药物制剂新技术课件

药物制剂新技术药物制剂新技术第十章药物制剂新技术一．内容简介

1．掌握包合技术的定义、特点、制备；

2．掌握固体分散技术的定义、特点、载体、制备、速效与缓释原理；

3．熟悉微囊化技术的定义、特点、制备、微囊评价

4.了解微球的种类及制备方法

5.了解脂质体的组成与结构、特点、制备方法药物制剂新技术二．包合技术（一）定义、特点与制备方法定义一种分子（客分子）被包嵌于另一种分子（主分子）空穴结构内，形成包合物的技术特点增加药物溶解度，提高生物利用度；提高药物稳定性；防止挥发性成分挥发；掩盖药物不良气味及味道；液体药物固体化；调节药物释药速度，降低药物刺激性与毒副作用。制备饱和水溶液法（重结晶法、共沉淀法）；研磨法；冷冻干燥法；喷雾干燥法。药物制剂新技术

按饱和水溶液法包合，然后喷雾干燥

研磨法药物冷冻干燥法

包合材料饱和水溶液法包合材料

加水成糊状包合材料饱和水溶液

加入药物饱和水溶液加入药物

研磨包合加入药物搅拌包合

干燥搅拌包合冷冻干燥

洗涤洗涤

干燥干燥

喷雾干燥法冷冻干燥法研磨法药物药物制剂新技术1．饱和水溶液法1.1包合材料1.1.1包合材料种类环糊精，尿素，胆酸，葡聚糖凝胶，纤维素，淀粉等，常用环糊精极其衍生物1.1.2环糊精来源：

环糊精葡萄糖转位酶淀粉环状低聚糖（嗜碱性芽胞杆菌）

1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证药物制剂新技术1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证结构：环糊精由6~12个D-葡萄糖分子以1，4-糖苷键连接的环状中空圆筒形；孔穴的开口及外部呈亲水性，孔

穴的内部呈疏水性。药物制剂新技术品种：

6、7、8个葡萄糖分子

、

、

三种环糊精

-环糊精毒性很低，最常用但在水中溶解度低，且溶解度随温度的升高而升高。性质：

P352

表16-1

表16-21．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证药物制剂新技术1.1.3环糊精衍生物水溶性环糊精衍生物1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证溶解度（g/L）β-CYD18.52HP-β-CYD750DMβ-CYD570Gβ-CYD9702Gβ-CYD1400药物制剂新技术疏水性环糊精衍生物

E-β-CYD：微溶于水比β-CYD吸湿性小具有表面活性在酸性条件下比β-环糊精稳定具有一定的缓释作用

1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证药物制剂新技术1.2β-环糊精饱和水溶液将β-环糊精溶解于水制成饱和溶液，通常在高于室温下进行，可增加β-环糊精的溶解度，提高药物包合率1.3加入药物药物可直接加入β-环糊精饱和水溶液中，难溶性药物也可用少量有机溶剂溶解，以提高其分散度，有利于提高包合率。1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水

溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证药物制剂新技术1.4搅拌包合加入药物后应搅拌足够时间，促使药物被包合，30min~数h药物的包合率与搅拌时的温度有关，药物对热稳定，可在较高温度下包合，以提高包合率1.5洗涤、干燥包合物滤过后，用适当的溶剂洗涤，将未包封的药物除去，干燥即得。1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证药物制剂新技术１.６验证包合物特点：主分子不同单分子：环糊精、笼状多分子：尿素、晶格洞穴

大分子：葡聚糖凝胶、纤维素，多孔结构

组成比例摩尔比1：1对药物的要求原子数>5溶解度<10g/L稠环数<5分子量100~400

药物极性是形成包合物的重要因素1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证药物制剂新技术验证X-射线衍射法红外光谱法核磁共振法热分析法1．饱和水溶液法

1.1包合材料

1.1.1包合材料种类

1.1.2环糊精

1.1.3环糊精衍生物

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5洗涤、干燥

1.6验证药物制剂新技术2．研磨法特点:操作简单，研磨程度难控制，包合率重复性较差。2．研磨法β-环糊精糊状物

加入药物

研磨包合

干燥

洗涤

干燥

验证药物制剂新技术适于不容易析出沉淀热不稳定药物包合物疏松，溶解度好，可制成注射用无菌粉末。3.冷冻干燥法

包合材料

饱和水溶液

加入药物

搅拌包合

冷冻干燥药物制剂新技术干燥温度高，受热时间短适合大批量生产适合于难溶性、疏水性药物4.喷雾干燥法

1.1包合材料

1.2β-环糊精饱和水溶液

1.3加入药物

1.4搅拌包合

1.5喷雾干燥

1.6验证药物制剂新技术二．固体分散体技术

(一)定义、特点、制备方法定义药物高度分散（分子、胶态或微晶态）在适宜载体材料中固态分散技术。特点高度分散性；调整药物的溶出特性；增加药物的化学稳定性；液体药物固体化；老化特性制备方法熔融法；溶剂法；溶剂-熔融法；喷雾干燥法；冷冻干燥法。常用载体水溶性材料：PEG4000、6000，PVP、泊洛沙姆188、枸橼酸，酒石酸，琥珀酸、半乳糖，蔗糖，甘露醇，山梨醇，木糖醇）。难溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类；蜡类肠溶性材料：纤维素类；聚丙稀酸树脂类药物制剂新技术（二）制备流程

