精准医学在肿瘤化疗领域的应用

精准医学在肿瘤化疗领域的应用北京妇产医院精准医学中心中日友好医院精准医学中心王鹤尧PharmGKB®isaregisteredtrademarkof

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www.PharmGKB.org培美曲塞泰索帝多西他赛紫杉醇紫杉醇吉西他滨顺铂顺铂卡铂乳腺癌EC方案：表阿霉素+环磷酰胺TC方案：多西他赛+环磷酰胺CEF方案：环磷酰胺+表柔比星+5-FUAC-T方案：阿霉素+环磷酰胺+泰素NP方案：诺维本（长春瑞滨）+顺铂DP方案：多西紫杉醇+顺铂GP方案：吉西他滨+顺铂NX方案：长春瑞滨+卡培他滨GT方案：吉西他滨+紫杉醇等环磷酰胺甲氨蝶呤氟尿嘧啶阿霉素，多柔比星泰索帝，多西他赛米托蒽醌希罗达卡培他滨精准医学的演进基因组学1992年~2006年蛋白质组学、糖组学……药物基因组学探索药效差异的分子机理：靶点、代谢酶基因差异2002年~2014年循证医学统一治疗标准少量个体差异，但未达分子水平1990年~精准医学2011年，美国国家智库报告《走向精准医学》2015年，奥巴马国情咨文：精准医学计划2015年，精准医学成为中国国家意志个体化治疗根据个体基因差异，修正循证医学方案2005年~循证医学逐渐纳入个体化治疗的证据，但总体认知度低PCI指南、痛风指南等，纳入基因信息2011年~关于印发进一步改善医疗服务行动计划的通知进一步改善医疗服务行动计划七、规范诊疗行为，保障医疗安全（二十三）加强合理用药。运用处方负面清单管理、处方点评等形式控制抗菌药物不合理应用。至2017年底前综合医院住院患者抗菌药物使用率不超过60%，抗菌药物使用强度控制在每百人天40DDDs以下，其他类别医院达到抗菌药物临床应用专项整治指标。规范激素类药物、抗肿瘤药物、辅助用药临床应用，加强临床使用干预，推行个体化用药，降低患者用药损害。疗效好疗效不好或无疗效毒副反应药物反应的个体差异相同药物治疗的一组人群基因?环境?药物不良反应药物效应Wewouldn’tthinkofbuyingshoesinasinglesize

我们不会愿意买只有一个尺码的皮鞋Sowhyshouldwebesatisfiedwithone-size-fits-allmedicine?那为什么我们就满足于千人一方呢？

2008年，美国FDA发布调查数据：1、截止2005年，已有69个药物涉及人基因组生物标记。2、调查了2006年全美国3600万份患者的用药记录，其中880万份(24.3%)，使用了说明书中有人基因组生物标记信息的药物。

FruehFW,etal.PharmacogenomicbiomarkerinformationindruglabelsapprovedbytheUnitedStatesfoodanddrugadministration:prevalenceofrelateddruguse.

Pharmacotherapy.2008Aug;28(8):992-8.OfficeofClinicalPharmacology,OfficeofTranslationalScience,CenterforDrugEvaluationandResearch,FDA

在FDA审批的药品说明书中,可将基因组生物标志分为以下几类：与药物疗效相关与风险评估相关

指导给药剂量

与药物的敏感性和耐受性相关

与药物靶点的多态性相关__________________PrevalenceofUseofRequiredorRecommendedPharmacogenomicTestsinDrugLabels(2006)已有超过200个一线用药的说明书被加注患者基因信息个体化药物治疗已有充分的科学证据和法理基础肿瘤PML/RARα三氧化二砷CD30BrentuximabVedotinPhChromosome白消安、扑瑞赛、伊马替尼、尼罗替尼,达沙替尼UGT1A1尼罗替尼、依立替康DPD卡培他滨、氟尿嘧啶、KRAS西妥昔单抗、帕尼单抗EGFR厄洛替尼、吉非替尼、西妥昔单抗、帕尼单抗ERreceptor氟维司群、他莫昔芬CYP2D6吉非替尼C-Kit、PDGFR伊马替尼Her2/neu拉帕替尼、曲妥珠单抗,TMPT巯嘌呤、硫鸟嘌呤CD20antigen托西莫单抗BRAFVemurafenib个体化药物治疗，不断解释治疗差异和提高疗效相同病症相同治疗药物相同剂量毒副反应治疗作用不起药效常见临床药物治疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症等~60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎<50%抗肿瘤药物<24%药物治疗的个体差异，无法用传统药动学和药效学解释精准医学PharmGKB®isaregisteredtrademarkof

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www.PharmGKB.orgAsignificantleapforwardinunderstandingthemolecularbasisofcancer….ASCO（美国临床肿瘤协会）第50届年会,2014.5.30-6.3，芝加哥发布了最新的肿瘤治疗领域的进展。三十年来，美国消化系统癌症患者5年生存率的变化一、胃癌胃癌仍然是全世界癌症的第二大死亡原因。三十年来，美国胃癌患者，5年生存率从15%提高到29%。社会经济地位低的患者人群胃癌的风险更高。环境暴露（很可能年轻时就已开始）与胃癌的发病率有关主要致癌因素：1、饮食中的致癌物质2、幽门螺杆菌（有效根除H.pylori的治疗，基于CYP2C19基因型）1、胃癌的预防胃腺癌可进一步分为两种类型：1、肠型，以胃窦部、小弯的溃疡型损伤（重于浅表性胃窦炎）为主要特点，经常由幽门螺杆菌感染引起；

