MS高血压发病机制与治疗新策略黄振文教授

代谢综合征(MS)代表了一系列心血管危险因子的聚集状态,包括肥胖、高血压、血糖异常、致动脉粥样硬化的血脂紊乱等多种代谢异常其共同的病理生理基础是胰岛素抵抗MS与动脉粥样硬化性CVD(ASCVD)和2型糖尿病(T2DM)的危险高度相关KashyapSR,DeFronzoRA.Theinsulinresistancesyndrome:physiologicalconsiderations.DiabetesVascDisRes,2007,4:13-19.

代谢综合征诊断标淮1998年WHO标准

IGT/IFG或胰岛素抵抗,加以下2项:①BP≥140/90mmHg②TG≥1.7mmol/L或HDL-C男<35mg/dL;女<39mg/dL③肥胖:腰臀比男>0.90,女>0.85或BMI>30kg/m2④微量白蛋白尿(≥20

g/min)⑤其他:高尿酸血症、PAI-1含量高2002年美国ATPIII标准下列5项中任何3项:①空腹血糖>6.1mmol/L(包括T2DM)

②血压≥130/85mmHg或正在治疗③TG≥1.65mmol/L④HDL-C:

男<1.04mmol/L,

女<1.30mmol/L⑤肥胖:腰围男≥102cm,

女≥88cm2005年IDF标准腰围:美国男≥102cm/女≥88cm;欧洲男≥94cm/女≥80cm;中国男≥90cm/女≥80cm再加4项中2项:①TG≥1.65mmol/L②HDL-C:男<1.04mmol/L;女<1.30mmol/L③SBP≥130或DBP≥85mmHg④FPG>6.1mmol/L(包括T2DM);或

FPG>5.6mmol/L,应作OGTT,但不是必须2004年中国标准①肥胖:BMI≥25.0kg/m2②高血压:BP>140/90mmHg③血脂异常:TG≥1.65mmol/L和/或HDL-C:男<0.91mmol/L;

女<1.04mmol/L④血糖:FPG≥6.1mmol/L或负荷后(pg2h)

≥7.8mmol/L或已确诊T2DMMS核心:中心性肥胖、胰岛素抵抗

内脏肥胖TNF

血管紧张素原NEFA

脂联素肾上腺髓质素ROS高热量/高脂肪低体力活动胰岛素抵抗盐钾刺激抑制ROS:脂质过氧化物胰岛素抵抗

胰岛素抵抗不是一种疾病,而是一种病理生理状态.包括:

①空腹血糖异常、糖耐量异常②脂质异常:高甘油三酯、低HDL、小而密的LDL↑/餐后富含甘油三酯的脂蛋白堆积③内皮功能障碍:单核细胞粘附、血浆细胞粘附分子浓度↑、内皮-依赖的血管扩张↓

④促凝因子:PAI-1、纤维蛋白原↑⑤血动力学改变:交感神经活性↑,肾钠潴留⑥炎症标志:CRP、WBC↑⑦血尿酸浓度↑⑧睾丸分泌(卵巢多囊)增多⑨睡眠呼吸不正常

BakrisGL.CurrentPerspectivesonHypertensionandMetabolicSyndrome.JManagCarePharm.2007;13(5):S3-S5

肥胖

血脂紊乱易血栓症高血压糖耐量异常小而密LDL↑TG↑HDL↓ASCVDT2DM胰岛素抵抗

高胰岛素血症伴随胰岛素抵抗的临床综合征

①代谢综合征(MS)

②2

型糖尿病③动脉粥样硬化性CVD④原发性高血压(50%有胰岛素抵抗)⑤卵巢多囊综合征(易患糖尿病)⑥非酒精性脂肪肝(肥胖)⑦某些类型的癌(乳腺癌)⑧睡眠呼吸暂停故胰岛素抵抗涵义更广,MS则只是其中一种代谢综合征高血压诊断MS中高血压诊断切点:WHO定义≥140/90mmHgATPIII和IDF定义≥130/85mmHg(属“高血压前期”,有发展为临床高血压的高危险性)中国MS定义≥140/90mmHg

MS人群高血压患病,男性84.2%,女性76.7%MS患者高血压病因/发病机制MS患者的高血压:除与遗传、生活方式(缺乏运动、高盐饮食、吸烟、饮酒)等常见因素有关外肥胖、胰岛素抵抗/继发高胰岛素血症起着重要作用1.胰岛素抵抗与RAAS激活

高胰岛素血症刺激血管壁和心脏RAAS系统,诱发高血压与动脉硬化。血管紧张素Ⅱ又可能通过抑制胰岛素信号转导,促进胰岛素抵抗,引起恶性循环

2.高胰岛素血症提高交感活性

直接刺激肾上腺和交感系统(SNS),引起血压增高和心率加快;同时使RAAS系统分泌增加,加重高血压3.高胰岛素血症与体液贮留

高胰岛素血症增加血管壁和肾脏的盐敏感性,近端肾小管钠的重吸收增加,导致体液潴留4.胰岛素抵抗与内皮功能异常

胰岛素抵抗,减弱胰岛素介导的NO生成,损伤内皮功能,导致血管收缩,血压升高,导致血管重塑1.5脂肪组织局部RAAS的激活

体脂增加可促使脂肪组织局部RAAS激活,

引起血管活性蛋白基因特异性过度表达,在肥胖性高血压中有重要作用,且不依赖水、钠潴留。6.高瘦素血症和低脂联素血症

BMI增高,瘦素增高,血压明显高

BMI增高,脂联素越低,血压显著高

1.7血管平滑肌钠泵和钙泵失调

胰岛素抵抗可引起血管平滑肌细胞内钠、钙潴留,增强血管对缩血管物质的反应,导致血管收缩和血压增高

1.8脂代谢紊乱与脂毒性血浆FFA水平增高,过多TG在组织细胞沉积,引起细胞调亡和组织纤维化,导致微血管功能障碍,即所谓脂毒性。脂毒性与血压增高和微血管功能障碍相关MS患者高血压的治疗

