非霍奇金淋巴瘤-美国NCCN淋巴瘤治疗指南

非霍奇金淋巴瘤

—美国NCCN淋巴瘤治疗指南概述2004年非霍奇金淋巴瘤〔NHL〕新发病例54370例男性28850例女性25520例死亡病例19410例NHL占每年新发肿瘤病例数的第六位，约4%。NHL占男性肿瘤死亡原因的第6位，女性第7位。WHO淋巴瘤的分类建议主要根据临床表现播散主要表现为白血病原发结外主要表现淋巴结病变分类B细胞肿瘤T细胞和NK细胞肿瘤B细胞肿瘤前B细胞肿瘤前B淋巴母细胞白血病/淋巴瘤〔急性前B淋巴母细胞白血病〕成熟(外周)B细胞肿瘤慢性B淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤前B淋巴细胞白血病淋浆细胞淋巴瘤脾边缘区B细胞淋巴瘤〔±绒毛状淋巴细胞〕毛细胞白血病浆细胞骨髓瘤/浆细胞瘤结外边缘区B细胞淋巴瘤MALT型淋巴结边缘区B细胞淋巴瘤〔±单核细胞样B细胞〕滤泡性淋巴瘤套细胞淋巴瘤弥漫性大B细胞淋巴瘤-纵隔大B细胞淋巴瘤-原发鞘膜积液淋巴瘤Burkitt`s淋巴瘤/Burkitt细胞白血病T细胞和NK细胞肿瘤前T细胞肿瘤前T淋巴母细胞淋巴瘤/白血病〔急性前T淋巴母细胞性白血病〕成熟(外周)T细胞肿瘤前T淋巴细胞白血病T颗粒淋巴细胞白血病侵袭性NK细胞白血病成人T细胞淋巴瘤/白血病(HTLV+)结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型肠病型T细胞淋巴瘤肝脾γδT细胞淋巴瘤皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤蕈样霉菌病/Sezary综合征间变大细胞淋巴瘤，T/裸细胞，原发皮肤型外周T细胞淋巴瘤,无其他特征血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤间变大细胞性淋巴瘤，T/裸细胞，原发全身型各组织学类型比例国际淋巴瘤分类方案：对1403例淋巴瘤分类研究 弥漫大B细胞31% 滤泡性22% 小淋巴细胞〔CLL型〕6% 套细胞型6% 外周T细胞6% 边缘区B细胞MALT型5% 余下各亚型均<2%分期及分级BINET分期A期：血液中淋巴细胞≥0.15×l09/L，骨髓中淋巴细胞＞40％，无贫血及血小板减少。淋巴结累及区少于3个B期：A期+淋巴结累及区〔包括肝/脾〕＞3个C期：贫血，男性血红蛋白＜110g/L；女性血红蛋白＜100g/L，或血小板减少＜100×l09/L。CLL危险度分级

RAI分期分期描述危险度分级0外周血淋巴细胞增多低计数＞0.15×109/L，骨髓中比例＞40%I0期+淋巴结肿大中II0-I期+肝和/或脾脏肿大中III0-II期+血红蛋白<110g/L高红细胞压积<33%IV0-III期+血小板＜100×109/L高淋巴瘤疗效标准缓解分类体检淋巴结淋巴结肿块骨髓CR正常 正常正常正常CRu正常正常正常不确定正常 正常减少>75%正常或不确定PR正常 正常正常阳性正常减少≥50%减少≥50%无关肝/脾缩小减少≥50%减少≥50%无关复发/进展肝/脾肿大新病灶新病灶或现新病灶或增大或增大复发NCCN建议等级分类1类：基于高水平证据，NCCN有统一共识。2A类：基于低水平证据〔包括临床经验〕，NCCN有统一共识。2B类：基于低水平证据〔包括临床经验〕，NCCN无统一共识。3类：存在较大争议。如非特别证明，所有建议均为2A类。诊断确立准确的病理学诊断是最重要的一步。建议行淋巴结局部或全部切除活检以确立诊断。细针抽吸〔FNA〕缺乏以确立淋巴瘤的初始诊断〔尽管对确立复发已经足够〕，FNA检查不符合本钱效益比并可能误导治疗。