先天性心血管病相关的肺高血压-陈灏珠

先天性心血管病相关的肺高血压防治进展陈灏珠复旦大学附属中山医院上海市心血管病研究所CHENHZ肺高血压肺高血压（pulmonaryhypertension，简称肺高压，PH）是一大类以肺循环血压增高，伴有或不伴有小肺动脉病变为特征的恶性肺血管疾病，往往引起右心功能衰竭甚至死亡。它包括肺动脉高压、肺静脉高压和两者的混合。2010年中国肺高血压诊治指南肺高血压的定义据2008年第4届世界肺高血压会议（美国加州DanaPoint市）修订：肺高血压：休息时肺动脉平均压≥25mmHg（正常为8~20mmHg）临界肺高血压：肺动脉平均压21~24mmHg肺高血压的分类据2008年第4届世界肺高血压会议修订的临床诊断分类，将肺高血压分为5大类和28个亚类：1.肺动脉高压（pulmonaryarterialhypertension）肺静脉阻塞性病和（或）肺毛细血管多发性血管病2.左心疾病所致的肺高血压3.肺部疾病和（或）缺氧所致的肺高血压4.慢性血栓栓塞性肺高血压5.肺高血压由于不明的多种因素机制所致SimmoneauG,etal.JACC2009,54:S43肺动脉高压的分类肺高血压的第1类肺动脉高压又被分为5类：1.特发性肺动脉高压2.遗传性肺动脉高压3.药物和毒物诱发的肺动脉高压4.有关因素所致肺动脉高压5.新生儿持续性肺高血压SimmoneauG,etal.JACC2009,54:S43先天性心血管病相关肺动脉高压肺动脉高压的第4类有关因素所致肺动脉高压中，包含了先天性心脏病相关肺动脉高压（第4类）1.结缔组织病2.HIV感染3.门脉高压4.先天性心脏病5.血吸虫病6.慢性溶血性贫血SimmoneauG,etal.JACC2009,54:S43先天性心血管病相关肺动脉高压的种类和发生机制1.三尖瓣前左至右分流的先心病。长期使肺循环的血流量增多，通过机械方式作用于肺血管壁内皮细胞，破坏血管壁的完整性，血管重构，导致肺血管疾病。代表性的病种是大的房间隔缺损、肺静脉畸形引流等2.三尖瓣后左至右分流的先心病。如大的心室间隔缺损、主肺动脉隔缺损、动脉导管未闭，肺血流量增多，而且婴儿出生后，其肺动脉中膜平滑肌应逐渐变薄，肺血管阻力应逐渐降低的过程延缓，肺动脉压和阻力持续增高。与三尖瓣前分流相比发生严重和不可逆的肺血管损伤的发生率更高。3.复合的先心病。如房室间隔联合缺损、主动脉干永存、单心室、大血管转位伴室间隔缺损和/或动脉导管未闭等，解剖和生理变化复杂，引起的肺血管损伤更为严重。5.先心病中的左心疾病。包括左心瓣膜病（主动脉瓣狭窄、二尖瓣关闭不全或狭窄等），左心室收缩功能和舒张功能不全，使左房压增高，压力逆转致肺动脉压增高。此时肺血管阻力正常或近乎正常（<3.0Wood单位）且肺动脉平均压与肺楔压之间无或略有阶差（经肺压差<12mmHg）6.艾森门格综合征。是有分流的先天性心血管病伴最严重形式的肺动脉高压。其分流开始为大的左至右分流引起进行性的肺血管病和肺动脉高压，当肺循环阻力超过体循环阻力时使分流逆转为右至左分（或双向），引起中心性紫绀。Ⅰ级小的肌性肺动脉和肺小动脉中层肥厚Ⅱ级中层肥厚加内膜细胞增生Ⅲ级进行性中层增厚伴有进行性内膜增生和向心性纤维化引起的肺动脉和肺小动脉闭塞肺动脉高压Heath和Edwards的病理学分级Ⅳ级肌性肺动脉和肺小动脉扩张和出现丛状病变，后者为在肌性肺动脉的扩张段内的丛状毛细血管样管道网，被增生的内皮细胞所分开，常含血栓Ⅴ级包括复合的丛状、血管瘤样和空洞样病变以及内膜纤维化的玻璃样变Ⅵ级坏死性动脉炎WagenvoortCA,HeathD,EdwardsJE,ThePathologyofthePulmonaryVasculature,CharlesC,Thomas,1964先天性心血管病相关肺动脉高压的病理变化与此相仿。其中Ⅰ、Ⅱ级为早期可逆性病变，Ⅲ至Ⅵ级为晚期不可逆性病变，艾森门格综合征常为Ⅳ至Ⅵ级病变WagenvoortCA,HeathD,EdwardsJE,ThePathologyofthePulmonaryVasculature,CharlesC,Thomas,1964先心病左至右分流肺动脉高压发生率欧洲患病率为1.6例/100万成人，其中25%为艾森门格综合征北美患病率为12.5例/100万成人，其中50%为艾森门格综合征GalieN,ManesA,PalazziniM,etal.Drugs2008;68:1049艾森门格综合征的自然史艾森门格综合征的诊断

