NTproBNP在急性呼吸困难患者心衰诊断中的应用

NT-proBNP在急性呼吸困难患者心衰诊断中的应用

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NT-proBNP的生物学特征NT-prpBNP与急性呼吸困难患者的心衰诊断

NT-proBNP灰区数值的鉴别诊断Contents

NT-proBNP的生物学特征NT-prpBNP与急性呼吸困难患者的心衰诊断

NT-proBNP灰区数值的鉴别诊断利钠肽家族6种心血管型肽：ANP（心房利钠肽，28肽）——ANP存在于成人的心房，胚胎和新生儿的心室组织和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情况下，心房压增加时，心房对其延展作出反应而分泌ANP。BNP（B型利钠肽，32肽）——主要存在于心脏中；心房、更主要的心室肌细胞是BNP的主要来源。最近发现心脏成纤维细胞等也可以产生BNP。CNP（C型利钠肽，22或53肽）——CNP主要在中枢神经系统和血管组织合成。不同于ANP和BNP，心脏组织中几乎没有CNP。Urodilatin（U型利钠肽，32肽）——由肾脏以旁分泌的方式分泌，具有利钠利尿作用。DNP和VNP研究不多利钠肽的合成过程DPP-IV=dipeptidylpeptidase–IVDPP-IVBNP3-32pre-proBNP1-134单肽(26aminoacids)MeprinABNP7-32proBNP1-108BNP1-32NT-proBNP1-76proBNP1-108利钠肽的生理作用左心室压力负荷的升高最终导致BNP1-32的升高释放通过NPR-A(acGMP受体),ANPandBNP调节:

钠尿排泄血管舒张RAS系统抑制其他(如缺血)Baig,AmHeartJ1998;135:S217心室收缩力--ANPBNP+++---+iNOSET-1利尿排钠前负荷与后负荷肾素－血管紧张素系统和交感神经系统Contents

NT-proBNP的生物学特征NT-prpBNP与急性呼吸困难患者的心衰诊断

NT-proBNP灰区数值的鉴别诊断目前心衰诊断的难点:临床症状缺乏特异性心力衰竭肺脏疾病失调正常的衰老其他超声心动图诊断心衰所遇到的问题需要专门设备和经过培训的专业人员结果易受专业人员检测水平的影响多数医院无法提供24小时检测对于收缩功能正常的心衰诊断诊断较难影像学检测，对于未有结构改变的早期轻度心衰诊断价值较差心力衰竭的死亡率Framingham的研究（1948年～1988年）：有症状的心力衰竭患者，男性患者平均存活时间为3.2年，女性为5.4年。PRIDE研究Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948研究设计和过程前瞻性，盲性纳入599主诉为呼吸困难的患者纳入后，收集患者的基线临床特征，病史和体格检查以及标准诊断研究的结果急诊室处理的医生被要求作出临床诊断和急性HF可能性的估计(从0-100%)研究主要终点：NT-proBNP与临床判断对于心衰诊断准确率的比较Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948入选患者包括各类常见的急性呼吸困难的患者个体人数Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948急性HF(N=209)无HF史(N=355)有HF史(N=35)无急性HF(N=390)NT-proBNP(pg/mL)P<0.001急性HF患者的NT-proBNP水平显著高于非心衰的呼吸困难患者

NYHAClassII(n=17)ClassIII

(n=80)ClassIV

(n=112)159134385564NT-proBNP水平和HF症状严重程度密切相关0100020003000400050006000NT-proBNP(pg/ml)P=.001Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948159134385564NT-proBNP是急诊室呼吸困难患者诊断急性心力衰竭的最佳独立预测因素预测因素OR95%CIP

值NT-proBNP升高44.021.0-91.0<.001胸片间质水肿11.04.5-26.0<.001端坐呼吸9.64.0-23.0<.001袢利尿剂的应用3.41.8-6.4.01体检有啰音2.41.2-5.2.05年龄(每年)1.031.01-1.05.01咳嗽.43.23-.83.05发热.17.05-.50.03Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948

Areaunderthecurve=0.94P<.001NT-proBNP,450pg/mLNT-proBNP,900pg/mLNT-proBNP,1000pg/mLNT-proBNP,600pg/mLNT-proBNP,300pg/mL00.10.20.30.40.50.60.70.80.9100.20.40.60.811–特异性(假阳性)敏感度(真阳性)NT-proBNP诊断急性HF的截点在300pg/ml时,有最好的阴性预测值和较好的阳性预测值

