炎症性肠病的药物治疗进展

炎症性肠病的药物治疗广西医科大学第一附属医院老年消化内科黄雪IBD的治疗：个体化、系统性和综合性的治疗

应基于：是UC还是CD疾病部位和表型严重程度并发症个体症状反应对医疗措施的耐受性可供患者选择的诊断和治疗即往疾病的病程、持续时间和一年内的复发次数IBD的治疗原则诱导缓解维持治疗并发症处理手术指征常规药物治疗药物：氨基水杨酸类：SASP、美沙拉嗪、奥沙拉秦、巴柳氮激素免疫抑制剂Anti-TNF制剂抗生素其它给药方式：口服、静脉用药、局部治疗（灌肠、栓剂）几种常用氨基水杨酸制剂的比较药品名称剂型特点释放部位药效的发挥美沙拉嗪缓释颗粒

Sparklet技术末段回肠病灶部位药物浓（艾迪莎®）

PH依赖溶解特性结、直肠度高、副作用少

柳氮磺胺吡啶

片剂结肠依赖肠道菌群的分解

美沙拉嗪缓释片直径0.7-1mm的十二指肠与PH无关、在小肠（彼得斯安）

颗粒压制成片空回结肠中释放约50%的药物

UC处理的原则性意见

掌握好分级、分期、分段治疗的原则：分级指疾病的严重度，分为轻、中、重度，采用不同药物和不同治疗方法分期指疾病的活动期和缓解期，活动期以控制炎症及缓解症状为主要目标，而缓解期应继续控制发作，预防复发分段治疗指确定病变范围以选择不同给药方法，远段结肠炎可采用局部治疗，广泛性及全结肠炎或有肠外症状者则以系统性治疗为主UC的病情评估初发型：无既往病史而首次发作。慢性复发型：临床缓解期再次出现症状。（注：弃用“爆发型”，归入“重度UC”）一、临床类型：二、病变范围（按Montreal分类）分布结肠镜下所见炎症病变累及的最大范围E1E2E3直肠左半结肠广泛结肠局限于直肠，末端达乙状结肠累及左半结肠（脾曲以远）广泛病变累及脾曲以近乃至全结肠MontrealUC病变范围分类三、严重程度UC病情分：活动期—轻、中、重度缓解期—无症状

轻度重度便次/天＜4≥6便血轻或无重脉搏正常＞90bpm体温正常＞

37.8℃血红蛋白正常＜75%正常值血沉＜

20mm/h＞

30mm/h改良Truelove和Witts疾病严重程度分型注：中度为介于轻、重度之间活动期UC的处理轻度UC的处理：可选用柳氮磺胺吡啶(SASP)制剂，每日3～4g，分次口服；或用相当剂量的美沙拉嗪(5-ASA)制剂。或相当剂量的美沙拉嗪制剂灌肠。中度UC的处理：可用上述剂量水杨酸类制剂治疗，反应不佳者适当加量或改服皮质类固醇激素，常用强的松30～40mg/d，分次口服。硫嘌呤类药物和英夫利西在激素依赖UC的应用硫唑嘌呤（AZA）和6-巯基嘌呤（6-MP）适用于激素无效或依赖患者。当激素及上述免疫抑制剂治疗无效或激素依赖或不能耐受上述药物治疗时，可考虑英夫利西治疗。炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）远段（直肠或直乙）结肠炎的治疗----强调局部用药病变局限于直肠：美沙拉嗪栓剂（0.5-1mg/次,1-2次/d）或布地奈德泡沫剂（2mg/次,1-2次/d）病变局限于直肠+乙状结肠：美沙拉嗪灌肠剂（2-4g/次,1-2次/d）糖皮质激素（氢化考的松琥铂酸盐100-200mg/晚）对远段结肠炎、或病变广泛者：口服与局部联合应用疗效最/更佳缓解期UC的维持治疗（一）需要维持治疗的对象：除轻度初发病例，均应接受维持治疗。（二）维持治疗的药物糖皮质激素不能作为维持治疗药物，维持治疗药物选择视诱导缓解时用药情况而定。

1.氨基水杨酸制剂：由氨基水杨酸制剂或糖皮质激素诱导缓后以此维持。

SASP2-3g/d，并补充叶酸；也可用原诱导缓解剂量的全量或半量的5-ASA制剂；远段结肠炎：以美沙拉秦局部用药为主（直肠炎—栓剂1次/晚，直乙结肠炎—1次/2-数天）加口服氨基水杨酸制剂效果更好！

