药物化学第七章 抗肿瘤 第一、二节课件

第七章抗肿瘤药

Antineoplasticagents1药物化学第七章抗肿瘤第一、二节

恶性肿瘤：•

常见病和多发病；•

死亡率的第二位。

肿瘤组织生化特点：恶性肿瘤异常增生，生长快；pH值低，组织中巯基化合物多；

组织中富还原酶，缺氧化酶。2药物化学第七章抗肿瘤第一、二节肿瘤的治疗方法：•

手术治疗•

放射治疗•

药物治疗抗肿瘤药简介基础研究推动抗肿瘤药物的发展。

3药物化学第七章抗肿瘤第一、二节抗肿瘤药分类-按靶点

•

以DNA为作用靶的药物如烷化剂和抗代谢物•

以有丝分裂过程为作用靶的药物

如某些天然抗肿瘤活性成分4药物化学第七章抗肿瘤第一、二节

抗肿瘤药分类-作用原理和来源

•

烷化剂

•抗代谢物

•

抗肿瘤抗生素

•

抗肿瘤植物药有效成分

•

抗肿瘤金属化合物

•其它类抗肿瘤药5药物化学第七章抗肿瘤第一、二节

第一节生物烷化剂BioalkylatingAgents

定义：能形成缺电子活泼中间体。P221

毒副反应：对其它增生较快的正常细胞可产生抑制作用，会产生许多严重毒副反应。同时易产生耐药性。6药物化学第七章抗肿瘤第一、二节

烷化剂分类-化学结构P222

•

氮芥类

•

乙撑亚胺类

•

亚硝基脲类

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磺酸酯及多元醇类

•

金属铂类配合物

•

三嗪和肼类7药物化学第七章抗肿瘤第一、二节本类药物占有重要地位，具有高度活性，能以共价键与DNA、RNA和某些酶分子的关键部位相结合，使细胞的结构和功能发生变异，使细胞分裂受抑制而死亡。大多数属细胞周期非特异性药物。选择性低，毒性大，又称细胞毒类。8药物化学第七章抗肿瘤第一、二节一、氮芥类

为一类含有双-(β-氯乙基)氨基即氮芥基的化合物。通式:

CH2CH2Cl

R

N

CH2CH2Cl

载体部分

烷基化部分(抗肿瘤)9药物化学第七章抗肿瘤第一、二节根据载体结构类型，氮芥类可分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、甾体氮芥。10药物化学第七章抗肿瘤第一、二节盐酸氮芥Chlormethine（脂肪氮芥）·HCl化学名:

N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐（一）结构和命名11药物化学第七章抗肿瘤第一、二节芥子气:

第一次世界大战作为毒气。（二）发现结构改造:12药物化学第七章抗肿瘤第一、二节•

烷基化部分（双-β-氯乙胺基）抗肿瘤活性功能基。•

载体部分（本品的载体为甲基)。

体内的吸收、分布等药代动力学性质。

·HCl13药物化学第七章抗肿瘤第一、二节

（三）作用机理本类药物在体内能形成缺e活泼中间体或其它活泼亲电性基团，再与生物大分子(DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富e的基团(-NH2，-SH，-OH，-COOH，-PO4)进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子断裂。14药物化学第七章抗肿瘤第一、二节氮芥类的烷基化历程(SN2):15药物化学第七章抗肿瘤第一、二节16药物化学第七章抗肿瘤第一、二节交叉连结17药物化学第七章抗肿瘤第一、二节缺点:只对淋巴癌有效，对造血器官毒性大！不能口服，选择性差。18药物化学第七章抗肿瘤第一、二节（四）稳定性

盐酸氮芥水溶液不稳定，在pH7以上分解而失活。所以注射剂pH须保持在3.0~5.0。19药物化学第七章抗肿瘤第一、二节（五）结构修饰

减少N上e云密度来降低氮芥的反应性，达到降低毒性的作用，也降低了抗肿瘤的作用。（如：氧氮芥P224）将N上的R基进行变换，用芳香环取代原结构中的脂肪烃甲基，得到芳香氮芥。（如：苯丁酸氮芥P225）20药物化学第七章抗肿瘤第一、二节

溶肉瘤素

Sarcolysin

（氨基酸氮芥）氮甲(甲酰溶肉瘤素)

Formylmerphalan中国21药物化学第七章抗肿瘤第一、二节环磷酰胺(癌得星)

Cyclophosphamide化学名:P-[N，N-双(β-氯乙基)氨基]-1-氧-3-氮-2-磷杂环已烷-P-氧化物一水合物·H2O（一）结构22药物化学第七章抗肿瘤第一、二节

结构特征:在氮芥的N上连有一个吸e基团(环状磷酰胺内酯)，可使N上e云密度降低，可降低N亲核性及烷基化能力。·H2O23药物化学第七章抗肿瘤第一、二节（二）作用

前药：

在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正常组织，所以合成了一些含磷酰胺基的前体药物，此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]发挥作用（增加了选择性、降低毒性）。·H2O24药物化学第七章抗肿瘤第一、二节

（三）合成:P227

结晶水:

合成产物为油状物，在丙酮中和水反应生成水合物而结晶析出。

25药物化学第七章抗肿瘤第一、二节油状物或粘稠物的处理26药物化学第七章抗肿瘤第一、二节

（四）稳定性本品不稳定易水解，故制成粉针剂，临用时新鲜配制。27药物化学第七章抗肿瘤第一、二节噻替派

Thiotepa（膀胱癌首选药）二、乙撑亚胺类乙撑亚胺（活性）对酸不稳定（不能口服）肝中被代谢成替派（前药）28药物化学第七章抗肿瘤第一、二节三、亚硝基脲类特点：抗瘤谱广脂溶性大，易透过B-B-B延迟性骨髓抑制作用29药物化学第七章抗肿瘤第一、二节卡莫司汀(卡氮芥)