喷雾（冷冻）干燥

溶解

药物+载体

溶剂喷雾（冷冻）干燥法

溶剂-熔融法小剂量药物热不稳定、易挥发溶剂法

热稳定药物载体熔融法药物+载体

有机溶剂熔融药物+载体有机溶剂

混合熔融蒸发

骤冷固化骤冷固化骤冷固化

药物制剂新技术1．1药物与载体1.1.1药物本法方法简单，适用于对热稳定药物的制备。1.1.2载体（1）水溶性载体高分子化合物：表面活性剂：有机酸：

糖与醇：1．熔融法1.1药物+载体

1.1.1药物

1.1.2载体1.2熔融

1.3骤冷固化

1.4检查

1.4.1验证固体分散体

1.4.2溶解性质聚乙二醇：PEG4000、6000溶于水及有机溶剂，能使药物以分子状态分散；聚维酮：PVPK15、K30、K90溶于水及有机溶剂，对药物有抑晶性，易吸潮析出药物结晶含聚氧乙烯基：泊洛沙姆188溶于水及有机溶剂，对药物具有抑晶性，毒性小，可静脉注射。枸橼酸；酒石酸；琥珀酸；胆酸；脱氧胆酸溶于水，不溶于有机溶剂，不适宜酸敏感药物。常用半乳糖；蔗糖；甘露醇；山梨醇；木糖醇。水溶性强，毒性小。药物制剂新技术（2）难溶性材料纤维素类：EC聚丙稀酸树脂类：Eudragit(RL,RS)蜡类：胆固醇；棕榈酸甘油脂胆固醇硬脂酸脂；巴西棕榈酸（3）肠溶性材料纤维素类：CAP；HPMCP，聚丙稀酸树脂类：

Eudragit(L,S)

丙稀酸树脂II、III1．熔融法1.1药物+载体

1.1.1药物

1.1.2载体1.2熔融

1.3骤冷固化

1.4检查

1.4.1验证固体分散体

1.4.2溶解性质药物制剂新技术1.2熔融熔融温度取决于药物及载体的熔点。1.3．骤冷固化关键操作高温迅速冷却:达到高的过包合状态，使药物不易结晶，而呈高度分散。1．熔融法1.1药物+载体

1.1.1药物

1.1.2载体1.2熔融

1.3骤冷固化

1.4检查

1.4.1验证固体分散体

1.4.2溶解性质药物制剂新技术1.4检查1.4.1验证固体分散体热分析法、X-射线衍射法、红外谱法、核磁共振法1.4.2溶解性质速效原理：

药物的分散状态:分子，胶态、微晶、无定形态分散，溶出速率大大提高；

载体材料对药物溶出的促进作用:增加药物的可湿性、分散度，抑制药物结晶性。缓释原理：载体材料的疏水性，使药物溶出减慢，呈现缓释作用。1．熔融法1.1药物+载体

1.1.1药物

1.1.2载体1.2熔融

1.3骤冷固化

1.4检查

1.4.1验证固体分散体

1.4.2溶解性质药物制剂新技术适宜:对热不稳定易挥发药物常用材料:PVP、半乳糖、甘露醇、胆酸.常用有机溶剂:氯仿、无水乙醇、丙酮。可能导致有机溶剂残留及有机溶剂引起药物重结晶而降低分散度。2.溶剂法

2.1药物+载体

2.2有机溶剂

2.3蒸发

2.4骤冷固化

药物制剂新技术适宜剂量小于50mg液体药物常用材料：PEG糖类有机酸3.溶剂-熔融法

3.1药物+载体

3.2有机溶剂

3.3蒸发

3.4骤冷固化

药物制剂新技术适宜连续生产溶剂-冷冻干燥法适宜对热不稳定药物。4.溶剂-喷雾（冷冻）干燥法4.1药物+载体

4.2溶解

4.3蒸发

4.4喷雾（冷冻）干燥

药物制剂新技术三、微型包囊技术（一）定义、特点与微型包囊技术定义利用天然或合成的高分子材料（囊材）将固态或液态药物包裹而成药库型胶囊（微囊）的技术称为微型包囊技术或微囊化。特点掩盖药物的不良气味及味道；提高药物稳定性防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性；液体药物固态化；防止药物的配伍变化；控制药物的释放速度（控释）与释放部位（靶向）。微型包囊技术物理化学法：单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法、液中干燥法化学法：界面缩聚法、辐射胶联法物理机械法：喷雾干燥法、喷雾凝结法、空气悬浮法、多孔离心法、锅包衣法。药物制剂新技术（二）微型包囊技术制备流程

