《视神经脊髓炎谱系疾病相关性视神经炎诊断与治疗规范》

T/CRHAXXX—202X视神经脊髓炎谱系疾病相关性视神经炎诊断与治疗规范范围本文件规定了视神经脊髓炎谱系疾病相关性视神经炎的定义、诊断与治疗的要求。本文件适用于各级医疗机构对视神经脊髓炎谱系疾病相关性视神经炎的诊断与治疗。规范性引用文件本文件没有规范性引用文件。术语及定义下列术语及定义适用于本文件。视神经炎opticneuritis,ON视神经炎(opticneuritis,ON)特指视神经的急性炎性脱髓鞘性病变，需除外感染、外伤、压迫、肿瘤、遗传等明确病因。可以独立发病，也可与多种中枢神经系统脱髓鞘疾病、自身免疫性疾病相关。视神经脊髓炎谱系疾病neuromyelitisopticaspectrumdisorders视神经脊髓炎（neuromyelitisoptica，NMO）是一种体液免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，亚洲人群高发，常以中、青年起病，女性居多。临床上有一组不完全符合NMO诊断标准的局限性脱髓鞘疾病，伴或不伴血清AQP4-Ab阳性，它们的临床症状和影像学表现与NMO相似，其中部分会最终演变成NMO，将其统一命名为视神经脊髓炎谱系疾病（NMOspectrumdisorders，NMOSD）。2015年将AQP4-Ab纳入最新的NMOSD诊断标准，可分为AQP4-Ab阳性的NMOSD和AQP4-Ab阴性的NMOSD。视神经脊髓炎谱系疾病相关性视神经炎NMOSDrelatedopticneuritis将血清AQP4-Ab阳性的ON以及AQP4-Ab阴性的NMOSD中发生的ON定义为NMOSD相关性视神经炎（NMOSD-ON）。NMOSD-ON在亚洲人群中高发，较其他类型脱髓鞘性ON表现为更重的视力损害及更大的复发倾向。缩略语下列缩略语适用于本文件。ON——视神经炎(opticneuritis)NMOSD——视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitisopticaspectrumdisorders）RAPD——相对性传入性瞳孔功能障碍（relativeafferentpupillarydefect）AQP4-Ab——水通道蛋白4抗体（aquaporin4antibody）MOG-Ab——髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体（myelinoligodendrocyteglycoproteinantibodyantibody）MRI——核磁共振成像（magneticresonanceimaging）MS——多发性硬化（multiplesclerosis）OCT——光学相干断层扫描（opticalcoherencetomography） pRNFL——视盘周围视网膜神经纤维层（peripapillaryretinalnervefiberlayer）诊断诊断标准视神经炎（ON）诊断标准：急性视力下降，伴或不伴眼痛及视盘水肿；视神经损害相关性视野异常；存在相对性传入性瞳孔功能障碍、VEP异常２项中至少１项；除外其他视神经疾病：如缺血性、压迫性及浸润性、外伤性、中毒性及营养代谢性、遗传性视神经病等；除外视交叉及交叉后的视路和视中枢病变；除外其他眼科疾病：如眼前节病变、视网膜病变、黄斑病变、屈光不正、青光眼等；除外非器质性视力下降。视神经脊髓炎谱系疾病相关性视神经炎（NMOSD-ON）诊断标准：符合的上述ON诊断条件；除外感染性视神经炎或自身免疫性视神经病；ON伴有AQP4抗体阳性或符合AQP4抗体阴性NMOSD（应按照附录A的标准来诊断NMOSD）诊断的ON。临床特征视力下降：常表现为单眼或双眼急性视力下降，持续数小时到数天将至谷值，视力下降的程度可从无光感至接近正常。色觉异常：往往出现较早，表现为色觉饱和度下降，且与视力下降严重程度不符。推荐Farnsworth-Munsell100-huetest（FM-100）检查或FarnsworthpanelD15检查。对比敏感度下降：采用CSV-1000对比度测试仪记录，低对比敏感度视力表对视神经炎造成的视力损伤更加敏感。