吉林省-《生物化学》电子教案-细胞信号转导(人卫版)

PAGEPAGE2第十三章细胞信号传导【授课时间】2学时【目的要求】1．掌握细胞间信使物质与细胞内信使物质（第二信使）。2．掌握受体的概念、分类、受体作用的特点3．熟悉膜受体介导的信息传递方式，胞内受体介导的信息传递4．熟悉信号分子种类、本质、传递方式，受体的结构与功能。5．了解信息传递途径的交互联系，信息传递与疾病。【教学内容】1．详细介绍：信号分子2．详细介绍：受体3．一般介绍：细胞信号转导途径4．一般介绍：细胞信号转导与医学【授课学时】2学时

第十三章细胞信号传导第一节信号分子第二节受体第三节细胞信号转导途径第四节细胞信号转导与医学第一节信号分子

时间20ˊ教学内容一、信号分子的种类与化学本质信号分子（signalingmolecules）是指由特定的信号源（如信号细胞）产生的，可以通过扩散或体液转运等方式进行传递，作用于靶细胞并产生特异应答的一类化学物质。（一）激素（hormone）分为四大类：①类固醇衍生物类，如肾上腺皮质激素、性激素等；②氨基酸衍生物类，如甲状腺激素，儿茶酚胺类激素；③多肽和蛋白质类，如胰岛素、胰高血糖素、下丘脑激素、垂体激素等；④脂肪酸衍生物类，如前列腺素。（二）神经递质（neurotransmitter）分为：①有机胺类，如乙酰胆碱、多巴胺、5-羟色胺等；②氨基酸类，如-氨基丁酸、谷氨酸等；③神经肽类，如脑啡肽、内啡肽、强啡肽等。（三）生长因子（growthfactor）由普通细胞合成并分泌的化学信号分子，作用于邻近的靶细胞，调节其增殖与分化。迄今已发现的生长因子均为多肽或蛋白质，主要有表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）等。（四）细胞因子（cytokine）由普通细胞合成并分泌的多肽或蛋白质类化学信号分子。在生理功能上，细胞因子与机体的防御介质有关，主要介导和调节免疫功能，并刺激造血。常见的细胞因子包括白介素（IL）、干扰素（IFN）、淋巴毒素（LT）、集落刺激因子（CSF）、肿瘤坏死因子（TNF）、转化生长因子（TGF）等。（五）无机物与细胞信号转导有关的无机物主要包括无机离子（如Ca2+）、气体分子（如NO）等，这些物质在细胞内浓度的改变，也可以触发特定的生理效应。二、信号分子的传递方式信号分子的传递方式分为三种。（一）内分泌信号传递这是一种长距离的信号传递方式，绝大部分的激素通过此方式进行传递。信号分子由内分泌腺或内分泌细胞释放后，经血液循环转运至全身各处的靶细胞而发挥作用。以这种方式传递的信号，其作用缓慢而持久。（二）旁分泌信号传递由信号细胞释放的信号分子经细胞间液扩散后，作用于邻近的靶细胞，其扩散距离约为1mm，然后迅速被靶细胞吸收或被酶降解，绝大部分的生长因子和细胞因子通过此方式进行传递。此外，神经递质经突触间隙扩散而作用于突触后的靶细胞也属于一种特殊的旁分泌传递方式，其作用快速而短暂。（三）自分泌信号传递由信号细胞释放的信号分子作用于细胞自身，称为自分泌信号传递，许多生长因子以这种方式传递信号。肿瘤细胞也常常产生和释放过量的生长因子，导致肿瘤细胞和邻近的非肿瘤细胞无限制的增殖。备注