物理机械法药物化学法

物理化学法

单凝聚法复凝聚法

溶剂-非溶剂法改变温度法液中干燥法药物制剂新技术1．单凝聚法1.1药物（囊心物）药物:不溶性固体或液体附加剂:稳定剂、稀释剂增塑剂、阻滞(促进)剂1.2囊材天然高分子：

半合成高分子：

合成高分子：

1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50

C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊

稀释液1.5沉降囊

15

C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊

水洗至无甲醛1.7微囊

1.8微囊的评价明胶（两性电荷），壳聚糖（正电荷），阿拉伯胶（负电荷），海藻酸盐（负电荷）。MC，HPMC，CMC-Na，CAP，EC，非生物降解:聚酰胺、硅橡胶；可生物降解降解:聚乳酸（PLA）、聚乳酸-聚羟基乙酸（PLAGA）；不同pH下降解:聚丙稀酸树脂(Eudragit)，聚乙烯醇（PVA）药物制剂新技术1.3混悬液或乳剂不溶性固体或液体药物适当分散（混悬或乳化），才能使药物得到有效包封，并有较小的粒径。1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50

C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊

稀释液1.5沉降囊

15

C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊

水洗至无甲醛1.7微囊

1.8微囊的评价药物制剂新技术1.4凝聚囊凝聚剂夺取明胶分子中水化膜，明胶溶解度下降从溶液析出而凝聚成囊成囊的关键:凝聚系统:最佳组成需要通过绘制三元相图来决定。成囊温度:影响产率及微囊粒径，温度低，易胶凝，产率高，粒径大，一般在50

C药物:1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50

C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊

稀释液1.5沉降囊

15

C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊

水洗至无甲醛1.7微囊

1.8微囊的评价药物制剂新技术药物:不溶于水，应有一亲水性，并与囊材有一定亲和力凝聚剂:强亲水性电解质(硫酸钠、硫酸铵)，凝聚能力较强。强亲水性非电解质(乙醇、丙酮)调节pH:降低微囊-水界面张力，同时电荷排斥作用使得微囊具有较好的囊型。1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50

C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊

稀释液1.5沉降囊

15

C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊

水洗至无甲醛1.7微囊

1.8微囊的评价药物制剂新技术1.5沉降囊加入稀释液(Na2SO4溶液)，浓度:凝聚体系中Na2SO4浓度+1.5%，浓度过高或过低，可使凝聚囊粘连成团或溶解。体积:凝聚体系总体积3倍，目的:分离凝聚囊，防止加入固化剂时产生粘连。1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50

C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊

稀释液1.5沉降囊

15

C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊

水洗至无甲醛1.7微囊

1.8微囊的评价药物制剂新技术1.6固化囊加入交联剂得不可逆微囊。甲醛作交联剂，通过胺醛缩合反应使明胶分子互相交联交联程度受甲醛浓度、反应时间、介质pH值等因素的影响，交联最佳pH范围是8

91.7微囊用水洗至无甲醛，即得微囊1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50

C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊

稀释液1.5沉降囊

15

C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊

水洗至无甲醛1.7微囊

1.8微囊的评价药物制剂新技术1.8微囊的评价（1）微囊的与粒径形态:

园形或椭圆形粒径:因处方\工艺而改变影响微囊粒径的因素：

囊的囊心物大小

囊材的用量

制备方法

制备时的搅拌速率

附加剂的浓度1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50

C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊

稀释液1.5沉降囊

15

C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊

水洗至无甲醛1.7微囊

1.8微囊的评价药物制剂新技术（2）微囊的载药量与包封率载药量=(微囊内药量／微囊总重量)×l00％包封率=[微囊内药量/(微囊内药量+介质中药量)]×l00％1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50

C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊

稀释液1.5沉降囊

15

C37%甲醛溶液

20%NaOH调节pH8~91.6固化囊

水洗至无甲醛1.7微囊

1.8微囊的评价药物制剂新技术(3)微囊中药物释放释放机理：扩散:药物透过完整的囊壁，属于物理过程；囊壁溶解:囊壁在溶液的体积、温度及pH（与酶无关）的作用下溶解，药物释放，属于物理化学过程；囊壁消化与降解:囊壁在酶作用下消化降解，药物释放，属于生化过程。1.1药物1.2明胶溶液1.3混悬液或乳剂

50

C10%HAc调节pH3.5~3.860%Na2SO41.4凝聚囊

稀释液1.5沉降囊