视野缺损：视神经炎依据视神经受累部位可以出现多种视野缺损形态，包括弥漫性视野缺损，中心暗点，旁中心暗点，水平视野缺损，弓形视野缺损，鼻侧阶梯，鼻侧/颞侧偏盲。疼痛：视神经炎引起的疼痛包括球周疼痛，眼球转动痛，眼眶疼痛等，部分患者伴有头痛。疼痛可以发生在视力下降前或与视力下降同时发生。视盘水肿：约1/3视神经炎患者发病时伴有弥漫性视盘水肿。辅助检查一般眼科检查：包括最佳矫正视力、彩色眼底照相、视野、VEP、OCT等检查。对于不明原因视盘水肿、需要和视网膜疾病鉴别时需进行眼底荧光血管造影和自发荧光检查。相对性传入性瞳孔功能障碍（relativeafferentpupillarydefect,RAPD）：用手电筒照射一眼瞳孔3秒以上，快速移动到另外一只眼，照射3秒以上再移动到第一只眼，双眼交替进行，如一眼瞳孔缩小一眼瞳孔扩大，则瞳孔扩大眼为RAPD阳性。单侧视神经炎或者双侧病变程度不对等的视神经炎RAPD阳性，但是双侧视神经炎（当双眼严重程度对等时）可能RAPD阴性。眼眶/视神经磁共振（MRI）：眼眶/视神经MRI检查可以排除其它颅内病变导致的视力下降，并且可以直观的看到视神经病变部位。急性期视神经炎在T2加权（压脂）像上显示视神经高信号，可伴受累视神经节段增粗，部分患者可出现长节段视神经受累，视交叉或视放射受累，以及视神经鞘及其周围组织受累；超过94%急性期视神经炎在T1增强扫描像上显示强化。光相干断层扫描（OCT）：在急性期视盘水肿患者会出现视盘周围神经纤维层（pRNFL）增厚；发病3个月后pRNFL、黄斑区视网膜厚度以及GCIPL/GCC逐渐变薄。目前主流观点认为相较其它分型视神经炎，NMOSD-ON患者pRNFL、GCIPL/GCC薄变最显著。需要注意的是OCT可以协助早期发现视神经或视网膜异常，但尚不能实现视神经疾病的鉴别诊断或不同视神经炎的分型的鉴别诊断。视觉电生理检查：视神经炎患者的视觉诱发电位（VEP）表现为以峰时后延为主，同时伴有振幅下降。对于不明原因的视力下降，则应联合闪光视网膜电图（F-ERG）和图形视网膜电图（P-ERG）联合判断。需要强调的是单纯视觉电生理检查诊断视神经炎的能力较差，因此需要联合患者的临床症状、体征做综合判断。实验室检查：包括中枢神经系统脱髓鞘抗体检测（常规推荐AQP4-Ab和MOG-Ab），系统性自身免疫抗体检测，以及感染相关抗原抗体检测。鉴别诊断水通道蛋白4抗体阳性ON(AQP4-ON)需要与多发性硬化相关性视神经炎（MS-ON）、髓鞘少突胶质细胞糖蛋白抗体阳性视神经炎（MOG-ON）(应按照附录B的要求来鉴别)、其它类型的视神经炎、非动脉炎性缺血性视神经病变、遗传性视神经病变等可能引起视神经病变的疾病相鉴别。非动脉炎性前部缺血性视神经病变本病中老年人居多，可伴有小视杯、小视盘，全身危险因素包括：高血压、糖尿病、动脉硬化等。视力下降程度不等，多不伴随眼球或眼眶区疼痛。视盘水肿多为非充血性，FFA可见视盘荧光充盈不均匀或充盈缺损。视野常表现为与生理盲点相连的绕过中央注视点的扇形、水平半盲或象限性缺损，并以下方缺损多见。急性期MRI视神经无异常信号。激素治疗后视功能无明显改善。Leber遗传性视神经病变常见于青春期男性，可伴有母系家族发病史。双眼先后急性视力下降，不伴眼球疼痛。病初视盘正常或有充血肿胀，盘周毛细血管扩张迂曲；FFA无荧光渗漏；视野有较大的中心或旁中心暗点。对怀疑本病者，无论是否有阳性家族史，应尽早做线粒体DNA基因检测，以确诊本病。视乳头水肿多为双眼受累，中心视力早期正常。视盘充血水肿，隆起度可超过3D，伴随盘周出血、渗出，视网膜静脉迂曲扩张，静脉搏动消失。视野生理盲点扩大或有偏盲或象限性缺损。腰椎穿刺测量颅内压增高。影像学检查可显示颅内病变或颅内静脉窦血栓形成。假性视乳头水肿多为远视或近视散光，视力可验光矫正，眼底视盘色泽红，边界欠清，血管未被遮蔽，视野正常。怀疑有视盘埋藏玻璃疣时可做自发荧光、OCT、眼部B超或眼眶CT明确诊断。急性区域性隐匿性外层视网膜病变多为青年女性，因急性视野遮挡就诊。部分患者有闪光感、无明显转眼痛、RAPD可阳性、视盘周围萎缩色素弧。视野检查出现颞侧缺损或生理盲点扩大。OCT检查中可发现外层视网膜感光细胞层结构破坏。