针芯活组织检查同样不受鼓励，除非在临床上这是获取病理学诊断的唯一平安的手段。但是在某些情况下，结合形态学和流式细胞检查可能可以提供足够的诊断信息。特别是对于CLL的诊断。某些情况下还应讨论生育问题和精子是否存在精子银行。CLL/SLL典型的免疫表型是：CD5+、CD19+、CD23+、CD20±、CD43+/-、细胞周期蛋白D1-。CLL/SLL和套细胞淋巴瘤均为CD5+的B细胞肿瘤，细胞周期蛋白D1-是区分两者的关键。Rai分期在临床上更加实用，并能够提示重要的预后信息。低危险度患者的生存期根本上与同年龄对照组相同。中危险度患者生存期那么稍短。高危险度患者预后不良，诊断时通常就已经需要治疗。检查必做：B组病症、体格检查、全血细胞计数及分类、LDH、综合代谢评价反复感染的患者——多项免疫球蛋白测定不是必做的检查——骨髓活检提示预后——β2微球蛋白随访和监测淋巴结病变——CT检查或超声对有贫血的患者，排除溶血——网织红细胞计数、直接Coomb`s试验注意预防肿瘤溶解综合征AnnArbor分期Ⅰ/ⅡAnnArbor分期Ⅲ/Ⅳ局部放疗或观察进展SLLCLLRai分期为低CLLRai分期为中CLLRai分期为高以下指征需要治疗有症状终末器官功能受损血细胞减少大肿块逐渐进展患者意愿组织学转化适合参加临床试验自身免疫性血细胞减少反复感染无上述情况观察出现上述情况嘌呤类似物±利妥昔单抗或单用烷化剂或烷化剂为主的联合化疗或姑息性放疗观察疗效治疗诱导治疗疗效再次治疗临床试验（包括移植）疾病进展完全缓解或部分缓解疾病进展临床试验或观察疾病进展出现临床治疗指征出现上述情况无上述情况观察或二线化疗或局部放疗或利妥昔单抗±化疗滤泡性淋巴瘤免疫表型：CD10+、CD5-、CD23+/-、CD20±、CD43-，细胞周期蛋白D1-和bcl-2+〔~90%〕。极少数病例为CD10-、bcl-2-90%的病例有染色体易位t〔14；18〕，使bcl-2基因表达下调。滤泡大细胞淋巴瘤〔3级滤泡性淋巴瘤〕一般按照DLBCL的指南治疗。检查必做：B组病症、体格检查、全血细胞计数及分类、LDH、综合代谢评价、胸片或胸部CT、腹部/盆腔CT提高诊断率——双侧骨髓活检排除有组织转化的部位——镓扫描骨髓涂片β2微球蛋白隐蔽的病变部位——PET检查疾病进展细胞转化Ⅰ，Ⅱ期Ⅱ期大肿块腹部病变Ⅲ，Ⅳ期局部放疗或化疗后放疗或扩大野放疗以下指征需要治疗适合参加临床试验有症状终末器官功能受损继发性血细胞减少大肿块逐渐进展患者意愿完全缓解或部分缓解无效第一年每3个月随访一次，以后每6个月随访一次疾病进展细胞转化无以上情况出现上述情况观察第一年每3个月随访一次，以后每6个月随访一次局部放疗（减轻局部症状）或单药或联合化疗或临床试验观察疗效初始治疗完全缓解或部分缓解无效或疾病进展第一年每3个月随访一次，以后每3-6个月随访一次疾病进展存在治疗指征（见上）无治疗指征观察临床试验或单药或联合化疗或放射免疫治疗或局部放疗初始疗效再次治疗组织学向弥漫大B细胞淋巴瘤转化的治疗临床试验或放射免疫治疗或化疗±利妥昔单抗或受累野放疗或最好的支持治疗考虑自体或异体干细胞移植考虑自体或异体干细胞移植或临床试验或观察考虑自体或异体干细胞移植或临床试验临床试验或放射免疫治疗或姑息性或最好的支持治疗多次既往治疗很少或无既往治疗组织学转化蒽环类为主的化疗±放疗或化疗±利妥昔单抗治疗敏感完全缓解部分缓解无效或疾病进展边缘区淋巴瘤〔MZL〕是一组单独的疾病。包括MALT淋巴瘤、淋巴结MZL和脾MZL。淋巴结MZL与其他全身惰性淋巴瘤治疗原那么相同〔见滤泡性淋巴瘤〕。