恩度联合化疗在肺鳞癌中的应用

恩度联合化疗在肺鳞癌中的应用

浙江大学医学院附属第二医院黄建瑾主要内容晚期肺鳞癌治疗现状恩度治疗晚期肺鳞癌的疗效与安全性恩度静脉泵注射治疗晚期肺鳞癌临床观察病例分享晚期肺鳞癌仍然是晚期NSCLC的一个重要类型12509例NSCLC回顾性分析：鳞癌主要见于男性患者，约占总体NSCLC的29%SakuraiH,etal.JThoracOncol.2010;5(10):1594-601.StudyDrugs#Pts%,

St.IV%,

ORRMST%,

1-YSKelly,2001SWOG9509Vnr/CisTax225/Cb20220888892825883336Schiller,2002ECOG1594Tax135/CisGem/CisTxt/CisTax225/Cb2922882932908986868621.32117.315.38.18.17.48.331363135Scagliotti,2002ILCPVnr/CisGem/CisTax225/Cb2012052018181823030329.59.89.9373743Belani,2002TAX326Vnr/CisTxt/CisTxT/Cb40440840267676725322410.111.39.44146388-10月30-40%~35%KellyK,etal.JClinOncol.2001;19(13):3210-18；SchillerJH,etal.NEnglJMed.2002;346:92-98ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2002;20(21):4285-91；FossellaF,etal.JClinOncol.2003;21(16):3016-24以铂类为基础的三代化疗药

是晚期NSCLC一线治疗基石尤其晚期肺鳞癌，疗效进入平台期WCLC2009-TienHoang,etal.Abstract#PD6.4.1.方案鳞癌(N=224)腺癌(N=647)大细胞癌(N=74)其他(N=194)P值mOS(m)紫杉醇/顺铂6.99.16.160.09吉西他滨/顺铂9.48.19.77.90.63多西紫杉醇/顺铂8.17.76.88.20.91紫杉醇/卡铂9.37.68.36.90.37P值0.180.390.390.82PFS(m)紫杉醇/顺铂2.63.73.52.80.43吉西他滨/顺铂4.44.44.53.40.43多西紫杉醇/顺铂3.13.74.23.60.54紫杉醇/卡铂3.73.53.92.20.25P值0.20.190.560.68ECOG1594显示三代化疗药疗效不受组织学类型影响*非鳞癌包括：腺癌、大细胞癌和其他未确定类型的NSCLCScagliottiG.etal.JThoracOncol.2011;6(1):64-70.NSCLC组织学分组一线治疗Pem/Cisvs.Gem/Cis维持治疗Pemvs.Placebo二线治疗Pemvs.DocPem+CisGem+CisPemPlaceboPemDoc非鳞癌*N=618N=634N=325N=156N=205N=194mOS(月)11.010.115.510.39.38.0校对的HR(95%CI)P值0.84(0.74,0.96)0.0110.70(0.56,0.88)0.0020.78(0.61,1.00)0.048鳞癌N=244N=229N=116N=66N=78N=94mOS(月)9.410.89.910.86.27.4校对的HR(95%CI)P值1.23(1.00,1.51)0.0501.07(0.77,1.50)0.6781.56(1.08,2.26)0.018三大临床试验共同证明培美曲塞是

晚期NSCLC非鳞癌患者的优先选择

nab-P+CP+CRR/HR

P值鳞癌n=229n=221

ORR41%24%1.680

<0.001mPFS5.6m5.7m0.8650.245mOS10.7m9.5m0.8900.284非鳞癌n=292n=310

ORR26%25%1.3040.808mPFS6.96.50.9330.532mOS13.113.00.9500.611nab-紫杉醇+卡铂：提高晚期肺鳞癌ORR，但PFS和OS没有延长JClinOncol.2012Jun10;30(17):2055-62EGFR野生型的患者，用EGFR-TKI，

患者会出现迅速进展Mut+ve吉非替尼vs.化疗HR=0.48p<.0001

Mut–ve吉非替尼vs.化疗HR=2.85p<.000104812162024自随机时间(月)0.00.20.40.60.81.0无进展概率吉非替尼EGFRM+(n=132)

吉非替尼EGFRM-(n=91)