尚无“MS高血压防治指南”,根据ATPⅢ

MS的血压目标值:<130/85mmHg有靶器官损害(心肌肥厚等)/

T2DM:

<130/80mmHg

合并肾损害(白蛋白尿):

<115/75mmHg

对高血压的治疗不应仅仅停留在降压上,而应对胰岛素抵抗进行及早控制,并对多重危险因素进行综合防治1.强调生活方式干预

1.1减肥

78%男性和65%女性高血压归于超重标准体重(kg)=身高cm

105(110)

1.2

低盐

高盐降低胰岛素敏感性,且不能被噻唑烷类所改善TZDs是通过恢复受损的PI3激酶活性来改善胰岛素抵抗而高盐是使PI3的胰岛素信息路径受损而引起胰岛素抵抗

1.3运动有利于减肥和改善胰岛素抵抗锻炼越多受益越大,≥60min/d有氧运动避免长期静坐看电视和玩计算机游戏2.强调改善胰岛素抵抗胰岛素抵抗是MS患者高血压的基本发病机制,MS患者降压治疗,应及早改善胰岛素抵抗胰岛素增敏剂:双胍类与噻唑烷二酮类

(TZDs,PPAR

激动剂

)均能改善胰岛素抵抗.2.1二甲双胍是唯一对MS无不利影响的药:不加重心衰;与磺脲类/胰岛素相比,CV事件和死亡率均低血糖尚正常,用格华止、TZDs或联用;B细胞受损(临床高血糖),格华止+胰岛素促泌剂改善胰岛素抵抗,可预防T2DM和CV事件;减肥效果与减肥药相当

因此,目前双胍类是MS首选药物2.2TZDs类匹格列酮(瑞彤)、罗格列酮(文迪雅):PPAR-

激动剂,能改善胰岛素抵抗瑞彤↓T2DM死亡率,减少MI和卒中发生率晚近,Nissen荟萃24项研究:文迪雅CV事件↑43%,心脏死亡↑64%,引起争议RECORD研究:2001~2008年,中期分析文迪雅并未↑CV事件,但尚不是最终定论。FDA已将文迪雅说明书心肌缺血事件列入安全警告部分此外,该类药引起体液潴留,可能恶化心功能3.

正确使用降压药物ACEI/ARB首选:改善胰岛素抵抗钙拮抗剂首选:不影响糖代谢(施慧达、波依定等)

Opie荟萃58010例高血压治疗4年:

ACEI和ARBs↓新发DM20%钙拮抗剂↓16%

β阻滞剂/利尿剂↑新发DM是对照组4倍

受体阻滞剂对胰岛素敏感性的影响赛利洛尔35%卡维地洛13%

地来洛尔

10%-17%

心得静-21%

美托洛尔-22%

阿替洛尔-33%

心得安-40-30-20-10010203040不同类型ARBs对PPAR

激活强度(BensonSC,etal.Hypertension,2004,43:993-1002)替米沙坦23缬沙坦厄贝沙坦14活性倍数坎地沙坦奥美沙坦依普沙坦坦氯沙坦活性代谢产物磷酸烯醇丙酮酸羧激酶50100150200250300350400替米沙坦

不同ARBs在体内的分布容量(药物进入全身组织能力的指数)

450500缬沙坦奥美沙坦氯沙坦

氯沙坦活性代谢产物坎地沙坦厄贝沙坦替米沙坦:部分PPAR

激动剂mmol/L25201510500.1110100Luciferase活性(x-foldinductionovervehicletreatedcells)吡格列酮替米沙坦Circulation,2004，109:2054-20574.

强调多种危险因素综合控制

对MS患者不能单独考虑降血压,应强调降糖、降压、降脂、抗凝和降低血液粘稠度等综合治疗已显示综合强化治疗可使微血管疾病和大血管疾病进展的风险降低40%~60%血糖控制

建议用OGTT检测MS而血糖正常者实际上,有IFG的人OGTT证实一些人已经患了T2DM不同FPG切点:高血糖漏诊48~64%ADA2003.11将正常FPG切点由6.1mmol/L下调至5.6mmol/L用6.1mmol/L作切点:高血糖漏诊64%用5.6mmol/L作切点:高血糖漏诊48%

即使FPG诊断切点作调整,仍需作OGTTUKPDS研究显示,HbA1c每减少1%,

DM相关的死亡风险减少21%,心肌梗死减少14%对已患DM者餐前血糖:5.1~6.1mmol/L

餐后2h血糖:

7.0~7.8mmol/LHbA1c<6.5%赠送精美图标1、字体安装与设置如果您对PPT模板中的字体风格不满意，可进行批量替换，一次性更改各页面字体。在“开始”选项卡中，点击“替换”按钮右侧箭头，选择“替换字体”。（如下图）在图“替换”下拉列表中选择要更改字体。（如下图）在“替换为”下拉列表中选择替换字体。点击“替换”按钮，完成。392、替换模板中的图片模板中的图片展示页面，您可以根据需要替换这些图片，下面介绍两种替换方法。方法一：更改图片选中模版中的图片（有些图片与其他对象进行了组合，选择时一定要选中图片本身，而不是组合）。单击鼠标右键，选择“更改图片”，选择要替换的图片。（如下图）注意：为防止替换图片发生变形，请使用与原图长宽比例相同的图片。39PPT放映设置PPT放映场合不同，