2.嘌呤类药物：激素依赖者、氨基水杨酸制剂不耐受者剂量与诱导缓解时相同

3.英夫利西：以英夫利西诱导缓解后，继续英夫利西维持。

4.其他：肠道益生菌、中医药，等。缓解期UC的维持治疗（三）维持治疗的疗程：氨基水杨酸维持治疗的疗程为3-5年或更长；

AZA及IFX维持治疗的疗程视病人情况而定UC其它药物治疗：镇静剂治疗UCLoriKam

博士（洛杉矶）进行了镇静剂治疗溃疡性结肠炎的研究。7个成人男性患有中等程度的活动期的UC，这些患者对氨基水杨酸、类固醇或免疫抑制剂治疗疗效不好，接受50毫克或100毫克的Thalidomide治疗按照Truelove-Witts

标准，在第四星期，三个患者有疗效。根据IBDQ报告显示患者在生活方面也有改善。LDP-02治疗溃疡性结肠炎LDP-02是一个抗α4β7抗体，α4β7是IBD的炎性分子Feagan

（伦敦）报告了用LDP-02治疗溃疡性大肠炎的研究28个患者被分为5个治疗组，每组接受一个剂量的LDP-02治疗（0.15mg/kg皮下注射，或按0.15mg/kg,0.5mg/kg,or2.0mg/kg或给予安慰剂）。与2/8服用安慰剂的患者相比，40%服用0.5mg/kg的患者症状减轻UC治疗的疗效标准完全缓解：临床症状消失，结肠镜检查发现粘膜大致正常。有效：临床症状基本消失，结肠镜检查发现粘膜轻度炎症或假息肉形成。无效：经治疗后临床症状、内镜及病理检查结果均无改善。

《对炎症性肠病诊断治疗规范的建议》中华医学会消化病学分会克罗恩病治疗目标:诱导缓解和维持缓解，防治并发症，改善生存质量。炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）CD的治疗已经进入到致力于减轻肠道系统损伤，维护肠道正常功能，并最终改变疾病病程的新阶段。CD处理的原则性意见CD治疗的目的是控制发作，维持缓解。确定CD的诊断，做好鉴别。与肠结核混淆不清时，应先按肠结核作诊断性治疗l～3个月，观察疗效；拟诊为CD者，可按CD的原则处理。掌握分级、分期、分段治疗的原则。

《对炎症性肠病诊断治疗规范的建议》中华医学会消化病学分会CD处理的原则性意见掌握分级、分期、分段治疗的原则。分级治疗指确定疾病严重度，按轻、中、重不同程度采用不同药物及治疗方法；分期治疗指活动期以控制症状为主要目标，缓解期则应继续控制发作，预防复发。应使用CDAI确定病期和评价疗效；分段治疗指根据病变范围选择不同药物和治疗方法，肠道CD一般分为小肠型、回结肠型和结肠型等。参考病程和过去治疗情况选择药物、确定疗程及治疗方法，以尽快控制发作，防止复发。CD活动期的治疗◆治疗方案的选择建立在对病情进行全面评估的基础上◆开始治疗前要认真检查有无全身或局部感染◆治疗过程中应根据对治疗的反应及对药物的耐受情况随时调整治疗方案◆决定治疗方案前应向患者详细解释方案的效益与风险，在与患者充分交流并取得合作之后实施

炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）CD的药物治疗方法概要CD的治疗可参考UC的治疗方案，只是通常药物疗效稍差，疗程更长。根据病变部位选择不同药物：一般将类固醇激素作为小肠型CD的第一线药物；水杨酸类为结肠型、回结肠型CD的第一线药物（小肠型和回肠型的CD服用SASP无效）。现有多种5-ASA类靶向控释药物，可在小肠发挥作用。药物维持治疗时间多需2年以上甚至终生维持治疗。来源：《对炎症性肠病诊断治疗规范的建议》中华医学会消化病学分会激素的应用：

泼尼松0.75～1mg/Kg/d（其他类型全身作用糖皮质激素的剂量按相当于上述泼尼松剂量折算），再增大剂量对提高疗效不会有多大帮助，反会增加不良反应。达到症状完全缓解开始逐步减量，快速减量会导致早期复发。治疗药物的使用方法免疫抑制剂：

AZA的目标剂量：欧洲共识意见推荐范围是1.5～2.5mg/Kg/d。对此，我国尚未有共识。有认为，对于亚裔人种，剂量宜偏小，如1mg/Kg/d。推荐一个适合国人的目标剂量范围亟待研究解决。使用AZA维持撤离激素缓解有效的病人，疗程不少于4年。严密监测AZA的不良反应。TPMT基因型检查预测骨髓抑制的特异性很高，但敏感性低（尤其在汉人）。甲氨蝶呤（MTX）