胃的MALT淋巴瘤与幽门螺旋杆菌〔H.pylori〕感染有关，根治感染可使肿瘤缓解。其他的MZLs也与慢性感染有关。典型免疫表型是CD10-、CD5-、CD23-/+、CD20+、CD43-/+、cyclinD1-和bcl-2。胃MALT淋巴瘤——幽门螺旋杆菌染色。FISH检测t〔11；18〕染色体易位融合AP12和MALT1基因，与胃MALT淋巴瘤抗生素耐药相关。脾MZL——丙肝病毒检测检查必做：体格检查、全血细胞计数及分类、综合代谢评价、LDH、胸部X线/胸部CT、腹部/盆腔CT胃MALT淋巴瘤——胃肠道内镜、幽门螺旋杆菌骨髓活检±骨髓涂片超声内镜丙肝病毒胃MALT淋巴瘤的治疗IE期HP+IE期或Ⅱ期HP-Ⅲ/Ⅳ期晚期少见目前接受抗HP治疗抗HP治疗或放疗（30-33Gy）以下指征需要治疗适合参加临床试验有症状上消化道出血终末器官功能受损大肿块逐渐进展患者意愿3个月内镜重新分期/活检查HP和淋巴瘤（有症状则不需3个月）无上述症状出现上述症状观察诱导化疗（单药或联合）或特别情况局部放疗一旦有复发证据，内镜重新分期治疗参见滤泡性淋巴瘤HP-淋巴瘤-HP-淋巴瘤+HP+淋巴瘤-HP+淋巴瘤+无症状有症状疾病稳定疾病进展观察再观察3个月或局部放疗放疗二线抗生素治疗放疗6个月重分期和内镜随访胃MALT淋巴瘤的治疗6个月重分期和内镜随访HP-淋巴瘤-HP-淋巴瘤+HP+淋巴瘤-HP+淋巴瘤+观察局部放疗（既往未放疗者）或如X线放疗过（参见滤泡性淋巴瘤）其他抗生素治疗局部放疗（既往未放疗者）或如X线放疗过（参见滤泡性淋巴瘤）内镜复查CR无效第1年1次/3月以后1次/3-6月既往经过治疗既往经抗生素治疗治疗见滤泡性淋巴瘤局部放疗放疗后复发抗生素疗后复发治疗见滤泡性淋巴瘤全身复发局部复发放疗非胃MALT淋巴瘤的治疗IE-II期Ⅳ期结外病变（多部位)IE-Ⅳ期MALT淋巴瘤与大细胞淋巴瘤并存局部放疗（20-30Gy）某些部位可以考虑手术（肺，乳腺[±放疗]皮肤，甲状腺，结肠/小肠）第1年随访1次/3月以后1次/3-6月局部复发全身复发放疗或参见晚期滤泡性淋巴瘤治疗参见晚期滤泡性淋巴瘤治疗局部放疗或参见晚期滤泡性淋巴瘤治疗参见DLBCL治疗脾边缘区淋巴瘤治疗脾肿大丙型肝炎+丙型肝炎-胃肠道评估观察有肝炎治疗指征无肝炎治疗指征血细胞减少有症状无症状适当治疗脾切除术第1年随访1次/3月以后1次/3-6月如疾病进展治疗参见晚期滤泡性淋巴瘤套细胞淋巴瘤免疫组化包括CD10-/+、CD5+、CD23-/+〔极少数病例为+〕、CD20+、CD43+、细胞周期蛋白D1+。FISH检测t〔11；14〕，细胞周期蛋白D1基因位点与IgH基因位点并列排列常规方法难以缓解无病生存率和总生存率较短尚无标准治疗检查必做：B组病症、体格检查、全血细胞计数及分类、综合代谢评价、LDH、胸部正侧位X线片/胸部CT、骨髓活检±骨髓涂片、腹部/盆腔CT、结肠镜检查某些病例——上消化道内镜/PET扫描母细胞变异病例——腰椎穿刺排除脑脊液浸润尿酸β2微球蛋白Ⅰ，Ⅱ期（局部累及，极少见)Ⅲ,Ⅳ期临床试验或综合治疗或放疗（30-36Gy）临床试验或联合化疗±利妥昔单抗或对高度选择病例进行观察完全缓解部分缓解进展临床试验或姑息性二线治疗X线放疗嘌呤类似物为主的联合治疗复发诱导治疗初次缓解复发DLBCL成人淋巴肿瘤中最常见的类型典型免疫表型为CD20+，CD45+，CD3-与外周T细胞淋巴瘤区别——T细胞标志与间变大细胞淋巴瘤区别——CD30与淋巴母细胞淋巴瘤区别——TdT、CD79a一半的DLBCL通过传统治疗治愈检查必做：B组病症、体格检查、行为评分、全血细胞计数及分类、LDH、综合代谢评价、尿酸、胸部正侧位X线片、胸部/腹部/盆腔