Januzzietal,AmJCardiol2005;95:94800.10.20.30.40.50.60.70.80.9100.20.40.60.811–特异性(假阳性)敏感度(真阳性)NT-proBNP配合临床判断能进一步提高临床诊断的准确性

联合评估,AUC=0.96NT-proBNPVS

临床判断,P=.006联合评估vs

NT-proBNP,P=.04联合评估vs

临床判断,P<.001NT-proBNP,AUC=0.94临床判断,AUC=0.90

截定点 敏感性 特异性 PPV NPV 准确性 300pg/mL 99% 68% 62% 99% 79% 450pg/mL 98% 76% 68% 99% 83% 600pg/mL 96% 81% 73% 97% 86%

900pg/mL 90% 85% 76% 94% 87% 1000pg/mL 87% 86% 78% 91% 87%Januzzietal,AmJCardiol2005;95:948截定点900pg/mL时对于急性呼吸困难患者的心力衰竭诊断准确性最高独立于年龄和肾功能Januzzietal,EurHJour2006;27:3301256名患者参加的NT-proBNP国际合作研究

（ICONSTUDY）使用年龄分层的NT-proBNP“纳入”截定点可提高心衰诊断的准确性诊断急性

HF:“三层截定点’’Januzzietal,EurHJour2006;27:33083%55%92%73%85%1800pg/mL所有>75岁(n=519)86%66%88%84%90%总共85%88%82%82%90%900pg/mL所有50-75岁(n=554)95%99%76%93%97%450pg/mL所有<50岁(n=183)准确性NPVPPV特异性敏感性最优截定点年龄分层Krauseretal,JCardFailure,2006;12:452急性呼吸困难心衰诊断NT-proBNP对于男性和女性同样有效

Male(n=107)Female(n=102)0NT-proBNP[pg/mL]50001000025000500010000P=.53分类男性(n=107)女性(n=102)NT-proBNP(中位)

4686pg/mL3622pg/mL四分位数中范围1935-10426pg/mL1588–9508pg/mL分类敏感性*特异性*NPV†男性91%84%98%女性89%88%100%Krauseretal,JCardFailure,2006;12:452急性呼吸困难心衰诊断NT-proBNP对于男性和女性同样有效1–特异性(假阳性)敏感性(真阳性)00.20.40.60.8100.20.40.60.81.0女性男性无区分曲线下面积,Females:0.95(P<.001)曲线下面积,Males:0.94(P<.001)P=.88的差别*三层截定点†排除截定点Contents

NT-proBNP的生物学特征NT-prpBNP与急性呼吸困难患者的心衰诊断

NT-proBNP灰区数值的鉴别诊断年龄分层的“纳入”截定点诊断急性

HF:“三层截定点’’Januzzietal,EurHJour2006;27:33083%55%92%73%85%1800pg/mL所有>75岁(n=519)86%66%88%84%90%总共85%88%82%82%90%900pg/mL所有50-75岁(n=554)95%99%76%93%97%450pg/mL所有<50岁(n=183)准确性NPVPPV特异性敏感性最优截定点年龄分层处理灰区值灰区值定义为介于‘排除’(300ng/L)和按年龄调整的‘纳入’NT-proBNP值之间按年龄分层比起单个截定点减少了灰区值的结果在~20%的患者中仍然存在了解造成NT-proBNP结果灰区值原因的鉴别诊断很重要ICON研究：急性呼吸困难患者NT-proBNP值位于灰区时，还应考虑以下疾病诊断患者(n=99)慢性阻塞性肺病/哮喘12(12%)肺炎/支气管炎12(12%)急性冠脉综合征/胸痛12(12%)心律失常/心动过缓8(8%)肺癌

(包括转移性)5(5%)焦虑症5(5%)肺栓塞3(3%)肺动脉高压1(1%)心包炎1(1%)其他*21(21%)未知19(19%)vanKimmenadeetal,AmJCardiol,2006;98:386NT-proBNP值位于灰区（GreyZone）时，对于HF的鉴别诊断应考虑以下因素特征OddsRatio95%CIPvalue咳嗽0.180.06-0.52.001入院时应用袢利尿剂3.991.58-10.1.003阵发性夜间呼吸困难4.501.32-15.4.02颈静脉扩张3.051.06-8.79.04心力衰竭史2.631.02-6.80.05下肢水肿2.960.94-9.31.06S3奔马律10.40.82-130.7.07vanKimmenadeetal,AmJCardiol,2006;98:386可引起NT-proBNP升高的常见疾病冠状动脉缺血心力衰竭病史心肌疾病左心室肥厚限制性心肌病心尖球形综合征心肌炎中毒,如化疗心脏瓣膜病心房颤动或扑动先天性心脏病肺心病睡眠呼吸暂停肺动脉栓塞肺动脉高压