根除H.pylori是重要的预防措施。2、弥漫型，累及整个胃，多无粘膜溃疡，使胃失去膨胀能力（皮革胃），与E-钙粘蛋白表达的减少有关，并且通常预后较差。

E-钙粘蛋白(CDH1)的基因突变是一种常染色体显性遗传病，与家族性和年轻无症状携带者的弥漫型胃癌发病率升高有关。可检测基因预判风险。2、胃腺癌的分型3、晚期胃癌的治疗（1）以氟尿嘧啶为基础的联合化疗方案用于治疗晚期胃癌：FOLFOX方案：氟尿嘧啶、亚叶酸、奥沙利铂ECF方案：表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶TCF方案：多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶一系列结果显示：1、尽管缓解率不同，中位生存时间一般少于12个月2、是各方案的主要差异在于不良反应的严重程度和花费。

这些不良反应的差异，主要由患者基因差异引起，在上，有详细的证据描述。

BiomarkerRepresentativeLabel

DrugDPDDeficiencyDeficiencyofDihydropyrimidineDehydrogenase:1、“与5FU有关的罕见、意外和严重的毒性（如口腔炎、腹泻、中性粒细胞减少和神经毒性），与DPD活性缺失有关。不能排除DPD活性降低与5FU潜在致命毒性作用增加的关联。”

禁用：DPD缺失者2、（1）同1。

（2）若DPD活性持续降低，终止5FU治疗1、Capecitabine卡培他滨(希罗达)2、Fluorouracil氟尿嘧啶

药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂）（胃癌等）18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，5-FU使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶15421GSTP1(>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21AA基因型，出现毒副作用的风险最高，生存率降低，其次是AG型；GG型毒副作用风险最低，生存率较高。30XRCC1(1083-59G>A)X射线修复缺陷基因1的1083-59位点，药效相关基因30与rs25487高度连锁不平衡，可替代rs25487的检测。rs25486（G>A）=rs25487(T>C)。29XRCC1(1196T>C)X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因29rs25487位点。rs25487的CC基因型，铂类治疗，生存率高，同时严重的中性粒细胞减少的风险也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒细胞减少的风险也低。胃癌的FOLFOX个体化治疗药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义ECF（表阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶）（胃癌）18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，5-FU使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶15429XRCC1(1196T>C)X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因29CC基因型，铂类治疗，生存率高，同时严重的中性粒细胞减少的风险也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒细胞减少的风险也低。21GSTP1(313A>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21AA基因型，毒性风险最高，铂类治疗，应答最差（应答差、总体生存时间短、死亡风险高），其次是AG型，GG型毒性风险最低、疗效最好68MTHFR(677C>T)亚甲基四氢叶酸还原酶677位点，代谢酶68铂类治疗，TT基因型，治疗应答和粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；CT型应答和毒副作用较低；CC型，治疗应答和副作用风险均低。胃癌的ECF个体化治疗药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义TCF

（紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶）

DCF

（多西紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶）（胃食管癌等）18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，5-FU使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶15414CYP1B1*3(C>G)细胞色素氧化酶1B1的*3型，代谢酶14用于评估紫杉醇治疗后存活期。野生型(Leu)CC型无进展生存率比CG和GG型高，突变纯和型（Val）GG型的预后较差。29XRCC1(1196T>C)X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因29CC基因型，铂类治疗，生存率高，同时严重的中性粒细胞减少的风险也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒细胞减少的风险也低。21GSTP1(313A>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21AA基因型，毒性风险最高，铂类治疗，应答最差（应答差、总体生存时间短、死亡风险高），其次是AG型，GG型毒性风险最低、疗效最好68MTHFR(677C>T)亚甲基四氢叶酸还原酶677位点，代谢酶68铂类治疗，TT基因型，治疗应答和粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；CT型应答和毒副作用较低；CC型，治疗应答和副作用风险均低。胃癌的TCF和DCF个体化治疗1、在亚洲和欧洲进行的试验发现，辅助化疗或围手术期化疗可以提高手术治愈率。2、与氟尿嘧啶加亚叶酸方案相比（作为辅助放化疗方案的一部分），强度更大的ECF（表阿霉素、顺铂、氟尿嘧啶）化疗方案的疗效并未得到改善。

3、晚期胃癌的治疗（2）药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义氟尿嘧啶、亚叶酸钙（胃癌等）18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，5-FU使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶154胃癌的5-FU和叶酸个体化治疗药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义Cis+pem(顺铂+培美曲塞)（胃癌）93MTHFR(1298A>C)亚甲基四氢叶酸还原酶1298位点，代谢酶93胃癌患者，CC基因型总体生存率和无进展生存率高于AA基因型。胃癌的Cis+pem个体化治疗1、HER2过度表达的15~22%的胃癌患者，在化疗方案中增加曲妥珠单抗（赫赛汀）治疗可以使中位生存期延长2.7个月。2、在化疗方案中增加贝伐单抗则不会延长胃癌患者中位生存期。3、晚期胃癌的治疗（3）二、胰腺癌胰腺癌的标志性特征是致密纤维组织包裹肿瘤这一特征阻碍了肿瘤组织的获得，并成为胰腺癌分子基础研究进展缓慢的原因之一。2.90%以上的胰腺癌中可见RAS突变，尚未甄别出其他主要的分子驱动基因。3.CA19-9是公认的胰腺癌血清标志物，发挥重要的临床作用。4.过去三十年，美国胰腺癌患者的5年生存率从2%小幅增涨至6%。中位生存期为20—24个月。胰腺癌胰腺癌1985~1997年间，氟尿嘧啶放化疗为标准辅助化疗方案。在1997年到2011年间，研究显示吉西他滨辅助治疗有效。虽然做出许多尝试将吉西他滨与其他药物联合应用，但是晚期胰腺癌的治疗还是没有取得明显进展。