卡铂/紫杉醇EGFRM+(n=129)卡铂/紫杉醇EGFRM-(n=85)9.56.35.51.5MokTetal.AnnOncol2008;19(suppl8):Abstract#LBA2.中国的荟萃分析肺鳞癌EGFR突变率仅为10%，而西方数据低于3%大多数肿瘤抗血管生成药物，因为毒性

在晚期肺鳞癌的临床试验中都惨遭失败药物试验结果BevacizumabPhaseIIAVF0757g增加严重的肺出血发生几率SorafenibPhaseIIIESCAPE增加死亡风险MotesanibPhaseIIIMONET增加咯血风险CeditranibPhaseIIBR24未增加疗效及毒性JClinOncol.2010;28(11):1835-1842；JClinOncol.2004;22(11):2184-91JClinOncol.2012Aug10;30(23):2829-36；JClinOncol.2010Jan1;28(1):49-55.比较吉西他滨/顺铂+Necitumumab与单纯

吉西他滨/顺铂一线治疗IV期鳞状NSCLC的

多中心随机开放III期SQUIRE研究ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.SQUIRE：研究设计主要终点：OS次要终点：PFS、ORR、安全性探索性终点：EGFR蛋白表达(IHC、H-评分)患者选择并非基于EGFR蛋白表达影像学肿瘤评估(研究者解读)：基线和每6周进行一次直到PD强制性进行组织收集ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.入组标准IV期鳞状NSCLCECOGPS0-2Gem-Cis+Neciq3w(n=545)Necitumumab800mgD1,8吉西他滨1250mg/m2D1,8顺铂75mg/m2D1Gem-Cisq3w(n=548)吉西他滨1250mg/m2D1,8顺铂75mg/m2D1RNeciq3wNecitumumab800mgD1,8PDPR/CR/SDPD1：1 最多6个周期分层因素：ECOGPS(0-1vs2)地理区域(北美，欧洲和澳大利亚vs南美和印度vs东亚)PDNecitumumab全人源抗EGFR抗体OS(ITT)ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.0020406080100481216202428323640时间(月)OS(%)1年OS2年OS47.7%42.8%19.9%16.5%Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=11.5个月(10.4-12.6)Gem-Cis(n=548)中位OS=9.9个月(8.9-11.1)HR=0.84(95%CI:0.74-0.96)P=0.012中位随访：Gem-Cis+Neci25.2个月；Gem-Cis24.8个月Gem-Cis+Neci(n=545)中位OS=5.7个月(5.6-6.0)Gem-Cis(n=548)中位OS=5.5个月(4.8-5.6)HR=0.85(95%CI:0.74-0.98)分层P=0.0200PFS1224100总结与结论SQUIRE研究是迄今规模最大的一项转移性鳞状NSCLC一线治疗的随机3期研究研究达到其主要终点，OS显著改善在各终点及预设亚组中观察到一致的结果，包括ECOGPS2亚组Necitumumab联合吉西他滨/顺铂治疗安全性可接受SQUIRE研究是转移性鳞状NSCLC治疗领域的一项重要进展，在该领域过去二十年的进展非常有限ThatcherN,etal.2014ASCOAbstract8008.Nivolumab(抗程序性死亡受体-1)对比多西他赛用于经治晚期/转移性非小细胞肺癌鳞癌

III期临床研究：CheckMate017APhaseIIIStudy(CheckMate017)ofNivolumab(Anti-ProgrammedDeath-1)vsDocetaxelinPreviouslyTreatedAdvancedorMetastaticSquamous(SQ)CellNon-Small-CellLungCancer(NSCLC)NSCLC：8009DR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.CheckMate017研究设计IIIB/Ⅳ期鳞癌NSCLC一线含铂双药化疗进展ECOGPS0～1可获得治疗前肿瘤样本分析PD-L1表达N=272Nivolumab3mg/kgIVQ2W直至进展或不可耐受毒性反应N=135多西他赛75mg/m2IVQ3W直至进展或不可耐受毒性反应N=137主要终点：OS次要终点：－ORR(研究者评估)－PFS(研究者评估)－PD-L1表达与疗效

