标值

串联质谱遗传代谢病检测流程儿科应用项目---1、针刺采血部位＜２.0mm2、热敷采血

部位3-5分钟3、消毒并拭

干采血部位4、针刺采血，

拭去第一滴血5、单面轻压滤纸取血浸透点样环

6、按采样单

要求连续取血标本的采集说明：新生儿以外的对象可以是手指末梢血、静脉血制成的滤纸干血片标本儿科应用项目---筛查流程新生儿家属填知情同意书采集新生儿足跟血，并制成血样标本发放报告单护士填写化验单及采血滤纸卡信息阴性送实验室检测阳性阳性阴性医生召回送检者，重新抽血复查通知送检医生与新生儿家属通知送检医生医生召回患儿医生对患儿进行诊断和治疗儿科应用项目---治疗建议儿科应用项目---遗传代谢病的治疗原则

减少蓄积补充需要促进排泄儿科应用项目---常见遗传代谢病及治疗儿科应用项目---常见遗传代谢病及治疗儿科应用项目---倪萍生下先天性白内障儿子

及时发现及时治疗，现正常任何疾病及早发现，及早治疗，益处定多多儿科应用项目---二、地中海贫血认识地中海贫血地中海贫血的治疗儿科应用项目---认识地中海贫血地中海贫血(简称地贫）是我国南方最常见的一种遗传病，是一类由于珠蛋白基因缺失或缺陷，而使某些珠蛋白肽链合成受抑制引起的溶血性贫血。儿科应用项目---分型：

α地中海贫血是由于α基因缺失或缺陷而引起的α珠蛋白肽链合成障碍的疾病。β地中海贫血是由于β珠蛋白肽链合成减少或完全不能合成所造成的。性质：

常染色体遗传。其中α珠蛋白基因位于第16对染色体上（4个基因位点），β基因位于第11对染色体上（两个基因位点）。儿科应用项目---流行病学流行病学：本病以地中海沿岸国家和东南亚各国多见，我国长江以南各省均有报道，以广西、广东、海南、四川、重庆等省区发病率较高，在北方较为少见。地中海贫血在广西的发病率相当高，地中海贫血基因携带率高达18%，α地中海贫血发病率高达4%—7%，β地中海贫血的发病率为12%—15%.

儿科应用项目---血红蛋白的结构：血红蛋白Hb（hemoglobin）由α（含141个AA）、β、γ、δ（各含146个AA）四条珠蛋白链（或称多肽链）各结合一个血红素，组成近似球形的结合蛋白。Hb组成：

HbA(α2β2)：出生后至6个月逐渐升高至96-98%；HbF(α2γ2)：是新生儿主要血红蛋白，出生后至6个月慢慢降低至0-2%HbA2(α2δ2)：出生后至6个月逐渐升高至2.5-3.5%儿科应用项目---相关分类：1．珠蛋白合成异常分为：

量的减少：即为地中海贫血；

质的（结构）改变：异常血红蛋白病。2．地中海贫血分类：

α：表示α基因缺失或因突变导致功能丧失

β：表示β基因突变

γ链异常

δ链异常儿科应用项目---地贫基因分型全套基因诊断：

方法学：敏感度大大提高，而且能检出基因缺失或突变的位点，另外对于碱性血红蛋白电泳无法检出的静止型α地贫也能做出诊断。β基因检查也可查出目前中国已知的17种β基因突变。

限制性：费用较高，结果受试剂盒影响，不太好判断，对于操作人员的要求也较高。目前基因室未开展异常血红蛋白病的基因检查项目，但可通过DNA测序或HPLC（高效液相层析）检查出异常血红蛋白的种类。儿科应用项目---α地中海贫血：

（第16号染色体上各有两个α基因）1．1静止型α地中海贫血：

1个α珠蛋白基因缺失（基因型为αα/α-），无任何症状与异常。值得注意的是，碱性血红蛋白电泳对此种情况无能为力，只能靠基因确诊。儿科应用项目---1．2标准型α地中海贫血：

2个α珠蛋白基因缺失（基因型为αα/--），大多对日常生活无影响，也察觉不到贫血，一般在健康体检时发现。在目前的实验室碱性血红蛋白电泳报告中，将静止型α地贫与标准型α地贫统称为轻型α地贫。