高排量

(分流)贫血肾功能不全严重疾病细菌性败血症烧伤ARDS卒中无论是否诊断HF，灰区NT-proBNP值患者的预后比低NT-proBNP的患者差!vanKimmenadeetal,AmJCardiol,2006;98:3860.850.900.951.000累计生存率LogrankP=.0010.700.750.801020纳入天数30406050非急性心力衰竭,低值NT-proBNP(n=437)非急性心力衰竭,灰区NT-proBNP(n=99)急性心力衰竭,灰区NT-proBNP(n=116)急性心力衰竭,高值NT-proBNP(n=604)利钠肽指导心衰治疗有无效果？急性呼吸困难患者的诊断流程HF可能性很小建议评估是否有非心源性的呼吸困难原因预后好可能为HF需要结合临床按需分类和进行治疗，可能早期出院很有可能HF按需分类治疗

如有HF病史，“基础”NT-proBNPΔ>25%很有可能是严重并存在高风险入院，严密监测NT-proBNP

<300ng/LNT-proBNP

>10000ng/LNT-proBNP

>按年龄调整的阳性NT-proBNP

灰区病史，体格检查，胸片，NT-proBNP检测患者入院时有急性呼吸困难NT-proBNP在急性呼吸困难患者心衰诊断的评价在呼吸困难患者中诊断和排除急性心力衰竭NT-proBNP具有良好的敏感性和特异性研究显示BNP和NT-proBNP都能很好诊断急性心力衰竭NT-proBNP检测在评估急性呼吸困难时优于临床判断NT-proBNP的最佳应用是基于好的临床评估，包括了解NT-proBNP升高的鉴别诊断NT-proBNP在急性呼吸困难患者心衰诊断的评价对于排除急性心力衰竭，NT-proBNP300ng/L的阴性预测值为98%,优于BNP的100ng/L应用于此对于诊断急性心力衰竭，NT-proBNP按年龄分层为450/900/1800ng/L以对应<50/50-75/>75岁能提高准确性因此推荐按年龄分层灰区值鉴别诊断需要综合临床判断，且NT-proBNP位于灰区提示患者预后较差NT-proBNP对非心源性急性呼吸困难预后评估小结不论是何种原因所致的呼吸困难，NT-proBNP水平升高是强力的预后评估因子不管有无心衰在急性呼吸困难发生时推荐检测NT-proBNPNT-proBNP对于许多非HF情况也有很强的预后判断作用，如急性PE，肺动脉高压，败血症，外伤，主动脉夹层和ACS2008ESC急、慢性心衰指南诊疗流程2007中国慢性心衰指南

血浆脑钠肽(BNP)测定：有助于心衰诊断和预后判断。CHF包括症状性和无症状性左室功能障碍患者血浆BNP水平均升高。伦敦一项心衰研究证实，BNP诊断心衰的敏感性、特异性、阴性预测值和阳性预测值分别为97%，84%，97%和70％。血浆BNP可用于鉴别心源性和肺源性呼吸困难，BNP正常的呼吸困难，基本可除外心源性。血浆高水平BNP预示严重心血管事件，包括死亡的发生。

50岁以下的成人血浆NT-proBNP浓度450pg/ml诊断急性心衰的敏感性和特异性分别为93％和95％；50岁以上的人血浆浓度900pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为91％和80％。NT-proBNP<300pg/ml为正常，可排除心衰，其阴性预测值为99％[7]。心衰治疗后NT-proBNP＜200pg/ml提示预后良好。肾功能不全，肾小球滤过率<60ml/min时NT-proBNP1200pg/ml诊断心衰的敏感性和特异性分别为85％和88％。中国慢性心力衰竭诊治指南，中华心血管病杂志，2007；35（12）：1076-1095

2010中国急性心衰指南7.心衰标志物：NT-proBNP浓度增高已成为公认诊断心衰的客观指标（1）心衰的诊断和鉴别诊断BNP＜100ng/L或NT-proBNP＜400ng/L，心衰可能性很小，其阴性预测值为90%BNP＞400ng/L或NT-proBNP＞1500ng/L，心衰可能性很大，其阳性预测值为90%

急诊就医的明显气急患者，如BNP/NT-proBNP水平正常或偏低，几乎可以除外急性心衰的可能性

（2）心衰的危险分层：有心衰临床表现、NT-proBNP水平显著增高者属高危人群（3）评估心衰的预后：临床过程中标志物持续走高，提示预后不良急性心力衰竭诊断和治疗指南.中华心血管病杂志,2010,38(3):195-208

高敏肌钙蛋白T的临床应用

急性心肌梗死(MI)后心脏标志物的分泌

心脏标记物升高量与心肌坏死程度成正比

FrenchJandWhiteHHeart2004;90(1):99–106.