2011年FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸、伊立替康、奥沙利铂）和吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇方案引入后才改变了这一趋势。胰腺癌与吉西他滨相比，FOLFIRINOX方案的应用使缓解率提高了3倍多，并将患者的中位生存期从5个月延长至超过11个月，而且患者的生活质量也得到了提高。吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇方案的应用使患者的中位总生存期从5个月延长至8.5个月。尚不清楚是否其中一种化疗方案优于另一种，是否这两种辅助治疗方案都有效。但是这两种方案都有希望在未来5年内出现远远超过之前50年的进展速度。药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义FOLFIRINOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康、奥沙利铂）（胰腺癌等）16UGT1A1*28(TA6/7)UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*28型，代谢酶16TA7（*28）突变者，伊立替康毒副作用（粒细胞减少和腹泻）增加，建议降低用药量；剂量>250mg/m2时，起始剂量减少30%，然后根据白细胞计数调整剂量。低于125mg/m2剂量时，致粒细胞减少的作用不明显。判断较高剂量时的风险。15UGT1A1*6(211G>A)UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*6型，代谢酶15AA基因型，SN-38(伊立替康的活性代谢产物)的代谢降低，毒副作用增加，也应降低剂量。伊立替康低剂量时（60mg/m2）也会出现。判断较低剂量时的风险。18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，5-FU使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶15421GSTP1(313A>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21AA基因型，毒性风险最高，奥沙利铂或铂类治疗，应答最差（应答差、总体生存时间短、死亡风险高），其次是AG型，GG型毒性风险最低、疗效最好29XRCC1(1196T>C)X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因29rs25487位点，CC基因型，铂类治疗，生存率高；CT型居中；TT型，生存率低。胰腺癌的FOLFIRINOX个体化治疗三、结直肠癌1、结直肠癌美国结直肠癌患者，5年生存率从50%提高到66%。结肠癌与摄食红肉、肥胖、缺乏体力锻炼等有关。常规服用阿司匹林似乎可以降低发病率。确诊为结肠癌的患者使用阿司匹林和增加体育活动或可降低复发和死亡的风险。家族性结肠息肉：西乐葆（塞来昔布），预防癌变。

非甾体类抗炎药，对结肠癌有益

BiomarkerRepresentativeLabelDrugCYP2C9VariantsCYP2C9VariantsPMandEMgenotypesanddrugexposure;“已知或怀疑是P4502C9弱代谢型的患者，使用塞来昔布要谨慎，因为血药浓度会异常升高”Celecoxib塞来昔布（西乐葆）塞来昔布（西乐葆）是选择性的COX-2抑制剂，也是唯一一个被批准用于家族型结肠息肉（可能导致结肠癌的遗传病）的非甾体抗炎药。塞来昔布的抗癌机制，一般涉及诱导细胞凋亡，细胞周期阻滞和血管生成的调控。它主要在肝脏通过CYP2C9代谢，CYP2C9的多态性直接影响其PK和PD，弱代谢者血药浓度明显升高。结肠癌的主要治疗措施是外科手术切除肿瘤组织始于上世纪80、90年代的一系列临床随机试验明确了III期结肠癌患者术后辅助化疗6个月的疗效，之后主要进展就是明确FOLFOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂)有效。近年的研究显示，FOLFIRI方案（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康）无益。然而令人不解的是，原发性结肠癌，在化疗方案中添加贝伐单抗或西妥昔单抗也都无益，尽管这两种药物在治疗转移性结肠癌时都是有效的。

2、原发性结肠癌药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂）（结直肠癌等）18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，5-FU使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶15493MTHFR(1298A>C)亚甲基四氢叶酸还原酶1298位点，代谢酶93结肠癌患者用FOLFOX方案治疗，CC基因型的治疗应答比AA基因型好。CA基因型也比AA基因型好。AA基因型治疗应答较差。21GSTP1(313A>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21结直肠癌，FOLFOX治疗，AA基因型，毒性风险最高，治疗应答最差（应答差、总体生存时间短、死亡风险高），其次是AG型，GG型毒性风险最低、疗效最好29XRCC1(1196T>C)X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因29结直肠癌，CC基因型，FOLFOX治疗，生存率高；CT型居中；TT型，生存率较低。62ABCB1(3435T>C)多耐药基因1的3435位点，药物转运体62在结直肠癌用奥沙利铂治疗中，CT基因型，具有较高的无复发生存率。CC和TT都较低，两者无差别。结直肠癌的FOLFOX个体化治疗在过去的30年间，直肠癌的主要治疗手段日渐成熟。降低和控制围手术期和远期并发症的最佳方法是全直肠系膜切除术随后进行氟尿嘧啶或卡培他滨静注化疗和骨盆放疗，最后进行辅助系统治疗。

5-FU和卡培他滨的禁忌症（PDP基因缺失）、初始剂量调整原则、持续治疗中根据活性代谢物SN-38来判断不良反应的风险等，涉及一系列个体化治疗监测措施。3、直肠癌药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义氟尿嘧啶、卡培他滨、替加氟18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，5-FU、卡培他滨、替加氟使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟嘧啶药物中毒，5-FU、卡培他滨、替加氟起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU类药物，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶154氟尿嘧啶与卡培他滨的替换93MTHFR(1298A>C)亚甲基四氢叶酸还原酶1298位点，代谢酶93CC基因型与AA型比，卡培他滨治疗毒性风险更高。CA基因型毒性风险也比AA型的高。AA基因型毒性风险最低。CC基因型改用氟尿嘧啶会更好。5-FU与卡培他滨的起始剂量调整及药物选择4、转移性结直肠癌（1）在过去的30年间，虽然大多数的转移性结直肠癌的患者仍然无法治愈，但是中位生存期从6到9个月延长至2年上世纪90年代，研究发现，

