糖尿病及其进展

糖尿病及其进展1/18/20251由多种病因引起的胰岛素分泌缺陷或/和胰岛素作用障碍所导致的以慢性高血糖为主要标志的一组临床征候群。病情严重或应激状态时可出现急性代谢紊乱如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷等。长期发展可产生严重的大血管和微血管并发症导致许多器官出现功能异常甚至衰竭。一、定义1/18/202521/18/20253中国糖尿病患病人数居世界第二位IDFDiabetesAtlas3rdEdition,2006百万1/18/202541/18/20255糖尿病已成为全球的流行病新增DM患者2/3或3/4以上在发展中国家，21世纪将在印度和中国流行我国流行特点：城市大于农村、富裕农村大于贫困农村、子代发病低于父母发病年龄、儿童2型糖尿病发病增加。目前有DM患者5000万，未诊断的占1/3。占世界DM患者1/4,IGT患者6000万糖尿病并发症成为致残早死的主要原因美国每年用于糖尿病治疗的费用达1000亿美金，在中国无并发症的3700元/年，有并发症的达14000元/年是因病致穷的主要原因流行概况1/18/202561/18/20257JankaHU.FortschrMed1992;110:637–41.大血管合并症胰岛素敏感性胰岛素分泌血糖水平微血管并发症糖尿病IGT糖尿病发病或诊断之前大血管病变已经存在1/18/202581/18/20259如何认识糖尿病的进展

正常人糖调节受损糖尿病空腹糖调节受损

糖耐量降低(餐后)1/18/202510糖代谢的分类WHO1999FBG2hPBG正常血糖（NGR）<6.1<7.8空腹血糖受损（IFG）*6.1-<7.0<7.8糖耐量减低（IGT）*<6.17.8-<11.1糖尿病（DM）≥7.0≥11.1血糖值为mmol/L,*为单纯性IGT或IFG1/18/202511糖尿病诊断标准静脉血浆葡萄糖水平mmol/L(mg/dL)1.糖尿病症状（典型症状包括多饮、多尿和不明原因的体重下降）加(1)随机血糖（指不考虑上次用餐时间，一天中任意时间的血糖）或≥11.1(200)(2)空腹血糖（空腹状态指至少8小时没有进食热量）或≥7.0(126)(3)葡萄糖负荷后2小时血糖≥11.1(200)2.无糖尿病症状者，需另日重复检查明确诊断1/18/202512就临床诊断而言，急性感染、创伤或其他应激情况下可出现暂时血糖增高，若没有明确的高血糖病史，就不能以此诊断为糖尿病，须在应激消除后复查1/18/202513葡萄糖调节受损（IGR）IFG及IGT可单独或合并存在两者均为正常与糖尿病之间的中间状态，既有重叠，又可单独存在。但很显然两者均是糖尿病、CVD的危险因子，当两者合并时危险更高。

1/18/202514糖尿病的筛查与监测指标■症状﹑体征变化■血糖(空腹血糖和餐后2h血糖）■糖化血红蛋白(HbAIc)■尿糖（四段尿糖和24h尿糖定量）■尿微量白蛋白■血压﹑血脂﹑血粘度■其它：电解质、尿酮体1/18/202515糖尿病控制目标空腹血糖6～7mmol/L餐后2小时血糖7～8mmol/L糖化血红蛋白≤6.5%24小时尿糖≤5g血压≤130/80mmHg甘油三脂≤1.7胆固醇≤4.51/18/202516糖化血红蛋白(HbA1c)治疗之初至少每三个月检测一次一旦达到治疗目标可每六个月检查一次患有血红蛋白异常性疾病的患者，HbA1c的检测结果是不可靠的HbAlc测定应采用可溯源到DCCT曾使用的方法1/18/202517糖尿病的药物治疗１．磺脲类２．格列奈类３．双胍类４．a-糖苷酶抑制剂类５．噻唑烷二酮类６．胰岛素和胰岛素类似物

7．中药类1/18/202518口服降糖药分类磺酰脲类——

第一代：甲苯磺丁脲，氯磺丙脲第二代：格列苯脲(优降糖)，格列齐特(达美康)格列吡嗪(瑞易宁)，格列喹酮(糖适平)第三代：格列美脲(亚莫利)非磺脲类胰岛素促分泌剂——瑞格列奈(诺和龙)，那格列奈(唐力)，米格列奈（日本）双胍类—