的相关性－安全性－生活质量(LCSS*)按计划进行OS中期分析截止数据锁库(2014.12.15日)，199例死亡事件报告(最终分析时需发生86％死亡事件)根据预设OS中期分析，证实优效性界值为P<0.03DR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.R1:1分层因素：区域；一线紫杉醇的使用*LCSS:Lungcancersymptomscale主要终点：OSDR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.02040608010003691215182124OS(%)Nivolumab(n=135)中位9.2个月；1年42%多西他赛(n=137)中位6.0个月；1年21%HR=0.5995%CI:0.44-0.79;P=0.00025时间(月)次要终点：PFSDR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.02040608010003691215182124PFS(%)Nivolumab(n=135)中位3.5个月；1年21%多西他赛(n=137)中位2.8个月；1年6.4%HR=0.6295%CI:0.47-0.81;P=0.0004时间(月)客观缓解率ORRNivolumabN=135多西他赛N=137ORR,%(95%CI)20(14,28)9(5,15)

P-valuea0.0083

Bestoverallresponse,%CRPRSDPD

无法评估1b1929411009343522中位缓解持续时间c，月(范围)NR(2.9,21+)8.4(1.4+,15+)中位至缓解时间，月(范围)2.2(1.6，12)2.1(1.8,9.5)Nivolumab组28例患者在RECISTv1.1标准评估进展后继续治疗9例患者观察到非传统意义的临床获益(未纳入到ORR)DR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.结论Nivolumab是第一个证实在经治晚期NSCLC鳞癌中总生存获益明显优于多西他赛的PD-1抑制剂。－降低41％死亡风险(HR0.59;P=0.00025)－1年OS率：42％vs24%-中位OS:9.2月vs6.0月

所有次要终点中一致性观察到Nivolumab较多西他赛的优效性。－ORR：20％vs9%(P=0.0083)

－1年PFS率：21％vs6.4%;中位PFS：3.5月vs2.8月(HR0.62;P=0.0004)Nivolumab疗效获益与PD-L1表达水平无相关性。Nivolumab安全性良好，优于多西他赛，与以往研究数据一致。美国FDA2015.3.4日批准Nivolumab用于转移性NSCLC鳞癌一线含铂双药化疗后进展的二线适应症。DR.Spigel,etal.ASCO2015Abstract8009.肺鳞癌的治疗仍以化疗为主,疗效达瓶颈已有的许多靶向药物在肺鳞癌治疗中均失败PD1/PDL1异军突起，但是价格昂贵，且未进中国血管内皮抑素（恩度）能否增效？

1997年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白含有184个氨基酸，分子量为20KD具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市更安全的抗血管生成药物：内皮抑素(Endostatin)EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐热(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常稳定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.NatureBiotechnology,2006,24(2):117-118.Endostar更高活性22ASCO2005—恩度III期临床试验ResultsofPhaseIIItrialofEndostarTM(rh-endostatin,YH-16)inadvancednon-smallcelllungcancer(NSCLC)patients恩度联合NP方案治疗晚期NSCLC随机、双盲、对照、多中心Ⅲ期临床研究Sub-category:Non-SmallCellLungCancerCategory:LungCancerMeeting:2005ASCOAnnualMeetingSessionTypeandSessionTitle:GeneralPosterSession,LungCancerAbstractNo:7138Citation:JournalofClinicalOncology,2005ASCOAnnualMeetingProceedings.Vol23,No.16S,PartIofII(June1Supplement),2005:7138Author(s):Y.Sun,J.Wang,Y.Liu,X.Song,Y.Zhang,K.Li,Y.Zhu,Q.Zhou,L.You,C.Yao

恩度联合化疗治疗晚NSCLCIII期临床长期随访结果Yansun,etal.ThoracicCancer.2013,4(4):440–448,恩度+NP方案显著提高鳞癌患者的ORRP=0.0086P=0.0067（%）王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.III期临床研究中，试验组鳞癌患者129例(占试验组总患者的40.1%)NP+恩度显著延长晚期肺鳞癌TTP肿瘤无进展率3.45m6.45mNP+恩度NP王金万，孙燕等，中国肺癌杂志2005；8:283-290ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.26恩度联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌Ⅳ期临床研究开放、大样本、多中心单臂试验晚期NSCLCFAS集（2717例）临床分期Ⅲa：145例(5.34%)Ⅲb：674例(24.81%)Ⅳ：1898例(69.86%)均为不能/不愿手术或放疗患者联合用药NP：34.06%GP：35.82%DP：16.18%TP：12.40%病理类型鳞癌 841(30.95%)腺癌 1669(61.43%)其他 207(7.62%)主要终点:安全性、OS、TTP