FOLFOX方案（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂)和FOLFIRI方案（氟尿嘧啶，亚叶酸钙，伊立替康），均可延长转移性结直肠癌患者的生存期。这些方案(FOLFIRI和FOLFOX方案)在临床试验中的疗效相似，而毒性反应有差异。

这些药物的毒性反应差异，与患者基因型有关，根据患者基因型，可以指定更为精致的个体化治疗方案。药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义FOLFOX（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂）（结直肠癌等）18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，5-FU使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶15493MTHFR(1298A>C)亚甲基四氢叶酸还原酶1298位点，代谢酶93结肠癌患者用FOLFOX方案治疗，CC基因型的治疗应答比AA基因型好。CA基因型也比AA基因型好。AA基因型治疗应答较差。21GSTP1(313A>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21结直肠癌，FOLFOX治疗，AA基因型，毒性风险最高，治疗应答最差（应答差、总体生存时间短、死亡风险高），其次是AG型，GG型毒性风险最低、疗效最好29XRCC1(1196T>C)X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因29结直肠癌，CC基因型，FOLFOX治疗，生存率高；CT型居中；TT型，生存率较低。62ABCB1(3435T>C)多耐药基因1的3435位点，药物转运体62在结直肠癌用奥沙利铂治疗中，CT基因型，具有较高的无复发生存率。CC和TT都较低，两者无差别。结直肠癌的FOLFOX个体化治疗药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义FOLFIRI、IFL（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康）（结直肠癌等）16UGT1A1*28(TA6/7)UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*28型，代谢酶16TA7（*28）突变者，伊立替康毒副作用（粒细胞减少和腹泻）增加，建议降低用药量；剂量>250mg/m2时，起始剂量减少30%，然后根据白细胞计数调整剂量。低于125mg/m2剂量时，致粒细胞减少的作用不明显。判断较高剂量时的风险。15UGT1A1*6(211G>A)UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*6型，代谢酶15AA基因型，SN-38(伊立替康的活性代谢产物)的代谢降低，毒副作用增加，也应降低剂量。伊立替康低剂量时（60mg/m2）也会出现。判断较低剂量时的风险。17SLCO1B1(388A>G)溶质载体有机阴离子转运体家族1B1的388位点，药物转运体17结直肠癌，A基因型可对伊立替康快速应答，AA基因型的应答率为70%，而其余的基因型应答率为19.7%。AA/AG基因型也是长无进展生存期的独立预测因子。18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，5-FU使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶154结直肠癌的FOLFIRI个体化治疗4、转移性结直肠癌（2）一线化疗方案：IFL加贝伐单抗方案（IFL：氟尿嘧啶、亚叶酸钙和伊立替康）。临床试验发现，与安慰剂组相比，应用IFL加贝伐单抗方案的患者的中位总生存期从15.6个月延长至20.3个月。其后的试验也都支持贝伐单抗与奥沙利铂等联合使用（二氢嘧啶脱氢酶DPYD2846A>T，154位点，AA和AT型，严重腹泻风险增加)，目前贝伐单抗广泛用于转移性结直肠癌患者的一线化疗。药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义FOLFIRI、IFL（氟尿嘧啶、亚叶酸钙、伊立替康）（结直肠癌等）16UGT1A1*28(TA6/7)UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*28型，代谢酶16TA7（*28）突变者，伊立替康毒副作用（粒细胞减少和腹泻）增加，建议降低用药量；剂量>250mg/m2时，起始剂量减少30%，然后根据白细胞计数调整剂量。低于125mg/m2剂量时，致粒细胞减少的作用不明显。判断较高剂量时的风险。15UGT1A1*6(211G>A)UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*6型，代谢酶15AA基因型，SN-38(伊立替康的活性代谢产物)的代谢降低，毒副作用增加，也应降低剂量。伊立替康低剂量时（60mg/m2）也会出现。判断较低剂量时的风险。17SLCO1B1(388A>G)溶质载体有机阴离子转运体家族1B1的388位点，药物转运体17结直肠癌，A基因型可对伊立替康快速应答，AA基因型的应答率为70%，而其余的基因型应答率为19.7%。AA/AG基因型也是长无进展生存期的独立预测因子。18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，5-FU使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶154结直肠癌的IFL个体化治疗2013年数据显示：XELOXplusBEVwasfeasibleasafirstlinetreatmentwithmetastaticcolorectalcancer

（mCRC）.ThemostcasesachieveddiseasecontrolduringcapecitabineplusBEVmaintenancetherapy.

JournalofClinicalOncology,2013GastrointestinalCancersSymposium

Vol31,No4_suppl(February1Supplement),2013:564

多数能得到有效控制。药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义XELOX（CapeOX）（奥沙利铂、卡培他滨）（结直肠癌等）18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，卡培他滨使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟嘧啶药物中毒，卡培他滨起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU类药物，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶15493MTHFR(1298A>C)亚甲基四氢叶酸还原酶1298位点，代谢酶93CC基因型与AA型比，卡培他滨治疗毒性风险更高。CA基因型毒性风险也比AA型的高。AA基因型毒性风险最低。21GSTP1(>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21AA基因型，出现毒副作用的风险最高，生存率降低，其次是AG型；GG型毒副作用风险最低，生存率较高。30XRCC1(1083-59G>A)X射线修复缺陷基因1的1083-59位点，药效相关基因30与rs25487高度连锁不平衡，可替代rs25487的检测。rs25486（G>A）=rs25487(T>C)。29XRCC1(1196T>C)X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因29rs25487位点。rs25487的CC基因型，铂类治疗，生存率高，同时严重的中性粒细胞减少的风险也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒细胞减少的风险也低。09ABCB1(1236T>C)多耐药基因1的1236位点，药物转运体9基于奥沙利铂的结直肠癌治疗，TT基因型、CT基因型的总生存期，比CC长。结直肠癌的XELOX的个体化治疗4、转移性结直肠癌的靶向治疗（3）EGFR单克隆抗体，在治疗结直肠癌中表现出一定的效果。用于经标准治疗后进展的EGFR表达阳性的转移性结直肠癌。西妥昔单抗和帕尼单抗的应用主要局限于KRAS野生型肿瘤患者（大约占结直肠癌的60%）。多个临床试验数据分析显示，这些药物治疗KRAS和NRAS基因（与BRAF类似的基因）突变的结直肠癌无效。因此，不论是单药治疗还是联合化疗，在决策是否需要应用EGFR抗体治疗转移性结直肠癌之前，检测KRAS基因突变和其他RAS基因家族的突变均已经成为标准治疗程序。