苯乙双胍，二甲双胍(格华止)糖苷酶抑制剂——

阿卡波糖(拜糖苹)，伏格列波糖(贝欣)，米格列醇胰岛素增敏剂——噻唑烷二酮类罗格列酮(文迪雅)，吡格列酮(艾可拓)1/18/2025191/18/202520口服降糖药适应症1/18/202521口服药物的联合应用联合治疗提出的基础

单一药物疗效逐年减退，长期效果差联合治疗的目的

改善糖代谢，长期良好的血糖控制，保护细胞功能，延缓其衰退，减轻胰岛素抵抗，延缓、减少并发症的发生和死亡1/18/202522口服药物的联合应用

胰岛素促分泌剂双胍类（磺酰脲类、非磺酰脲类）

-糖苷酶抑制剂噻唑烷二酮类1/18/202523

那格列奈快速恢复胰岛素分泌的第一时相DunningBE.Diabetes1999;48(Suppl1):446.

–60 –30 0 30 60 90 120 150 180 210806040200–20时间(分钟)给药对照那格列奈瑞格列奈61胰岛素的变化(µU/ml)那格列奈模拟生理性胰岛素分泌300250200150100500–50胰岛素变化(pmol/l)时间(小时)

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12安慰剂(n=50)那格列奈120mg(n=50)格列苯脲10mg(n=50)SEB355胰岛素AUC(0–12h)和基线相比的变化p<0.05格列苯脲和那格列奈vs安慰剂p<0.05格列苯脲vs那格列奈基线=–1周HollanderPA,etal.DiabetesCare2001;23:983-988唐力常规剂量降低HbA1c优于双倍剂量（100mgtid）阿卡波糖阿卡波糖（n=119）唐力（n=118）在中国由解放军总医院、北京大学一附院、中日友好医院、上海中山医院和上海华山医院共同完成的随机双盲试验，共治疗12周，常规剂量唐力（120mg）与阿卡波糖(100mg)的疗效比较。-0.95-0.90-0.85-0.80-0.70-0.75-0.60-0.65HbA1c的平均变化（％）-0.90-0.83120mgtid100mgtid1/18/202526HbA1c＜7％患者比率E.standl,D.Raccah,M.quesada,etal,Diabetes2001,50,A445N=70N=74那格列奈组与阿卡波糖组2型糖尿病患者HbA1c＜7％达标情况比较唐力常规剂量HbA1c达标率优于双倍剂量阿卡波糖1/18/202527内容

基础+餐时的治疗模式1/18/202528AdaptedfromRiddleMC.DiabetesCare.1990;13:676-686.基础-餐时治疗:

空腹,餐后血糖3002001000血浆葡萄糖(mg/dL)餐后高血糖正常空腹高血糖TimeofDay0600120018002400060024-HourGlucose餐时治疗基础治疗1/18/202529060008001800120024000600时间20406080100BLD基础-餐时治疗：那格列奈(唐力®)的作用B=早餐;L=午餐;D=晚餐二甲双胍或TZD或中长效胰岛素那格列奈正常分泌

U/mL1/18/202530唐力二甲双胍基础-餐时增加餐时胰岛素分泌降低餐后血糖为主改善基础胰岛素敏感性降低空腹血糖为主作用位点胰岛β细胞肝脏、肌肉作用机制改善早时相胰岛素分泌缺陷增加肝糖原合成、抑制肝糖异生，增加肌肉摄取葡萄糖胃肠道耐受性胃肠道耐受性与安慰剂类似胃肠道不良反应明显，发生率约20－30％1/18/202531HortonE,etal.

CurrentMedicalResearchandOpinion

2004;20:883-889.-1.60-2.30-2.30-2.5-2-1.5-1-0.500.5HbA1c(%)FPG(mmol/L)PPG(mmol/l)安慰剂那格列奈二甲双胍那格列奈＋二甲双胍唐力®单独或与二甲双胍联合治疗

未经治疗的2型糖尿病患者：随机对照研究1/18/202532研究结束时达到HbA1c<7.0%的患者比例17347041020406080安慰剂那格列奈二甲双胍那格列奈+二甲双胍%HortonE,etal.