CT、国际预后指数评分、单侧或双侧骨髓活检±骨髓涂片、超声心动图、β2微球蛋白区分剩余纤维化包块和肿瘤组织包块——镓扫描和PETHIV淋巴瘤浸润鼻旁窦、睾丸、脑膜旁、眼眶周围、中枢神经系统、脊柱旁组织、骨髓、淋巴瘤合并HIV——腰椎穿刺国际预后指数所有病例年龄＞60岁血清LDH水平＞正常值1倍行为评分2-4Ⅲ或Ⅳ期结外累及区＞1国际指数，所有病例低0或1低/中2高/中3高4或5年龄校正的国际预后指数病例≤60岁Ⅲ或Ⅳ期血清LDH水平＞正常值1倍行为评分2-4国际指数，病例≤60岁低0低/中1高/中2高3完成治疗方案自体干细胞移植或完成治疗方案但提高放疗剂量〔40-45Gy〕或临床试验〔包括异基因干细胞移植〕放疗前评估复查所有阳性检查，如PET/镓扫描阳性，则需再次活检Ⅰ，Ⅱ期无大肿块＜10cm大肿块≥10cm不良预后因素LDH升高Ⅱ期年龄＞60岁行为评分≥2无不良预后因素CHOP6-8周期±利妥昔单抗±受累淋巴区局部放疗（30-36Gy）（放疗属2B类）CHOP3-4周期±利妥昔单抗±受累淋巴区局部放疗（30-40Gy）（1类）CHOP6-8周期±利妥昔单抗±受累淋巴区局部放疗（30-40Gy）（1类）放疗前评估完全缓解部分缓解无效或进展治疗完成后复查所有阳性检查如有残留考虑再次活检完全缓解部分缓解无效或进展前2年3个月随访1次以后3年每6个月随访1次复发，进一步治疗治疗Ⅲ，Ⅳ期+年龄校正IPI低/低-中危险度（IPI0-1）中-高/高危险度（IPI≥2）CHOP6-8周期+利妥昔单抗临床试验（推荐）或CHOP6-8周期+利妥昔单抗（＞60岁）±利妥昔单抗（≤60岁）3-4周期化疗后复查所有阳性检查必要时需再次活检完全缓解部分缓解无效或进展继续CHOP方案化疗至6-8周期继续CHOP方案化疗至6-8周期或参加临床试验治疗完成后复查所有阳性检查如有残留考虑再次活检完全缓解部分缓解无效或进展前2年3个月随访1次以后3年每6个月随访1次复发，进一步治疗治疗复发或难治性病例适于行大剂量化疗不适于行大剂量化疗新的无交叉耐药方案±利妥昔单抗临床试验或个体化治疗完全缓解或部分缓解无效适用于行大剂量化疗不适用于行大剂量化疗自体干细胞移植（复发后二次缓解为1类，其他为2A类）±受累野放疗或临床试验临床试验临床试验或个体化治疗临床试验或最好的支持治疗复发或难治性病例的治疗高度侵袭性淋巴瘤易扩散至骨髓和脑膜90%的淋巴母细胞淋巴瘤为T细胞型多数发生在青年人典型表现为纵隔病灶。Burkitt`s淋巴瘤：sIg+，CD20+，CD10+，TdT-，Ki67+(100%)，bcl-2-。细胞遗传学检查应包括8号染色体易位[t(8;22)；t(2;8)；t(8;14)]。B淋巴母细胞淋巴瘤：sIg-，CD10+，CD19+，CD20-/+，TdT+〔除非是BL或者是ALL-L3〕T淋巴母细胞淋巴瘤：sIg-，CD10-，CD1a+/-，CD2+，CD3-/+，CD4/8+/+，CD7+，CD19/20-，TdT+检查必做：B组病症、体格检查、行为评分、全血细胞计数及分类、LDH、综合代谢评价、尿酸、胸部正侧位X线片、胸部/腹部/盆腔CT、腰椎穿刺、单侧或双侧骨髓活检±骨髓涂片Burkitt`s淋巴瘤常与HIV感染有关——HIV必做淋巴母细胞淋巴瘤——头部MRIβ2微球蛋白临床试验或最好的支持治疗临床试验或个体化治疗临床试验或最好的支持治疗临床试验或个体化治疗低危LDH正常腹部肿块完全切除或单发的腹部以外肿块高危临床试验或联合化疗强烈的烷化剂蒽环类药物鞘内化疗大剂量甲氨喋呤临床试验或联合化疗强烈的烷化剂蒽环类药物鞘内化疗大剂量甲氨喋呤完全缓解＜完全缓解完全缓解＜完全缓