BiomarkerRepresentativeLabel

DrugEGFRexpressionwithalternateContextKRASmutationEpidermalGrowthFactorReceptorpresenceorabsence-1、（1）头颈癌,free;(2)EGFR+,转移性结直肠癌2、（1）EGFR+,转移性结直肠癌

（2）在肿瘤的KRAS12或13位密码子突变的转移性结直肠癌患者，未见治疗有益。对此类直肠癌患者，不推荐使用1、Cetuximab西妥昔单抗

(爱必妥)2、Panitumumab

帕尼单抗转移性结直肠癌，panitumumab单药治疗，KRAS野生型应答率为17%，突变型为0转移性结直肠癌KRASmutationswerewereassociatedwithresistancetocetuximaborpanitumumabKRAS突变者，

对西妥昔单抗和帕尼单抗

显示抗药性NoneoftheBRAF-mutatedpatientsrespondedtotreatment.对于化疗难治的转移性结直肠癌，使用抗EGFR单抗治疗的应答，与KRAS等基因的突变有关。JCO2010,28:1-32011年，美国国立综合癌症网络（NCCN）发布了最新版结直肠癌（CRC）指南，即结肠癌V.3.2011版与直肠癌V.4.2011版。对于生物标志物的检测及其对治疗选择的影响作出了相应的新建议。KRAS基因突变预示着西妥昔单抗及帕尼单抗治疗无效。目前，不建议对KRAS第12或13密码子突变的转移性CRC应用表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂。KRAS与BRAF均为野生型患者的疗效最好。在一线治疗中，具有BRAFV600E突变者的预后似乎更差；对于此类患者，抗EGFR单抗治疗无效。

BiomarkerRepresentativeLabelDrugC-KITexpressionGastrointestinalstromaltumorc-Kitexpression“格列卫适用于KIT（CD117）阳性的、不能切除和/或转移性恶性胃肠道间质瘤患者”Imatinibmesylate甲磺酸伊马替尼（格列卫）病例：某患者，65岁5月初发现直肠癌（距肛门5－10cm），当时未做全身petCT，做了胸腹增强CT

和MR显示其它脏器无转移，也做了全身骨扫瞄，显示左后8肋处有结节，当时报告写的是：“不排除转移”，但医生说先不考虑这个。行直肠部分局部放疗同时口服西罗达，共计22天。结束后停了6周，准备第8周手术。病人当时感觉良好。第七周做术前常规检查后发现肋骨的结节增大，做了全省petCT，显示、肝双肺转移，骨多发转移，左锁骨、腹膜后、腹股沟等多株淋巴结转移。然后马上于15日开始了全身化疗，化疗方案是:BEV+Xelox（XELOX(卡培他滨加奥沙利铂)联合贝伐单抗(XELOX-BEV)

）一个疗程21天，口服卡倍他滨（希罗达）早3粒晚4粒共14天；第一和二天住院注射奥沙利铂（乐沙定）236mg；贝伐单抗Avastin0.5g;择泰4毫克）患者的基因kras检测结果是：1、KRas

突变13号密码子2、UGT1A1*28位点野生型＊6位点GA

杂合突变。1、口服希罗达感觉还行，起码此人能初步耐受5-FU一类的药物。但持续用希罗达，须检测DPD酶活性，或5-FU血药浓度。因为患者在长期用药后，DPD活性下降或丧失，会导致严重的、可能危及生命的副作用。

2、用乐沙定是标准配伍药物，其不良反应、疗效和预后，与患者个体的基因型相关。3、KRas

13号密码子突变，则此病人不使用治疗转移性直结肠癌的EGFR抗体爱必妥和帕尼单抗。4、以及贝伐单抗都是针对的，所以，用其中之一就可以了。5、

UGT1A1*28位点野生型＊6位点GA

杂合突变。提示此患者使用标准剂量伊立替康的话，可能会有较严重的骨髓抑制，应减剂量。四、肺癌2004年——EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）厄洛替尼、吉非替尼治疗敏感的患者中发现EGFR基因突变。2006年——贝伐单抗联合紫杉醇和卡铂可改善NSCLC非鳞癌患者总生存。紫杉醇和卡铂的疗效，受个体基因差异影响。2007年——非小细胞肺癌（NSCLC）患者中发现ALK染色体重排。

肺癌进展4.2009-2013年——EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼获准用于未经治疗的NSCLC患者和EGFR突变阳性患者。5.2010年——对于手术切除的Ib期以及II、III期NSCLC患者，标准治疗采用以顺铂为基础的辅助化疗方案。

