033-CNS抗精神失常药

第三章中枢神经系统药物

（CentralNervousSystemDrugs）1(AntipsychoticDrugs)§3抗精神失常药2精神失常思维、情感、行为等精神活动障碍。包括精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症。最常见的是精神分裂症，其次为情感障碍双相单相3抗精神失常药分类一、抗精神病药＊二、抗焦虑药三、抗抑郁药四、抗躁狂症奥地利精神病医生弗洛伊德4一、抗精神病药抗精神病药不影响意识控制兴奋、躁动及幻觉、妄想等症状激活精神，改善退缩、淡漠等症状强安定药、神经阻滞药、抗精神分裂症药5药物特点具有不同程度的镇静作用抗精神病作用不是通过镇静，而是药物的选择性对抗和治疗作用长期应用一般无成瘾性

6作用机制精神分裂症可能与患者脑内DA过多有关本类药物能阻断中脑-边缘系统及中脑-皮质通路的DA受体，减低DA功能7化学结构分类（一）吩噻嗪类＊（二）噻吨类（硫杂蒽类）（三）丁酰苯类（四）二苯丁基哌啶类（五）苯酰胺类（六）二苯氮卓类8（一）吩噻嗪类9盐酸氯丙嗪ChlorpromazineHydrochloride冬眠灵101.化学名N，N-二甲基-2-氯-10H-吩噻嗪-10-丙胺盐酸盐2-Chloro-N,N-dimethyl-10H-henothazine-10-propanamine11复习指示氢-10H-1H-吡咯2H-吡咯3H-吡咯12三环类抗精神病药物母环吩噻嗪的基本结构两个苯环，连接一个S和N原子的主环的三环结构化合物,其不在同一平面,两个苯环沿N-S轴折叠形成平面角α。132.发现在研究抗组胺药异丙嗪的过程中，发现：具镇静作用并能延长大鼠对巴比妥的睡眠时间142.发现结构改造目的:分开CNS抑制作用和抗组胺作用发现Chlorpromazine（1952）具有很强的抗精神失常作用为精神病的化学治疗开辟了新的领域151617精神病的治疗1917疟疾治疗1922睡眠治疗1927胰岛素休克治疗1936精神外科治疗1936电休克治疗1949锂盐治疗1952氯丙嗪183.合成分析吩噻嗪的合成19合成路线母核+侧链204.理化性质1）酸性2）还原性3）鉴别反应21结构中含二甲氨基具碱性，可与酸成盐。其盐酸盐水溶液显酸性。1）酸性222）还原性

苯并噻嗪母环，易被氧化

空气中或日光下红棕色，日光及重金属离子有催化作用注射液

在日光作用下氧化变质，pH值下降部分病人用药后发生严重的光化毒反应

23光化毒反应24用抗氧剂注射液中加入抗氧剂可阻止变色对氢醌连二亚硫酸钠亚硫酸氢钠Vc等253）鉴别反应A、加硝酸后可能形成自由基或醌式结构而显红色，加热则变为无色；深红色26B、与三氯化铁试液作用显稳定的红色

C、苦味酸盐结晶（mp.175~179℃）3）鉴别反应275.体内代谢在肝脏经微粒体药物代谢酶氧化

体内代谢极复杂在尿中存在20多种代谢物可检测的代谢物有100多种硫原子氧化，苯核羟化，侧链去N-甲基和侧链的氧化等28代谢过程侧链去N-甲基侧链的氧化苯核羟化硫原子氧化296.临床应用多方面的药理作用，安定作用较强治疗精神分裂症和狂躁症亦用于镇吐、强化麻醉及人工冬眠等30冬眠合剂氯丙嗪异丙嗪度冷丁让动物延年益寿

让人类起死回生宇航员“冬眠”不需要生活必需品

31X-线衍射结构测定Chlorpromazine和多巴胺的构象能部分重叠Chlorpromazine多巴胺重叠的构象322位氯原子的作用引起分子不对称性抗精神病作用药物的重要的结构特征侧链倾斜于含氯原子的苯核失去氯无抗精神病作用337.构效关系

34Chlorpromazine的衍生物乙酰丙嗪35Chlorpromazine的衍生物奋乃静氟奋乃静36Chlorpromazine的衍生物三氟拉嗪哌泊塞嗪37Chlorpromazine的衍生物美索达嗪38奋乃静（Perphenazine）过非那嗪39氟奋乃静的长效药物侧链醇羟基与长链脂肪酸成酯—前药