国外推荐在诱导缓解期MTX剂量为25mg/W、肌肉或皮下注射。至12周达到临床缓解后，可改为15mg/W、肌肉或皮下注射，也可改口服但疗效可能降低。疗程可持续1年，更长疗程的疗效及安全性目前尚无共识。国人的剂量和疗程尚无共识。英夫利西禁忌证存在活动性感染；有结核感染史未经标准治疗或出现活动者；合并中重度充血性心功能衰竭，或恶性肿瘤的患者；神经系统的脱髓鞘病变；对鼠蛋白成分过敏的患者。妊娠期。近3个月内接受过活疫苗接种。表2简化CDAI计算法<4分为缓解期；5～8分为中度活动期；>9分为重度活动期

1．一般情况

0：良好；1：稍差；2：差；3：不良；4：极差

2．腹痛

0：无；1：轻；2：中；3：重

3．腹泻

稀便每日1次记1分

4．腹块(医师认定)

0：无；1：可疑；2：确定；3：伴触痛

5．并发症(关节痛、虹膜炎、结节性红斑、坏疽性脓皮病、阿弗他溃疡、裂沟、新瘘管及脓肿等)

每个1分

轻度活动性CD氨基水杨酸类制剂：结肠型。对末端回肠型和回结肠型应使用美沙拉秦布底奈德：回肠末端、回盲部、升结肠，疗效优于美沙拉秦对上述治疗无效的轻度活动性CD病人视为中度活动性CD，按中度活动性CD处理。中度活动性CD

激素（首选）、激素与硫嘌呤类药物或者MTX合用、生物制剂（IFX）等

重度活动性CD

全身使用激素：泼尼松0.75/mg/kg/d激素无效时应用IFX或者行手术治疗合并感染者予广谱抗菌药物或者环丙沙星和甲硝唑重度活动性CD

检查有无并发症及相应处理糖皮质激素英夫利西外科手术失败失败失败特殊部位CD治疗

广泛性小肠病变：早期应用免疫抑制剂＋营养治疗食管、胃、十二指肠病变：常规CD治疗基础上加用质子泵抑制剂，早期应用免疫抑制剂活动性CD药物治疗方案的选择生物制剂的广泛使用改变了传统的治疗观点。因此，对药物治疗方案的选择应从两个角度综合考虑：一方面根据疾病活动严重程度及对治疗的反应（传统的〝升阶治疗〞）；另一方面根据对病情预后的估计（新近提出的〝降阶治疗〞或〝加速升阶治疗〞）。炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）临床实践中对CD患者治疗误区确定CD患者的治疗策略时，可能存在两种错误：对于可能发生致残、复杂或重度疾病的患者治疗不足对于良性病程的患者治疗过度CD异质性异质性：CD患者大约有一半进展迅速、另一半进展缓慢。虽然超过80%的患者在诊断后都接受了外科手术，但是有些患者一生会接受多次手术，有些患者因为狭窄穿孔等合并症出现少而长期无需手术干预。虽然得的是同一个疾病，但是每个个体的病程进展却大不相同，有快有慢。这就是个体差异，也就是异质性的含义。下图是北欧一项随访研究，样本总量为96万人，其中CD患者221人。研究得出如下结论：根据疾病进程中的症状严重程度，可以将CD患者分为4类：初始症状严重，之后症状减轻；初始症状轻微，之后症状严重且持续；症状成波浪性，反复发作；症状无规律，且一直处于较严重水平。在以上4类患者中，只有第一类患者的长期预后较好，而其他3类约占57%的患者的疾病进程将发展较快，是CD治疗中需要积极干预的患者群。所以如何在初期鉴别哪些患者属于疾病进展缓慢的和疾病进展迅速的患者，对于确定采用何种治疗方案进行治疗有现实的临床意义。考虑予早期积极治疗

对于有2个或以上高危因素的患者；从已往治疗经过看，接受过激素治疗而复发频繁（一般指每年≥2次复发）者。所谓早期积极治疗主要包括两种选择：一是糖皮质激素联合免疫抑制剂（硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤）；或是直接予英夫利西（单独用或与AZA联用）。黏膜愈合及其意义近年提出黏膜愈合（mucosalhealing,MH）是CD药物疗效评价的客观指标，MH与CD的临床复发率以及手术率的减少相关。炎症性肠病诊断与治疗的共识意见（2012年·广州）应用糖皮质激素或生物制剂诱导缓解的CD病人往往需要继续长期使用药物，以维持撤离激素的临床缓解。糖皮质激素不应用于维持缓解。氨基水杨酸制剂对激素诱导缓解后维持缓解的疗效未确定。硫嘌呤类药物或甲氨蝶呤：AZA最常用英夫利西：使用IFX诱导缓解后应以IFX维持治疗免疫抑制剂维持治疗期间复