顺铂的疗效，受个体基因差异影响。6.2011年——克唑替尼获准用于治疗ALK阳性的NSCLC患者。7.2014年——Ceritinib（色瑞替尼）获批用于ALK阳性的肺癌患者。肺癌进展药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义铂类，顺铂、卡铂、奥沙利铂21GSTP1(>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21AA基因型，出现毒副作用的风险最高，生存率降低，其次是AG型；GG型毒副作用风险最低，生存率较高。30XRCC1(1083-59G>A)X射线修复缺陷基因1的1083-59位点，药效相关基因30与rs25487高度连锁不平衡，可替代rs25487的检测。rs25486（G>A）=rs25487(T>C)。29XRCC1(1196T>C)X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因29rs25487位点。rs25487的CC基因型，铂类治疗，生存率高，同时严重的中性粒细胞减少的风险也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒细胞减少的风险也低。顺铂的个体化治疗药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义卡铂（非小细胞肺癌）68MTHFR(>T)亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶68非小细胞肺癌，TT基因型增加治疗应答，延长无进展生存期；CT型疗效较TT型差；CC型，应答不好。非小细胞肺癌卡铂的个体化治疗药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义IP（顺铂+伊立替康）（非小细胞肺癌、小细胞肺癌等）15UGT1A1*6(211G>A)UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*6之211位点15AA基因型，SN-38(伊立替康的活性代谢产物)的代谢降低，毒副作用增加，也应降低剂量。伊立替康低剂量时（60mg/m2）也会出现。判断较低剂量时的风险。非小细胞肺癌，顺铂+伊立替康治疗，AA基因型，与AG和GG基因型比，血小板减少症和腹泻风险高，对治疗的应答、无进展生存率和总生存率都低。16UGT1A1*28(TA6/7)UDP葡萄糖醛酸转移酶1家族*28型，代谢酶16TA7（*28）突变者，伊立替康毒副作用（粒细胞减少和腹泻）增加，建议降低用药量；剂量>250mg/m2时，起始剂量减少30%，然后根据白细胞计数调整剂量。低于125mg/m2剂量时，致粒细胞减少的作用不明显。判断较高剂量时的风险。29XRCC1(1196T>C)X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因29CC基因型，铂类治疗，生存率高，同时严重的中性粒细胞减少的风险也高；CT型居中；TT型，生存率低、中性粒细胞减少的风险也低。21GSTP1(313A>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21AA基因型，毒性风险最高，铂类治疗，应答最差（应答差、总体生存时间短、死亡风险高），其次是AG型，GG型毒性风险最低、疗效最好68MTHFR(677C>T)亚甲基四氢叶酸还原酶677位点，代谢酶68铂类治疗，TT基因型，治疗应答和粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；CT型应答和毒副作用较低；CC型，治疗应答和副作用风险均低。肺癌的IP方案个体化治疗

BiomarkerRepresentativeLabel

DrugEGFRexpressionEpidermalGrowthFactorReceptorpresenceorabsence-1、EGFR阳性者更有效2、吉非替尼药效与EGFR表达无关1、Erlotinib埃罗替尼（特罗凯）2、Gefitinib吉非替尼(易瑞沙)五、乳腺癌1、乳腺癌的预防家族中如果有BRCA1、BRCA2基因突变，其患乳腺癌和卵巢癌的风险大大增加。针对不同患者进行危险分层，不一定每一位患者都要接受双侧预防性乳房切除术（BPM）。BPM对患者心理和生理产生巨大影响。针对高危人群的筛查，有研究结果表明：MRI较钼靶或B超更好。对于高危患者，手术仍然是降低风险的一种选择。（1）BPM可使BRCA1和BRCA2基因突变患者的发病率下降90%（2）双侧输卵管切除术却能使乳腺癌的发病率下降50%、卵巢癌的发病率下降约80%。美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组（NSABP）P1研究结果表明，药物预防同样可以降低乳腺癌风险。该试验中，服用5年他莫昔芬可使雌激素受体阳性（ER+）乳腺癌的发病率下降50%。随后的研究结果表明，雷洛昔芬可预防骨质疏松症，该药原本用于乳腺癌的治疗，但疗效甚微。

他莫西芬和雷洛昔芬，均经过CYP2D6代谢，CYP2D6基因突变，导致药效出现明显差异。应根据CYP2D6基因型，实施个体化治疗。芳香化酶抑制剂同样被证明可降低乳ER阳性乳腺癌发病率。对于ER阴性乳腺癌目前只有手术可以降低发病风险。2、乳腺癌的预防2、乳腺癌的治疗困境乳腺癌患者即使接受乳腺癌根治术也会复发，主要原因：肿瘤的微转移。要想提高患者生存率，必须术后辅助化疗。Bonadonna等的一项早期研究结果表明，术后辅助环磷酰胺，氨甲喋呤，5-氟尿嘧啶（CMF方案）可改善患者预后。