Carmustine(BCNU)30药物化学第七章抗肿瘤第一、二节异氰酸酯发挥氨甲酰化作用乙烯正碳离子发挥烷化作用31药物化学第七章抗肿瘤第一、二节洛莫司汀

Lomustine司莫司汀

Semustine尼莫司汀Nimustine卡莫司汀

Carmustine32药物化学第七章抗肿瘤第一、二节白消安(二甲磺酸丁酯)

Busulfan用于慢性粒细胞白血病四、磺酸酯类33药物化学第七章抗肿瘤第一、二节五、金属铂类配合物

顺铂Cisplatin结构：化学名:(Z)-二氨二氯铂34药物化学第七章抗肿瘤第一、二节发现

1969.顺铂(顺氯铂氨)，开始了金属配合物抗肿瘤的研究。制备

原料:六氯铂酸二钾（P233）。稳定性-室温反式体本品加热至170℃转为反式，溶解度降低，颜色变化。继续加热至270℃熔融，分解出铂。对光和空气不敏感，室温下可长期贮存。稳定性-水溶液

水溶液不稳定，水解转化为反式、生成水合物、低聚物。35药物化学第七章抗肿瘤第一、二节制剂

含有甘露醇和NaCl的冷冻干燥粉针剂临床作用

治疗睾丸癌、卵巢瘤一线药物。研究方向寻找高效低毒药物；研究构效关系；探索铂配合物分子水平抗癌作用机制。卡铂、奥沙利铂

P23436药物化学第七章抗肿瘤第一、二节铂类配合物的构效关系

P234平面正方形或八面体构型配位体须适当的水解率烷基铂胺或环烷基铂胺取代37药物化学第七章抗肿瘤第一、二节第二节抗代谢药物AntimetabolicAgents

作用•

抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，抑制肿瘤细胞生存与复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物vs烷化剂抗代谢药物抗瘤谱较烷化剂窄，交叉耐药性相对少。38药物化学第七章抗肿瘤第一、二节抗代谢药物简介嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、叶酸拮抗剂。临床应用

治疗白血病、绒毛上皮瘤及实体瘤。抗代谢物的结构特点

与代谢物很相似，是将代谢物结构作细微的改变而得。Ex:利用生物e等排原理，以F或CH3代替H，S；CH2代替O、NH2；SH代替OH等。39药物化学第七章抗肿瘤第一、二节一、嘧啶拮抗剂

氟尿嘧啶Fluorouracil（一）结构化学名:5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮15643240药物化学第七章抗肿瘤第一、二节

结构特点：•

尿嘧啶衍生物•

电子等排概念

尿嘧啶U

氟尿嘧啶5-FU41药物化学第七章抗肿瘤第一、二节（二）合成合成路线:P23742药物化学第七章抗肿瘤第一、二节（三）作用机理dUMP脱氧尿苷酸U尿嘧啶43药物化学第七章抗肿瘤第一、二节44药物化学第七章抗肿瘤第一、二节5－氟脱氧尿苷酸5－氟尿嘧啶45药物化学第七章抗肿瘤第一、二节×C-F键稳定氟不能脱去形成CH346药物化学第七章抗肿瘤第一、二节（四）应用抗瘤谱:较广，治疗实体瘤首选药。不良反应:严重的消化道反应和骨髓抑制。（五）结构改造P2381、3位N上取代，成为Fluorouracil的前药。如：替加氟(Tegafur)，在体内转为5-FU，毒性低。47药物化学第七章抗肿瘤第一、二节盐酸阿糖胞苷CytarabineHydrochloride抑制DNA多聚酶易脱氨基失活·HCl48药物化学第七章抗肿瘤第一、二节作用机理:在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，磷酸阿糖胞苷通过抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA，阻止DNA合成，抑制细胞生长。应用:急性粒细胞白血病。49药物化学第七章抗肿瘤第一、二节

二、嘌呤拮抗剂主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。腺嘌呤(A)鸟嘌呤(G)6-巯基嘌呤6-MP次黄嘌呤hypoxanthine50药物化学第七章抗肿瘤第一、二节（一）结构化学名:6-嘌呤硫醇一水合物巯嘌呤(6-巯基嘌呤)

Mercaptopurine(6-MP).H2O51药物化学第七章抗肿瘤第一、二节次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)IMP（一）作用机理52药物化学第七章抗肿瘤第一、二节IMPAMPGMP次黄嘌呤核苷酸(肌苷酸)腺嘌呤核苷酸鸟苷酸53药物化学第七章抗肿瘤第一、二节6-巯基嘌呤核苷酸6-巯基嘌呤巯嘌呤54药物化学第七章抗肿瘤第一、二节AMPGMP××6-巯基嘌呤核苷酸55药物化学第七章抗肿瘤第一、二节。。

磺巯嘌呤钠(溶癌呤)

SulfomercaprineSodium中国（三）应用各种急性白血病。（四）结构改造56药物化学第七章抗肿瘤第一、二节磺嘌呤钠水溶性遇酸和巯基化合物均易分成巯嘌呤(6-MP)。

肿瘤组织pH低、巯基化合物含量高。57药物化学第七章抗肿瘤第一、二节三、叶酸拮抗剂

叶酸在体内先还原为四氢叶酸，作为辅酶参与核酸生物合成。叶酸缺乏，白细胞减少，因此叶酸拮抗剂可用于缓解急性白血病。58药物化学第七章抗肿瘤第一、二节2-氨基-4-羟基-6-甲基喋呤对氨基苯甲酸谷氨酸蝶呤酸叶酸59药物化学第七章