第二节受体

时间20ˊ教学内容受体（receptor）是存在于靶细胞膜上或细胞内的一类特殊蛋白质，它们能够识别与结合化学信号，并触发靶细胞产生特异的生理效应。受体的化学本质是蛋白质（糖蛋白或脂蛋白）。一、受体的种类、分子结构与功能分类：细胞膜受体和细胞内受体两大类。细胞膜受体又分为跨膜离子通道型、G蛋白偶联型和催化型三大类。细胞内受体则位于胞浆或胞核中。信号分子进入细胞，与靶细胞内的受体结合而使之活化，调控特异基因的表达。（一）跨膜离子通道型受体此型受体通过配体的结合与否来控制通道的开关，选择性地允许离子进出细胞，引起细胞内某种离子浓度的改变，从而触发生理效应。（二）G蛋白偶联型受体此型受体多肽链在细胞内外往返跨膜后形成7段α-螺旋的跨膜区。此型受体的第三内环区与C-端序列构成与G蛋白偶联的结构域，并通过G蛋白传递信号。大多数常见的神经递质受体和激素受体是属于G蛋白偶联型受体。（三）催化型受体此型受体由均一或非均一多肽链构成的单体或寡聚体，跨膜α-螺旋区只有一段（故又称单跨膜α-螺旋型受体）。受体的细胞外区为配体结合区；细胞内区则带有受体型酪氨酸蛋白激酶（tyrosineproteinkinase，TPK）结构域。此型受体与配体结合后，引起受体构象改变，激活TPK活性，催化底物蛋白Tyr残基的磷酸化，触发细胞信号转导过程。胰岛素受体（InsR）、表皮生长因子受体（EGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）等属于此型受体。（四）胞内转录因子型受体此型受体分布于胞浆或胞核，类固醇激素、甲状腺激素等通过此型受体传递信号。二、受体的作用特点（一）高度的亲和力受体与相应配体的结合反应存在高度的亲和力。（二）高度的特异性指受体只能选择性与相应的配体结合的性质。其原因在于受体分子上存在具有一定空间构象的配体结合部位，即配体结合结构域，该结构域只能选择性地与具有特定分子结构的配体相结合。（三）可逆性受体与其配体通常通过非共价键可逆地结合在一起，当环境中的配体浓度降低时，受体-配体复合物也容易发生解离，从而导致信号转导的终止。（四）可饱和性在一定条件下，存在于靶细胞表面或细胞内的受体数目是一定的。（五）可调节性存在于靶细胞表面或细胞内的受体数目以及受体对配体的亲和力是可以受到调节的。如果某种因素引起靶细胞受体数目增加或亲和力增高，称为向上调节（upregulation）；反之，则称为向下调节（downregulation）。向上调节可增强靶细胞对信号分子的反应敏感性（超敏），而向下调节则降低靶细胞对信号分子的反应敏感性（脱敏）。一般说来，基因表达增强可使靶细胞受体数目增加；受体的磷酸化-脱磷酸化修饰，或者受体构象的改变，则会导致受体与配体亲和力的增高或降低。备注