个体基因差异导致CMF疗效差异，需根据个体基因特点进行个体化治疗。3、乳腺癌的辅助治疗（1）药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）（乳腺癌等）18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，5-FU使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶15468MTHFR(677C>T)亚甲基四氢叶酸还原酶677位点，代谢酶68甲氨蝶呤和环磷酰胺治疗，TT基因型，粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低93MTHFR(1298A>C)亚甲基四氢叶酸还原酶1298位点，代谢酶93氟尿嘧啶和甲氨蝶呤治疗，CC基因型，毒性风险比CA和AA型高。21GSTP1(313A>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21乳腺癌患者，用环磷酰胺治疗，AA、AG基因型，与GG型比，毒副作用较轻，治疗应答较好。乳腺癌的CMF个体化治疗2005年OxfordOverviewAnalysis结果表明（1)对于年龄<50岁患者，术后辅助以包括蒽环类化疗药物(阿霉素、表柔比星和吡柔比星)的方案，可使患者的死亡率下降38%；(2)年龄在50-59岁的患者，术后辅助蒽环类化疗，死亡率可下降20%(3)化疗方案中若有紫杉类药物，可使患者的复发率和死亡率进一步下降。3、乳腺癌的辅助治疗（2）药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义紫杉醇、多西他赛和卡巴他赛（乳腺癌）62ABCB1(3435T>C)多耐药基因1的3435位点，药物转运体62乳腺癌，TT基因型对于蒽环类药物和紫杉烷类，有更高的完全应答，与CT和CC型相比。多柔比星（阿霉素）、表阿霉素和吡柔比星（乳腺癌）62ABCB1(3435T>C)多耐药基因1的3435位点，药物转运体62乳腺癌，TT基因型对于蒽环类药物和紫杉烷类，有更高的完全应答，与CT和CC型相比。环磷酰胺和表阿霉素（乳腺癌）21GSTP1(>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21乳腺癌，AA基因型，疗效好副作用低；AG基因型其次；GG基因型，疗效较差、副作用风险高。环磷酰胺和阿霉素（乳腺癌）13ABCB1(2677T>G)多耐药基因1的2677位点，药物转运体13乳腺癌，用环磷酰胺和阿霉素治疗，GG基因型比GT和TT基因型，生存率高。乳腺癌蒽环类、紫杉醇类的个体化治疗药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义CMF（环磷酰胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶）（乳腺癌等）18DPYD*2A(476002G>A)二氢嘧啶脱氢酶*2A型，代谢酶181、*2A的GG基因型、*13的TT基因型、2846的TT基因型：DPD活性正常，5-FU使用标准剂量2、*2A的GA基因型、*13的GT基因型、2846的AT基因型：DPD活性减少30%-70%，易出现氟尿嘧啶药物中毒，5-FU起始剂量至少减少50%3、*2A的AA基因型、*13的GG基因型、2846的AA基因型：DPD完全失活，禁用5-FU，换用其他药物153DPYD*13(1679T>G)二氢嘧啶脱氢酶*13型，代谢酶153154DPYD(2846A>T)二氢嘧啶脱氢酶2835位点，代谢酶15468MTHFR(677C>T)亚甲基四氢叶酸还原酶677位点，代谢酶68甲氨蝶呤和环磷酰胺治疗，TT基因型，粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低93MTHFR(1298A>C)亚甲基四氢叶酸还原酶1298位点，代谢酶93氟尿嘧啶和甲氨蝶呤治疗，CC基因型，毒性风险比CA和AA型高。21GSTP1(313A>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21乳腺癌患者，用环磷酰胺治疗，AA、AG基因型，与GG型比，毒副作用较轻，治疗应答较好。乳腺癌CMF方案的个体化治疗药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义ACT（阿霉素、环磷酰胺、紫杉醇）(乳腺癌等)13ABCB1(2677T>G)多耐药基因1的2677位点，药物转运体13对于乳腺癌患者，用环磷酰胺和阿霉素治疗，GG基因型比GT和TT基因型，生存率高。14CYP1B1*3(C>G)细胞色素氧化酶1B1的*3型，代谢酶14用于评估紫杉醇治疗后存活期。野生型(Leu)CC型无进展生存率比CG和GG型高，突变纯和型（Val）GG型的预后较差。68MTHFR(677C>T)亚甲基四氢叶酸还原酶677位点，代谢酶68环磷酰胺治疗，TT基因型，粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低21GSTP1(313A>G)谷胱甘肽S转移酶基因1，代谢酶21乳腺癌患者，用环磷酰胺治疗，AA、AG基因型，与GG型比，毒副作用较轻，治疗应答较好。62ABCB1(3435T>C)多耐药基因1的3435位点，药物转运体62乳腺癌，TT基因型对于蒽环类药物和紫杉烷类，有更高的完全应答，与CT和CC型相比。乳腺癌ACT方案的个体化治疗4、乳腺癌的靶向治疗（1）选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬和所有的内分泌治疗都是针对雌激素受体蛋白，该蛋白在80%-90%的乳腺癌患者中表达。一项纳入80，000例绝经前和绝经后乳腺癌患者荟萃分析结果表明，他莫昔芬可降低淋巴结阳性和淋巴结阴性患者的死亡率（前提是患者的激素受体阳性），其中<40岁患者的死亡率下降39%，>70岁患者的死亡率下降37%。

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DrugCYP2D6VariantsCYP2D6VariantsCYP2D6活性低者，其治疗效果可能较差Tamoxifen;他莫昔芬药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义他莫昔芬（乳腺癌）06CYP2D6(>T)细胞色素氧化酶2D62850位点多态性，代谢酶6乳腺癌，PM者，抗雌激素效果最差，预后差；IM者，抗雌激素效果较差，预后也较差。EM者，抗雌激素效果好，预后好。08CYP2D6(>T)细胞色素氧化酶2D6100位点多态性，代谢酶810CYP2D6(>A)细胞色素氧化酶2D61758位点多态性，代谢酶1033SULT1A1(638G>A)磺基转移酶1A1的638位点，代谢酶33乳腺癌，AA基因型的患者，代谢药物活性只有GG型的15%，药物易蓄积，代谢活性成分4-OH-他莫西芬的活性下降，患者总体生存率较GG型高。GA基因型也比GG型高。GG基因型者总体生存率最低。122ZNF423(A>G)锌指蛋白423，药物效应相关基因122乳腺癌患者，使用选择性雌激素受体调节剂，如他莫西芬，在治疗期间，AA和AG基因型者，乳腺癌复发风险，比GG型低。他莫西芬的个体化治疗4、乳腺癌的靶向治疗（2）芳香化酶抑制剂（来曲唑、阿那曲唑，芳香化酶灭活剂-依西美坦）可提高患者的无疾病生存期（DFS）绝经后乳腺癌患者接受内分泌治疗可减少治疗的副作用，但内分泌治疗的最佳时机目前正在研究。部分研究结果表明（例如：ATLAS，ATTOM和MA17研究）内分泌治疗最少要持续10年。