心脏标志物检测的历史AST,angiotensinsensitivitytest;CK,creatinekinase;INH,immunoassay;LD,lactatedehydrogenase肌钙蛋白是特异性最好的心脏标志物

Mgb[60µg/L]18/21CKMB[7.5µg/L]3/21cTnI[2.5µg/L]0/21cTnT[0.1µg/L]0/21相对升高0.1110100骨骼肌损伤(MarathonRunners马拉松选手)n=4143名马拉松选手奔跑3天后，血液中肌钙蛋白浓度未有升高肌红蛋白和CKMB则有升高

ClinChem43;3:458-466;1997心肌损伤后，肌钙蛋白T浓度升高时间早，持续时间长

是理想的心肌损伤标志物蛋白分子量(KD）最早被检测时间*持续可检测时间灵敏度特异性脂肪酸结合蛋白（Fattyacidbindingprotein）121.5-2小时8-12小时＋＋＋＋＋肌红蛋白（Myoglobin）161.5-2小时8-12小时＋＋＋＋心肌型肌酸激酶同功酶(CK-MB)832-3小时1-2天＋＋＋＋＋＋肌钙蛋白T（TroponinT）383-4小时7-14天＋＋＋＋＋＋＋＋肌酸激酶(CK)964-6小时2-3天＋＋＋＋天冬氨酸转氨酶(Aspartatetransaminase)1036-10小时3-5天＋＋＋乳酸脱氢酶（LDH）1356-10小时5-7天＋＋+FrenchJandWhiteHHeart2004;90(1):99–106.*症状出现后时间肌钙蛋白是最佳诊断心肌损伤标志物

2007年ESC

指南心脏肌钙蛋白是最佳的诊断心肌损伤的标志物比传统心脏酶谱（如CK和CKMB）有更好的灵敏度和特异性肌红蛋白对于心肌细胞损伤的灵敏度和特异性不佳，ESC不推荐用于常规诊断和危险分层肌钙蛋白诊断心肌梗死的参考值应使用健康人群99百分位参考值99百分位参考值的检测偏异度应小于10％肌钙蛋白检测的血样应正确采集应在60分钟内得到检测结果如果初次检测阴性，应在6－12小时内复查

结合其他心肌缺血症状（胸痛，ST段改变），肌钙蛋白阳性可诊断心梗ACS诊断过程中肌钙蛋白的使用

2007年ESC指南推荐诊断流程

就诊询问病史心电图生化检测危险分层诊断治疗胸闷，胸痛怀疑ACS（急性冠脉综合症）持续ST段抬高ST/T段异常心电图正常Troponins阳性Troponins阴性X2

高危低危

非ST段抬高心梗不稳定性心绞痛介入治疗非介入治疗ST段抬高心梗（STEMI）再灌注EuropeonHeartJournal(2007)28,1598-1660cTnT-hs与第四代肌钙蛋白T比较

更低的检测阈值，更精确的检测参考值TnT4thgenerationTnT-hs最低检测阈值10pg/ml3pg/ml检测范围10-25000pg/ml3-10000pg/ml99百分位参考值10pg/ml14pg/mlLoQ(10%CV)30pg/ml13pg/mlWHO诊断参考值100pg/ml100pg/ml每个心脏标志物都应建立参考决定范围，且是基于正常健康无心脏疾病史的人群（参考人群）对于心脏肌钙蛋白和CK-MB值的升高应定义为测量值超过参考对照组的第99百分位数每个检测第99百分位数变异系数CV应≤10%NACB/IFCC指南对于ACS心脏标志物检测的建议

检测99百分位参考值变异系数(CV)≤10%AppleFetal.NACBPracticeGuidelinesinACS;Circulation2007,352-355NACB：NationalAcademyofClinicalBiochemistry美国临床生化科学院

IFCC：internationalfederationofclincalchemistryandlaboratorymedicine国际临床化学学会

初步结果(445人)

第99百分位数=0.014ng/mlcTnT-hs正常人群中第99百分位数:0.014ng/mlConfidential:ForInternalUseOnly来自546位健康志愿者TnT-hs检测10%CV为0.013ng/ml