第三节细胞信号转导途径

时间25ˊ教学内容信号分子与靶细胞膜表面或细胞内的受体结合，引起受体的构象或/和酶活性改变，将信号传递给信号转导分子，通过一系列的级联反应，产生生理效应。由细胞内若干信号转导分子所构成的级联反应系统称为细胞信号转导途径。一、膜受体介导的信号转导途径细胞外信号分子与靶细胞膜表面受体的结合来触发细胞内的信号转导过程。细胞外传递特异信号的信号分子称为第一信使，细胞内传递信号的小分子物质（如cAMP、cGMP、Ca2+、DAG、IP3）及TPK等称为第二信使（secondmessenger）。（一）环核苷酸信号转导途径以cAMP或cGMP作为第二信使，通过细胞内环核苷酸浓度的改变来进行信号转导。1．cAMP信号转导途径这是一条经典的信号转导途径，信号分子通常与G蛋白偶联型受体相结合而激活此途径。一般说来，构成cAMP信号转导途径的级联反应为：信号分子→膜受体→G蛋白→AC→cAMP→PKA→效应蛋白（酶）→生理效应。（1）G蛋白及其信号转导机制：G蛋白（鸟苷酸结合蛋白）是存在于靶细胞内的信号转导蛋白，分子中含有GDP或GTP，通过GDP/GTP交换来实现激活与失活状态的转变，从而完成信号的传递过程。信号分子作用于G蛋白偶联型受体后，受体构象发生改变，α亚基与βγ亚基解离，且α亚基与GTP结合呈激活状态，α亚基参与下一步的信号转导过程（激活或抑制）。G蛋白的α亚基具有GTPase的活性，将结合的GTP水解为GDP，使该亚基失活而重新与βγ亚基结合，信号转导终止。G蛋白按照功能不同分为四大类，即Gs、Gi、Gq和G12。作用于腺苷酸环化酶（adenylatecyclase，AC）使之激活（如αs）或者抑制（如αi）；有的兼有激活或抑制离子通道蛋白的作用。不同的G蛋白偶联型受体所能激活的G蛋白也不尽相同。例如，β-肾上腺素能受体、加压素受体、胰高血糖素受体、促肾上腺皮质激素受体等能够通过激活Gs蛋白，进而激活AC来传递兴奋性信号，故属于激动型受体；而α-肾上腺素能受体、阿片肽受体、生长激素抑制素受体等则能激活Gi蛋白，并进而导致AC活性的降低来传递抑制性信号，故属于抑制型受体。（2）AC与cAMP的生成：AC的主要作用是催化胞浆中的ATP生成cAMP，使胞浆中第二信使cAMP的浓度升高，从而将信号传递到细胞内。胞浆中cAMP的浓度受AC活性和磷酸二酯酶活性的双重调节。该酶使cAMP水解为AMP，使胞浆中cAMP的浓度降低，从而终止信号的转导。（3）依赖cAMP的酶或蛋白及其生理作用：胞浆中cAMP浓度升高，可与依赖cAMP的酶或蛋白相结合而使之激活，使信号进一步在细胞内传递。已知胞浆中的蛋白激酶A（proteinkinaseA，PKA）可被cAMP激活。PKA由两个催化亚基（C）和两个调节亚基（R）构成的四聚体（C2R2），调节亚基上有cAMP的结合位点。当PKA中的调节亚基与cAMP结合后，调节亚基即发生变构并与催化亚基解离；游离的催化亚基具有Ser/Thr蛋白激酶活性，可催化底物蛋白/酶的磷酸化修饰并导致其生理功能或活性的改变，从而产生特定的生理效应。PKA生理作用主要包括：①对物质代谢的调节。②对基因表达的调节。③对离子通透性的调节。④对细胞骨架蛋白功能的调节。2．cGMP信号转导途径该信号转导途径以鸟苷酸环化酶（guanylatecyclase，GC）催化GTP生成第二信使cGMP为特征，即通过胞浆中cGMP浓度的改变来完成信号转导过程。其信号转导的级联反应包括：信号分子→膜受体/GC→cGMP→PKG→底物蛋白（酶）→生理效应。（二）脂类衍生物信号转导途径磷脂类化合物是构成生物膜的重要成分，由各种磷脂酶催化其水解后生成的若干衍生物，常常也是细胞信号转导的第二信使，这些衍生物包括甘油二酯（DAG）、1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）、磷脂酰肌醇-3,4-双磷酸（PI-3,4-P2）、磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PIP3）等。1．DAG∕IP3信号转导途径此信号转导途径以生成脂类衍生物第二信使DAG和IP3为特征，其信号转导的级联反应包括：信号分子→膜受体→Gq蛋白或TPK→PI-PLC→DAG∕IP3→PKC→底物蛋白(酶)→生理效应（图13-4）。2．PI3K信号转导途径此信号转导途径以生成第二信使磷脂酰肌醇-3,4-双磷酸（PI-3,4-P2）以及磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸（PI-3,4,5-P3）为特征，其信号转导的级联反应包括：信号分子→膜受体→Gq蛋白或TPK→PI3K→PI-3,4-P2（PI-3,4,5-P3）→PDK1/2→PKB→底物蛋白（酶）→生理效应。（三）Ca2+信号转导途径由于细胞内许多生物大分子，如酶、蛋白因子、结构蛋白等对Ca2+有依赖性，胞浆[Ca2+]的改变将会引发细胞若干生理功能的变化，因此Ca2+是细胞内一种重要的信号物质。Ca2+信号转导途径以胞浆[Ca2+]的升高为特征，其级联反应包括：电信号或化学信号→钙通道→胞浆[Ca2+]→CaM→CaM-PK→底物蛋白/酶→生理效应。二、胞内受体介导的信号转导途径通过胞内受体介导进行信号转导的信号分子通常具有脂溶性，包括类固醇激素（糖皮质激素、盐皮质激素、雄激素、雌激素、孕激素）、甲状腺激素（T3、T4）、1,25-(OH)2D3以及视黄酸等。这些信号分子的特异受体都分布于胞浆或/和胞核中，但其分布存在差异。糖皮质激素受体（GR）和盐皮质激素受体（MR）主要存在于胞浆中，T3受体（T3R）、1,25-(OH)2D3受体（VDR）和视黄酸受体（RAR和RXR）则主要存在于胞核中，其他受体则在胞浆和胞核中均有分布。胞内受体激素结合区具有高度特异性，能够识别不同激素分子。一般情况下，胞浆受体（如GR）与伴侣蛋白hsp90和p23等构成无活性的复合物而存在。当特异的激素进入细胞后，与相应的受体复合物结合并使之活化，复合物被转位进入细胞核，受体复合物发生解离，释放出活化受体。在胞核中，活化受体二聚化，与若干转录共激活因子组装形成特异的转录复合物，并与DNA分子上特异的顺式作用元件HRE相结合，调控特异基因的表达以产生生理效应。备注

第四节细胞信号转导与医学

时间25ˊ教学内容一、细胞信号转导与疾病（一）细胞信号转导与受体病由于基因突变，使靶细胞激素受体缺失、减少或结构异常所引起的内分泌代谢性疾病称为受体病，常导致靶细胞对相应的激素产生抵抗。迄今已报道的有胰岛素、雄激素、糖皮质激素、盐皮质激素、1,25-(OH)2D3及甲状腺激素抵抗症等。这类疾病有明显的家族史，其特征为血中相应激素浓度正常或增高，但临床上却表现出相应激素缺乏的症状和体征，用相应激素治疗效果不佳。（二）细胞信号转导与肿瘤已经证实，若干信号转导分子功能和结构的改变与肿瘤的发生有关，包括生长因子（如c-sis）、生长因子受体（如EGFR）、胞内信号转导蛋白（如Src、Ras、c-Fos、c-Jun）等。（三）细胞信号转导与感染性疾病霍乱毒素通过对Gs蛋白亚基的共价修饰，使其保持活性状态而导致A