此类药物，目前个体化治疗的证据尚不充分。5、HER2靶向治疗所有关于乳腺癌术后辅助治疗的临床研究都提示，与单纯手术相比，手术加曲妥珠单抗能提高患者DFS率，大部分临床试验也显示OS率有所提高。对于HER2阳性晚期乳腺癌，体外及动物实验已显示曲妥珠单抗和多种化疗药物如紫杉类、铂类等均有协同作用。对于蒽环类化疗失败的HER2阳性乳腺癌，曲妥珠单抗可联合长春瑞滨、铂类、卡培他滨、吉西他滨等其他化疗药物；对于HER2与激素受体阳性的绝经后转移性乳腺癌患者，可采用曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂治疗。HER2是跨膜蛋白，针对细胞外区开发的药物均为抗体如曲妥珠单抗等，针对胞内区的为酪氨酸激酶抑制剂,如拉帕替尼等新的辅助化疗药物，目前在临床中已广泛使用。多个研究结果表明，接受新辅助化疗与术后辅助化疗患者的生存期无明显差异。对于肿瘤负荷较高的患者，新的化疗药物可减轻肿瘤负荷，为BCT(保乳手术)创造条件，并且对于淋巴结阴性患者可减少腋窝淋巴结的清扫。6、乳腺癌的新辅助化疗乳腺癌

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DrugHer2/neuOver-expressionOverexpresionofHer2/neunecessaryforselectionofpatientsappropriatefordrugtherapy1、“检测HER2蛋白表达，是选择赫赛汀治疗的必要条件。”2、拉帕替尼用于HER2蛋白表达阳性患者.lapatinib适应症为与卡培他滨（Capecitabine）合并治疗晚期或是转移性乳癌。1、Trastuzumab曲妥珠单抗2、Lapatinib拉帕替尼乳腺癌NEnglJMed2006;355:2733-43.EGFR受体可分为四种，第一型通常称为EGFR，而第二型则称为HER2，其他另有第三与第四型。在这四型中，第二型受体HER2的存在与否与乳癌关系最为重要。HER2过度表现与过度活化,乳癌患者的治愈机率成反比，即患者的癌细胞若表达HER2，那么其治愈率则越低，复发率越高，预计生存时间越短。1、拉帕替尼与赫赛汀，皆可阻断EGFR家族下的第一型与第二型受体，但EGFR受体存在于细胞外与细胞内，trastuzumab只能阻断细胞外的受体，而拉帕替尼则可以阻断细胞内外的受体。2、研究显示使用trastuzumab治疗乳癌的病患有较高的癌症转移至脑部的机率，这点可能是因为脑血管障壁阻挡了较大分子的trastuzumab进入脑部所导致。ProcAmSocClinOncol.2002;21:1936.3、而拉帕替尼的小分子特性则能够使之穿越脑血管障壁，进而治疗转移性脑肿瘤。JClinOncol.2005;23(Suppl16):1568。JClinOncol.2006;24(Suppl18):1525拉帕替尼与赫赛汀的区别：原发性脑瘤中约有60％为恶性脑瘤；目前全球恶性脑瘤的发病率在6～8/10万，我国的发病率在8～10/10万，略高于世界平均发病率，我国恶性脑瘤患者估计每年新增20多万人。由于绝大多数药物难以透过血脑屏障，临床很难用常规化疗药物进行治疗。但temozolomide替莫唑胺可透过。替莫唑胺属于烷化剂类。就疗效来看，环磷酰胺、氮芥和卡氮芥等烷化剂在治疗脑瘤方面的疗效均不如替莫唑胺显著。替莫唑胺成为治疗恶性脑瘤的一线药物。神经胶质瘤药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义替莫唑胺（神经胶质瘤）35MGMT(>A)O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶66位点，药物效应相关基因35神经胶质瘤：替莫唑胺+放疗治疗，C/T，T意味着MGMT甲基化，替莫唑胺结合放疗，预后较好。34MGMT(2661500A>G)O-6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶2661500位点，药物效应相关基因34AA基因型，MGMT表达水平最高，替莫唑胺IC50药物剂量最高；AG基因型其次；GG基因型，MGMT表达水平最低，替莫唑胺IC50药物剂量低，最敏感，预后较AA型和AG型好。神经胶质瘤的个体化治疗其他肿瘤的个体化治疗药物基因名称基因中文名和功能位点编号意义CCAMV（顺铂、环磷酰胺、阿霉素、甲氨喋呤和长春新碱）（骨肉瘤）09ABCB1(1236T>C)多耐药基因1的1236位点，药物转运体9骨肉瘤，用顺铂、环磷酰胺、阿霉素、氨甲蝶呤和长春新碱治疗，TT基因型，死亡风险比CT、CC低。CT死亡风险，比CC型低。T等位基因的5年存活率为100%，C等位基因为49%。68MTHFR(677C>T)亚甲基四氢叶酸还原酶677位点，代谢酶68甲氨蝶呤和环磷酰胺治疗，TT基因型，粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；CT型毒性较低；CC型，副作用风险低铂类治疗，TT基因型，治疗应答和粘膜毒性等ADR比CT和CC型高；CT型应答和毒副作用较低；CC型，治疗应答和副作用风险均低。93MTHFR(1298A>C)亚甲基四氢叶酸还原酶，代谢酶68CC基因型，粘膜毒性和ADR比AC和AA型高。AC型毒性较低。AA型毒性低，患者甚至可使用较高剂量，以获得较好疗效。29XRCC1(1196T>C)X射线修复缺陷基因1的Arg399Gln位点，药效相关基因29CC基因型，铂类治疗，生