CurrentMedicalResearchandOpinion

2004;20:883-889.1/18/202533那格列奈低血糖发生率低(荟萃分析)

*低血糖诊断标准

3.3mmol/l并伴发症状病人数2,20429376943673792237104发生率855384322920综合了13个双肓、对照研究，药物剂量：120mg*3,二甲双胍0.5g*3,格列苯脲10mg*3，安慰剂DelPratoSetal.DiabetesCare2003;26(7)2075-20800.80.94.57.10.20.20.2002468所有病人病人

>64years低血糖发生率/100病人/月那格列奈格列苯脲安慰剂

二甲双胍1/18/2025341/18/202535那格列奈的代谢途径在肝脏中主要通过CYP2C9酶系统进行代谢那格列奈通过肾脏排泄,16%以原药排泄,代谢产物的降糖效力比母体小3-6倍.无明显临床可见的药物间相互作用无明显临床可见的药物间相互作用那格列奈在轻度肾脏和肝脏功能不全的患者中药代动力学无明显改变1/18/202536那格列奈（唐力）代谢途径：肾脏排泄85%，肠道排泄10%半衰期：1.5小时起效迅速,与受体的结合时间只有两秒，快速解离，作用短暂达峰时间：1小时内模拟生理胰岛素第一时相分泌主要经P450CYP2C9代谢与血浆蛋白的结合大于98%，组织蓄积少低血糖反应少常用剂量120mg1/18/202537胰岛素种类动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物1/18/202538目前常用的人胰岛素制剂基础中效人胰岛素－例如诺和灵®N餐时短效人胰岛素－例如诺和灵®R预混制剂－例如诺和灵®30R、50R1/18/202539胰岛素类似物的分类速效胰岛素类似物：门冬胰岛素双相胰岛素类似物：诺和锐30长效胰岛素类似物：甘精胰岛素1/18/202540胰岛素的起始治疗1型糖尿病患者在发病时就需要胰岛素治疗，而且需终生胰岛素替代治疗2型糖尿病患者在生活方式和OHA联合治疗的基础上仍未达标者，即可开始加入胰岛素的联合治疗一般经过最大剂量口服降糖药治疗后糖基化血红蛋白（HbA1c）仍大于7.0%时，就应该开始启动胰岛素治疗。口服降糖药可以保留仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂1/18/202541对新诊断的与1型糖尿病鉴别困难的消瘦的糖尿病患者，应该把胰岛素作为一线治疗药物在糖尿病病程中（包括新诊断的2型糖尿病患者），出现无明显诱因的体重下降时，应该尽早使用胰岛素治疗1/18/202542胰岛素治疗对2型糖尿病患者的积极作用矫正胰岛素不足改善胰岛素敏感性改善内源性胰岛素分泌抑制夜间过高的肝脏葡萄糖输出降低葡萄糖对B-细胞的毒性作用1/18/202543胰岛素的起始治疗中基础胰岛素的使用基础胰岛素包括中效或长效胰岛素是口服药物失效时OHA+胰岛素治疗的首选用药使用方法：继续OHA治疗，联合中效或长效胰岛素睡前注射起始剂量为0.2单位/公斤体重根据空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每3-4天调整一次，根据血糖的水平每次调整1-4个单位直至空腹血糖达标如白天血糖不达标，可改为每天多次注射1/18/202544理想的基础胰岛素矩形作用谱，平稳，无峰值；长效，每日注射一次可提供24小时基础胰岛素；作用重复性好；药效学与胰岛素泵的基础胰岛素补充相似。1/18/202545不同胰岛素的药效动力学时间（小时）特慢效胰岛素锌悬液4.03.02.01.00242016128400 4 8 12 16 2024mg/kg/minmmol/kg/minNPH胰岛素皮下注射LeporeMetal.Diabetes.2000;49:2142-2148.1型糖尿病n＝20甘精胰岛素胰岛素泵持续皮下输注1/18/202546每小时均值皮下注射后的时间（小时）= 观察期终点

葡萄糖输注率(mg/kg/min)AdaptedfromLantus

(insulinglargine)EMEASummaryofProductCharacteristics.2002.30

012345602010来得时(n=20)NPH(n=20)

有效降低A1c，治疗达标<7%

低血糖发生率更低平稳吸收，无峰值一天注射一次，24小时有效注射时间灵活、方便注射后提供平稳、无峰值，维持24小时的作用，模拟生理性基础胰岛素的分泌来得时－－唯一提供24小时无峰值的基础胰岛素1/18/202547来得时®:简单的初次给药剂量方案原先口服降糖药原先NPHQd原先NPHBid预混胰岛素起始剂量10IU/天起始剂量同原先使用NPH起始剂量为原使用NPH总量的70%-80%按其中NPH剂量及注射次数计算LeporeM,