次要终点：RR、CBRResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598恩度IV期临床研究恩度IV期试验：不同病理类型客观疗效21.23%29.26%81.06%79.91%ORRCBR鳞癌与腺癌患者具有一致的近期疗效ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598腺癌(95%CI)鳞癌(95%CI)TTP7.57[7.04，8.26]7.34[6.74，8.32]MST19.28[17.37,20.92]15.99[14.24,17.66]ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598鳞癌患者同样受益恩度IV期试验：肺鳞癌生存同样获益ResultsofphaseIVclinicaltrialofendostarwithchemotherapyfortreatmentof(NSCLC).JCO,2010,28(15):7598（%）841例肺鳞癌患者保持一致的安全性，未发生重度咯血，Ⅰ～Ⅱ度的咯血仅为2.73%恩度IV期试验:未增加鳞癌患者咯血发生率恩度治疗晚期NSCLC的启示恩度Ⅲ期临床研究、IV期临床研究临床试验结果互相验证：恩度联合第三代含铂两药化疗能突破单纯化疗瓶颈，能明显提高肺鳞癌患者的RR、TTP，延长患者生存。分层分析显示对肺鳞癌保持一致的安全性。令人关注的出血问题，其中鳞癌未见重度咯血报道，Ⅰ～Ⅱ度的咯血仅为2.73%。恩度为晚期肺鳞癌患者提供了一种新的治疗选择！ThoracicCancer,2013，4(4):440–448.JThoracOncol.2011;6:1104–1109.JClinOncol.

2002,20(21):4285-91.恩度微量输液泵持续输注治疗恶性肿瘤

临床疗效观察曾建伦，等.实用临床医药杂志2011;15(1):39-42微量泵持续给药恩度135mg，共360h，0.375mg/h的速度每21天重复N=16常规方式给药恩度15mg，加入NS500ml中静滴3-4h，连续14天每21天重复N=21V.S.NSCLC9例，CRC6例，乳癌1例NSCLC11例，CRC6例，肝癌2例SCLC1例，头颈部鳞癌1例恩度微量输液泵持续输注治疗恶性肿瘤

临床疗效观察曾建伦，等。实用临床医药杂志2011;15(1):39-42微量输液泵持续输注恩度临床有效率高于常规给药方案，安全性相仿，值得临床推广应用和深入观察。恩度静脉泵注给药具备可行性初治晚期肺鳞癌PS评分：0-2有可测量病灶年龄18-75岁性别不限GP方案,q21d*4-6周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药GP方案+恩度持续静脉泵注,q21d*4-6周期吉西他滨(GEM)1000mg/m2d1,8顺铂(DDP)75mg/m2分3d给药NS250ml+恩度15mg,11ml/h，持续静脉泵注恩度维持至PDGP方案联合恩度持续静脉泵注一线治疗

晚期肺鳞癌的临床观察主要观察指标：ORR,DCR,TTP,PFS，毒性反应未PD研究病例入组情况一共入组53例晚期肺鳞癌患者,一般资料如下：入组情况恩度组（n=27）对照组（n=26）男性26例22例女性1例4例年龄37～68岁35—72岁中位年龄53岁54岁吸烟者24例22例不吸烟者3例4例ⅢB期8例10例Ⅳ期19例16例两组患者近期疗效比较n(%)

GP+恩度：RR

51.9%、DCR

81.5%

历史数据：全国IV期研究初治GP+恩度555例，RR：30.63%，DCR：85.77%组别nCRPRSDPDORRDCR恩难组27014(51.9%)8(29.6%)5(18.5%)14(51.9%)22(81.5%)对照组2609(34.6%)10(38.5%)7(26.9%)9(34.6%)19(73.1%)χ2

1.6020.4610.5341.6020.534p

0.2060.4970.4650.2060.465恩度组和对照组TTP分别为8.3个月和6.5月个月,

有统计学差异（p=0.048）历史数据：全国IV期研究初治肺鳞癌，恩度联合化疗的TTP是8.2个月恩度组显著延长中位疾病进展时间(TTP)