改变脂溶性，延长作用时间供肌注适用于拒服药、以及需长期治疗的患者40氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯药效两周药效四周41（二）噻吨类（硫杂蒽类）将吩噻嗪环上的N原子换成C原子，并通过双键与侧链相连，形成噻吨类，亦称硫杂蒽类.42氯普噻吨Chlorprothixene泰尔登43结构特点有双键存在几何异构体顺式（α）和反式（β）抗精神病作用顺式比反式强7倍44解释顺式异构体与多巴胺分子部分重叠45作用与Chlorpromazine相似用于伴有抑郁和焦虑的精神分裂症更年期抑郁症焦虑性神经官能症46结构改造-泰尔登类似物珠氯噻醇氟哌噻吨47（三）丁酰苯类研究镇痛药哌替啶的衍生物的过程中，发现丁酰苯类似物具有氯丙嗪样作用。哌替啶(甲基)丙酰苯基丁酰苯基48（四）二苯丁基哌啶类对丁酰苯类的结构改造发展了二苯丁基哌啶类。既是多巴胺受体拮抗剂,又是钙离子通道阻滞剂.共同特点:作用时间长,对精神分裂症,无论急性、慢性、阳性和阴性症状都有效,其他抗精神病药无此特性.49（五）苯酰胺类舒必利、硫必利具有与氯丙嗪相似的抗精神病效能，前者能止吐并抑制胃液分泌，后者还具有镇痛作用。50（六）二苯并氮卓类氯扎平氯氮平Clozapine51结构特点属苯二氮卓类抗精神病药三环母核不在同一平面使哌嗪环自由旋转受限52作用广谱抗精神病药，作用强临床用以治疗多种类型精神分裂症锥体外系反应轻对其它药物治疗无效的病人也可能有效53作用靶点可以增高多巴胺的更新率同于其它抗精神病药但阻断多巴胺受体的作用弱（较经典药物）还具有拮抗α受体、N受体、组胺受体和5-HT受体的作用。54治疗毒性在肝微粒体、嗜中性白血球或骨髓细胞中产生硫醚类代谢物导致毒性故本品使用时要监测白细胞的数量，并只作为二线药物使用55药物代谢口服吸收好，肝脏首过代谢生物利用度50%在体内经N-氧化，N-去甲基，去卤素等广泛代谢代谢产物主要从尿、粪便中排出仅5%以原药排出56构效关系集中在2，5，8位的取代得到一系列常用药物57研究目标分开抗精神病作用与锥体外系副作用Clozapine具有较好的抗精神病作用，锥体外系反应轻且基本上不发生迟发性运动障碍58非经典的抗精神病药利培酮奥氮平59主要内容1、重点药物盐酸氯丙嗪2、其它抗精神病药物三环类非典型60二、抗焦虑药苯二氮卓类药物为首选抗焦虑药，例如地西泮、奥沙西泮、劳拉西泮、三唑仑等。丁螺环酮（Buspirone）为较新的抗焦虑药。优点：无镇静催眠作用，不会引起嗜睡的不良反应。61三、抗抑郁药抑郁症属精神病表现：情绪异常低落；常有强烈的自杀倾向6263抑郁症的机制：可能与脑内神经递质浓度的降低有关，去甲肾上腺素（NE）和5-羟色胺（5-HT）

NE

5-HT64抗抑郁药分类按作用机制可分为：（一）去甲肾上腺素（NE）重摄取抑制剂（三环类）（二）选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRIs）

（三）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）6566（一）NE重摄取抑制剂1、二苯并氮杂卓类2、二苯并环庚二烯类671、二苯并氮杂卓类68盐酸丙咪嗪