（MCV降低）

儿科应用项目---1.3HbH病：

3个α珠蛋白基因缺失（基因型为-α/--）

1岁左右即出现以下临床症状：贫血、肝脾肿大、轻度黄疸，可伴有“地贫面容”（如眼距增宽、鼻梁塌陷、颧骨隆突），如遇感染或服用氧化性药物或妊娠均会加重病情。『MCV降低、、亨氏小体检查：+-++++』

儿科应用项目---1．4HbBart’s胎儿水肿综合征

针对α地贫而言，它是最严重的一种。

4个α珠蛋白基因完全缺失（基因型为--/--），患者完全不能合成α链，相对过剩的γ链聚合形成γ4，即为HbBart’s。因γ4极具氧亲和力，造成胎儿组织缺氧，常于妊娠中末期（28-34W）即死胎、流产或者生后数小时内死亡。临床症状：胎儿发育差、苍白、水肿、肝脾显著肿大、腹水，胎盘肥大、水肿。

（MCV降低）异常快带处于HbBart’S位置，量为70%-80%儿科应用项目---β地中海贫血：（第11号染色体上各有1个β基因）2．1轻型或静止型β地中海贫血：杂合子（父母一方患病），患者可以完全无症状（静止型），或有轻度贫血，轻度脾肿大，少数有黄疸。在感染或妊娠时贫血加重。（MCV降低）HbA2升高，量约为5%-8%

儿科应用项目---2.2中间型至重型：碱性血红蛋白电泳报告一般不区分中间型或重型。临床症状：患者6-9月即出现贫血，进行性加重，常于少年期前死亡。肝脾肿大，腹部隆起，3-4岁症状明显，生长迟缓，面色苍白，轻度黄疸、色素沉着，有特殊“地贫面容”。儿科应用项目---特殊的地中海贫血面容的由来

由于骨髓代偿性增生导致骨骼变大、髓腔增宽，先发生于掌骨，以后为长骨和肋骨；1岁后颅骨改变明显，表现为头颅变大、额部隆起、颧高、鼻梁塌陷，两眼距宽，地中海贫血特殊面容。儿科应用项目---基因分型全套

儿科应用项目---地中海贫血的治疗：2.4.2治疗：如果孩子患了地中海贫血，应该让孩子接受治疗，目前治疗方法有两种：一种是坚持定期输血和去铁，另一种是进行骨髓移植。儿科应用项目---（一）常规治疗

a-地贫临床上常见为Hb-H病，一般贫血较轻，脾大较明显，可以行脾切除、脾栓塞。能明显改善症状。

β-地贫分为轻、中、重三型，轻型（病理基因携带者）一般仅有轻度贫血，不需特殊治疗，可正常生活，中间型地贫Hb在60－90g/L，生长发育会受到影响，国外坚持给予输血加去铁胺治疗，国内病人常常因经济原因任其自然，基因活化治疗中间型地贫有部分疗效，可以使用。

重型β-地贫对家庭和社会都是一个包袱，即使在西方发达国家，每年都要花费巨额去维持这部分病人的常规输血和去铁胺的使用，这类病人往往Hb在60g/L以下，需要靠输血来维持生命。

重型β-地贫多在1岁以内发病，Hb在60g/L以下，需输血来维持生命。目前重型β-地贫的治疗方法有两种：一种为常规治疗方法，一种为造血干细胞移植。

儿科应用项目---（二）造血干细胞移植（HSCT）治疗地中海贫血

HSCT是目前能根治地贫的唯一办法，目前完成病历数最多的意大利Pesuno中心，到目前为止，他们已完成1400多例，总的治愈率接近70％，对于3岁左右的病历，如果选用HLA配型相合的同胞供者进行移植，治愈率接近90％，因此HLA相合同胞供髓移植已相当成熟。

HSCT的原理其实很简单，先是用一定强度的细胞毒性药物将病人的骨髓清除（预处理），然后将供髓者的骨髓或造血干细胞迅速按常规输血方式输入病人体内，而这些输入体内的造血干细胞能自动定位在病人骨髓内生长，分化成各种血细胞，从而部分或全部代