皮质盲成人多有中毒、外伤、脑梗塞、脑部手术等造成枕叶皮层缺氧病史，小儿持续高热抽搐或婴幼儿脑积水等均可发生皮质盲。表现为双眼失明，但瞳孔对光反射及集合运动反应均正常，眼底正常。视交叉区病变多为肿物或颈内动脉-后交通动脉的动脉瘤累及Willis血管环时使视神经和视交叉的连接处受压迫，产生同侧眼的中心暗点和对侧眼的颞上象限部分视野缺损。因此，对一眼出现中心或旁中心暗点，尤其治疗无效时，应仔细检查对侧眼视野，特别是颞上周边区域有否缺损，并做MRI等影像学检查，以除外视交叉区病变。癔病多有情绪强烈波动史或由精神刺激诱发。视力虽差，甚至“失明”，但患者行动能力与视力障碍不成比例。瞳孔对光反应及眼底均正常。视野可变动不定，成星状、管状或螺旋状缩小，暗示疗法有效。必要时可行VEP及颅脑CT等协助诊断。弱视多为单眼，瞳孔反应及眼底正常，常有高度屈光不正或屈光参差。伪盲或伪弱视详问病史常有矛盾或不合理之处；在不同距离查视野、视力，结果常无法正常解释。眼部全面检查无可供解释的视力下降或失明病因。经伪盲试验可提供有价值的提示。治疗治疗原则NMOSD-ON治疗分为急性期治疗和缓解期治疗。急性期治疗的目的是最大程度挽救视功能，同时防止或减轻、延缓进一步发生神经系统损害；缓解期治疗主要是降低复发率，减轻患者致盲、致残的严重程度。急性期治疗糖皮质激素（以下简称激素）①激素治疗是NMOSD-ON急性发作期首选治疗方法。治疗原则是：大剂量冲击，缓慢阶梯减量，小剂量长期维持。②建议采用以下治疗方案：首选甲强龙（通用名：甲基泼尼松龙）静脉滴注1000mg/d，连续3d，然后口服泼尼松片每日１mg/kg（或同等剂量甲泼尼龙片），并逐渐减量，口服维持时间4～6个月；假如视功能损害严重且合并AQP4-Ab阳性，或者反复发作、激素依赖，可予甲强龙静脉滴注1g/d、3～5d，其后酌情将剂量阶梯依次减半，每个剂量2～3d，至120mg以下，改为口服泼尼松片每日1mg/kg体重，并逐渐缓慢减量，维持总疗程不少于6～12个月。血浆置换（plasmaexchange，PE）PE可作为部分对激素疗效不佳或重症NMOSD-ON患者的另一种选择方案，PE可以联合激素治疗。部分重症NMOSD-ON或老年患者对大剂量激素冲击疗法反应差或不能耐受的，用PE治疗可能有效；对AQP4-Ab阳性或抗体阴性NMOSD-ON患者均有一定疗效，特别是早期应用。一般推荐置换3～5次，每次用置换血浆1～2L。静脉注射大剂量免疫球蛋白（Intravenousimmunoglobulin，IVIG）急性期可选用IVIG治疗。临床上IVIG常和激素联合应用。其作用机制是中和血液中的抗体、补体、细胞因子，进而发挥免疫增强作用。一般推荐免疫球蛋白用量为0.4g/（kg・d），静脉滴注，连续5d为１个疗程。缓解期治疗缓解期预防复发的一线药物包括激素、硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、利妥昔单抗、萨特丽珠单抗、伊奈丽珠单抗等。适应症：对于AQP4-Ab阳性的NMOSD-ON以及AQP4-Ab阴性的复发型NMOSD-ON应早期预防治疗。小剂量口服激素应权宜利弊个体化治疗，多推荐与其他免疫抑制剂（AZA、环磷酰胺、MMF等）联合使用，以防止复发。常用剂量和方法为口服泼尼松5～30mg，1次/d。硫唑嘌呤推荐用法：按体重2～3mg/（kg・d）单用或联合口服泼尼松，通常在硫唑嘌呤起效以后（3～6个月）将泼尼松渐减量至小剂量长期维持。吗替麦考酚酯推荐用法：750～3000mg/d，口服。利妥昔单抗利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，临床试验结果显示B细胞消减治疗能减少NMOSD的复发和减缓神经功能障碍进展，具有显著疗效。国际上推荐用法：按体表面积按375mg/m2，静脉滴注，每周1次，连用4周；或1000mg静脉滴注，共用2次（间隔2周）。国内临床研究表明，中等或小剂量应用对预防NMOSD仍有效，且副反应小，花费相对较少。用法为：单次500mg静脉滴注；或100mg静脉滴注，1次/周，连用4周；每个月复查B临床细胞亚群，高于1%时，可重复注射，或6个月后重复应用。缓解期预防复发治疗的二线药物包括环磷酰胺、甲氨喋呤、米托蒽醌、他克莫司、环孢素A等。