ImipramineHydrochloride乙撑基替代吩噻嗪的硫69结构与化学名N,N-二甲基-10,11-二氢-5H-二苯并[b,f]氮杂卓-5-丙胺盐酸盐3-(10,11-Dihydro-5H-dibenez[b,f]azepine-5-yl)propyldimethylaminehydrochloride70发现1940s合成的二苄亚胺化合物之一动物试验--作镇静的临床试验临床观察，发现对抑郁症病人有效以后被用作抗抑郁药71稳定性本品固体及水溶液稳定加速试验中发生降解72代谢途径2-羟基化失活去甲丙咪嗪(有活性)73作用本品适用于治疗内源性抑郁症反应性抑郁症更年期抑郁症也可用于小儿遗尿742、二苯并环庚二烯类受硫杂蒽类发现过程的启发，将上述二苯并氮杂类母核中的氮原子以碳原子取代，并通过双键与侧链相连，形成二苯并环庚二烯类抗抑郁药。75（二）选择性5-HT重摄取抑制剂（SSRIs）Fluoxetine百忧解氟西汀761.结构与化学名N-甲基3-苯基-3-（4-三氟甲基苯氧基）丙胺盐酸盐N-Methyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]benzenepropanamine772.立体结构和代谢含手性碳原子；用外消旋体，S体的活性较强；本品在胃肠道吸收，在肝脏代谢成活性的去甲氟西汀，在肾脏消除；在体内S体的代谢消除较慢；783.作用与机制选择性5-羟色胺重摄取抑制剂（SSRI）提高5-羟色胺在突触间隙中的浓度，从而改善病人的情绪用于抗抑郁，选择性强与三环类抗抑郁药相比疗效相当较少抗M受体的副作用和较少心脏毒性79“重磅炸弹”型药物所谓超级“重磅炸弹”药品是指单季销售额超过或接近10亿美元的药品。2007年“超级重磅炸弹”化学药品第三季度销售排名804.同类药物其临床用途和氟西汀类似帕罗西汀Paroxetine氟伏沙明Fluvoxamine舍曲林Sertraline西酞普兰Citalopram814.同类药物“五朵金花”构效关系作用机制相似825.SNRI类抗抑郁药对5-羟色胺和去甲肾上腺素系统均有抑制的药物抑制5-HT和NA的重摄取文拉法辛(venlafaxine)治疗焦虑性抑郁症,对中度和重度抑郁症具有良好的效果.83（三）单胺氧化酶抑制剂（MAOIs）在治疗肺结核的过程中，发现异烟肼（Isoniazid）有提高情绪的作用，这是由于其强烈抑制MAO所致，在此基础上发展了MAOIs抗抑郁药。副作用较多，毒性较大，使其应用受到限制。84后来发现，单胺氧化酶有两种亚型：MAO-A：与NE和5-HT的代谢有关MAO-B吗氯贝胺：特异性与MAO-A作用85四、抗躁狂药碳酸锂（LithiumCarbonate）

治疗躁狂症获得显著的效果，其药理作用主要与锂离子有关。对正常人精神活动无影响。86871．写出苯二氮卓类的基本结构及化学命名2．地西泮在体内胃肠道发生什么样的化学变化？对其生物利用度有何影响？3．奥沙西泮与地西泮在化学结构上有何区别，如何进行鉴别？4．艾司唑仑化学结构与地西泮有何区别，对活性有何影响？5．巴比妥类药物的构效关系.6．写出巴比妥类药物的基本结构，为什么巴比妥酸无活性？7．为什么苯巴比妥显弱酸性，可与碱成盐。为什么苯巴比妥钠须制成粉针剂？8．苯二氮卓类药物的构效关系.9．写出地西泮的合成路线.10．写出苯妥英钠的合成路线.11.写出氯丙嗪的合成路线.12．吩噻嗪类抗精神病药的构效关系.前三节复习题88一、A型题（单项选择题）DDDB89三、X型题（多项选择题）BCEABCDACDE909192939495赠送精美图标1、字体安装与设置如果您对PPT模板中的字体风格不满意，可进行批量替换，一次性更改各页面字体。在“开始”选项卡中，点击“替换”按钮右侧箭头，选择“替换字体”。（如下图）在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）在“替换为”下拉列表中选择替换字体。点击“替换”按钮，完成。972、替换模板中的图片模板中的图片展示页面，您可以根据需要替换这些图片，下面介绍两种替换方法。方法一：更改图片选中模版中的图片（有些图片与其他对象进行了组合，选择时一定要选中图片本身，而不是组合）。单击鼠标右键，选择“更改图片”，选择要替换的图片。（如下图）注意：为防止替换图片发生变形，请使用与原图长宽比例相同的图片。97PPT放映设置PPT放映场合不同，放映的要求也不同，下面将例举几种常用的放映设置方式。让PPT停止自动播放1