小于99百分位参考值,符合指南对于检测标准的要求10%CVat0.013ng/mlTnT-hs在第99百分位数的URL值时能小于10%CV(<14pg/ml)cTnT-hs更低的检测阈值即使轻微心梗也能早期发现最低检测阈值:3ng/L世界卫生组织AMI诊断值:100ng/L胸痛发作Time严重心梗轻度心梗轻微心梗99t百分位MI参考值:14ng/LTroponincTnT-hs可比第四代cTnT多发现20％NSTEMI患者

应用cTnT-hs连续采样后，最终诊断UA的患者数从31下降至22，而NSTEMI患者数则相应地升高应用第四代cTnT的10%CV和cTnT-hs的第99百分位数对患者分类100120020406080cTnTadmcTnT-hsadmcTnTfinalTnT-hsfinalSTEMINSTEMIUAPnoncardiac17171717212121212057324531462255cTnT-hs最终确认的NSTEMI患者数比第四代检测多20%(55vs46)入院时cTnT-hs确认了比第四代cTnT更多数量的NSTEMI患者(p=0.0004)(45vs20)GiannitsisE.etal.,Clin.Chem.,56:2,2010肌钙蛋白检测评价标准临床可接受标准99百分位检测精确性,CV%指南认可≤10临床使用认可>10to≤20不可使用>20试剂检测标准99百分位参考值下可检测到的正常人群比值%

Level4(thirdgeneration,hs)≥95

Level3(secondgeneration,hs)75to<95

Level2(firstgeneration,hs)50to<75

Level1(contemporary)<50FredSApple

ClinicalChem.2009;55.7,1303-13062007年ESC/ACCF/AHA/WHF心肌梗死通用定义当临床上具有与心肌缺血相一致的心肌坏死证据时,应被称为“心肌梗死”。满足以下任何一项标准均可诊断为心肌梗死。心脏生化标志物(cTn最佳)水平升高和(或)降低超过参考值上限(URL)99百分位值,同时至少伴有下述心肌缺血证据之一:

缺血症状;

ECG提示新发缺血性改变[新发ST-T改变或新发左束支传导阻滞(LBBB)];

ECG提示病理性Q波形成;

影像学证据提示新发局部室壁运动异常或存活心肌丢失。PCI心肌梗死CABG心肌梗死。。。如何解读高敏肌钙蛋白T检测结果检测结果：高敏肌钙蛋白T≥0.1ng/ml结果解读：结合症状、心电图及影像学证据，诊断为急性心肌梗死并进行分型后续步骤：按急性心肌梗死诊疗指南决定治疗方案如何解读高敏肌钙蛋白T检测结果检测结果：0.1ng/ml>高敏肌钙蛋白T≥0.014ng/ml结果解读：肌钙蛋白异常升高，存在心肌坏死。是否为心肌梗死，应连续检测高敏肌钙蛋白T，并结合病史体征、ECG和影像学证据综合判断后续步骤：间隔3，6，9，12小时，连续检测高敏肌钙蛋白T，并结合病史体征、ECG和影像学证据。若高敏肌钙蛋白T持续升高幅度<20%(or100%)，考虑其他原因引起的心肌坏死，进行鉴别诊断。若高敏肌钙蛋白T升高幅度>20%(or100%),则急性心肌梗死可能性大高敏肌钙蛋白T升高的非缺血性心脏病原因急性神经系统疾病,包括卒中或蛛网膜下腔出血浸润性疾病,如淀粉样变性、血色病、肉状瘤病、硬皮病炎症性疾病,如心肌炎、心肌扩张性疾病、心内膜炎、心包炎

药物毒性或毒素危重患者,尤其是呼吸衰竭或脓毒症患者烧伤患者,尤其是烧伤>30%体表面积者过度劳累者

心脏挫伤,或由手术、消融、起搏器等引起的心脏创伤急性或慢性充血性心力衰竭主动脉夹层主动脉瓣膜疾病肥厚型心肌病快速或缓慢性心律失常,或心脏传导阻滞心尖球形综合征横纹肌溶解伴心肌损伤肺栓塞、严重肺动脉高压肾功能衰竭cTnT-hs连续检测预测NSTEMI的分析表现入院3小时内再次采血5小时内再次采血AUC(95%CI)0.816(0.703-0.900)0.883(0.786-0.946)0.945(0.865-0.985)优化分界点>9.49ng/L>17.15ng/L>17.41ng/L灵敏度80.0%(59.3-93.1)84.6%(65.1-95.5)96.2%(80.3-99.4)特异度81.0%(65.9-91.4)83.0%(69.2-92.3)83.0%(69.2-92.3)阳性预测值PPV