NMOSD患者对疾病修正治疗无效，且其可能对NMOSD患者有害，这类药物包括：芬戈莫德、那他珠单抗、阿伦单抗、β干扰素。最新上市的免疫靶向药物近年来在NMOSD-ON的预防方面有重大进展，国际上共有3种单克隆抗体获批应用于治疗水通道蛋白4（AQP4）抗体阳性的NMOSD，包括依库珠单抗（eculizumab）、伊奈利珠单抗（inebilizumab）和萨特利珠单抗（satralizumab）。其中，伊奈利珠单抗和萨特丽珠单抗在我国已获得批准用于治疗AQP4-IgG阳性的NMOSD，且前者已列入医保，为更多患者临床获益提供政策性保障。伊奈利珠单抗（inebilizumab）：静脉输注伊奈利珠单抗，稀释后使用，初始剂量：第1天静脉输注300mg，第15天再次静脉输注100-300mg；后续剂量：自首次用药开始，每个月检测B淋巴细胞，＞1%时需再次输注300mg，或每6个月静脉输注300mg。可根据患者B淋巴细胞抑制程度和维持时间个体化调整伊奈利珠单抗用药剂量。萨特丽珠单抗（satralizumab）：皮下注射萨特丽珠单抗，推荐第0、2和4周进行前三次皮下注射给药，每次120mg，之后每4周给予一次120mg维持剂量。

附录A（规范性）2015年国际NMO诊断小组制定的NMOSD诊断标准A.1AQP-4IgG阳性的NMOSD诊断标准：1）至少１项下述的核心临床特征2）用可靠的方法检测AQP-4IgG阳性（推荐CBA法）3）排除其他诊断A.2AQP-4IgG阴性或AQP-4IgG未知状态的NMOSD诊断标准：1）在１次或多次临床发作中，至少2项下述的核心临床特征并满足下列全部条件：1）至少１项临床核心特征为ON、急性LETM或延髓最后区综合征；2）空间多发（2个或以上不同的临床核心特征）；3）满足MRI附加条件2）用可靠的方法检测AQP-4IgG阴性或未检测3）排除其他诊断A.3MRI附加条件1）急性ON：需脑MRI有下列之一表现：1）脑MRI正常或仅有非特异性白质病变；2）视神经长T2信号或T1增强信号>1/2视神经长度，或病变累及视交叉2）急性脊髓炎：长脊髓病变>3个连续椎体节段，或有脊髓炎病史的患者相应脊髓萎缩>3个连续椎体节段3）最后区综合征：延髓背侧／最后区病变4）急性脑干综合征：脑干室管膜周围病变新的标准将NMO纳入NMOSD统一命名，以AQP-4IgG作为分层，分为AQP-4IgG阳性与阴性组，列举了６大核心临床特征性表现，其中ON、急性脊髓炎及延髓最后区综合征最具特征性。对AQP-4IgG阴性NMOSD提出了更加严格的MRI附加条件，强调临床特征与影像学特征的一致性。此外，伴随自身免疫疾病或自身免疫抗体阳性患者，CSF细胞数轻度升高及视神经轴索损害等证据亦提示支持NMOSD诊断，最后强调了除外其他可能疾病。需要指出的是，2015年新的NMOSD诊断标准着重强调了AQP-4IgG的诊断特异性，但是任何一项化验检查均存在一定的假阳性及假阴性率，所以推荐在患者疾病不同阶段对该抗体进行多种方法重复验证。附录B（规范性）NMOSD-ONMOG-ONMS-ON鉴别要点其它类型的视神经炎应按照表B.1规定的要点来鉴别。表B.1NMOSD-ONMOG-ONMS-ON鉴别要点鉴别要点MS-ONNMOSD-ONMOG-ON标志物CSF寡克隆区带OCBAQP4-IgG,CBAMOG-IgG，CBA中位年龄20s30-40s30s+儿童性别女＞男女＞＞男女≈男视盘水肿轻度~中度不一定中度~重度双眼发病有时较常见很常见最差视力不太严重严重严重视力恢复良好很差良好激素依赖极少有时常见复发有时常见常见ADEM罕见罕见常见极后区综合征罕见常见少见长阶段脊髓炎少见常见常见视神经MRI短节段受累长节段、视交叉受累长节段、视神经周围受累

参考文献[1]中国免疫学会神经免疫分会.中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南(2021版)[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(6):423-436.[2]WingerchukDM,LennonVA,PittockSJ,etal.Reviseddiagnosticcriteriafor