分析临床表现：紫绀、心悸（35%病人有房颤/房扑，10%有室速）、咯血（约20%）、心绞痛、晕厥和心内膜炎（均约10%）、心衰等

分析体征：中心性紫绀（动脉导管未闭者上下肢紫绀有差别）、杵状指趾、颈静脉充盈、右心室抬举性搏动、第4心音（三尖瓣区）、P2亢进、肺动脉瓣区有收缩喷射音和收缩期喷射性杂音、可有高调舒张期递减性杂音。发生右心衰时出现周围水肿。

进行辅助检查：血检查示：红细胞血红蛋白增高，动脉血氧饱和度降低心电图示：右心房增大，右心室肥大劳损，电轴右偏胸片、CT或MRI示：中心肺动脉扩张而周围肺动脉变细（老鼠尾巴表现），右房、右室明显增大（房缺）或稍增大（室缺或动脉导管未闭），肺动脉或动脉导管处可见钙化影超声心动图示：相应的缺损处双向分流，右房、室增大，右室壁肥厚，根据三尖瓣返流情况间接测肺动脉压右心导管检查示：直接测肺动脉压，了解血液分流等血流动力情况，协助进行急性肺血管扩张试验。选择性肺动脉造影则宜慎重考虑。肺活体检查：仅在血流动力学检查未能判定肺动脉高压是否可逆，判断可根据Heath-Edwards分类先天性心血管病相关肺动脉高压的防治先天性心血管病相关肺动脉高压的防治以扩张肺动脉降低肺动脉阻力和血压为目标的靶向药物治疗，包括：钙通道阻滞剂、前列环素及其类似物、内皮素受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂、Rho激酶抑制剂等，通过抑制使血管收缩和细胞增生的有关细胞通道而使血管扩张。（二）内科药物治疗1.钙通道阻滞剂。最早也最广泛应用，但缺乏对照研究。目前认为要大剂量口服（如氨氯地平20~30mg/日，硝苯地平180~240mg/日，地尔硫卓720~960mg/日），并用于急性肺血管扩张试验阳性的病人。可改善生活质量、心功能级别（WHO心功能分级）和生存率。主要不良反应是使系统动脉血压也降低，有些还引起心率增快。（1）腺苷（iv泵入）2010年中国肺高血压诊治指南推荐的急性肺血管扩张试验药物和方法起始剂量50μg/（kg•min）每2分钟增加25μg/（kg•min）至最大剂量200~300μg/（kg•min）或最能耐受量在泵入过程中采集肺动脉压最大下降幅度值（2）伊洛前列素（雾化吸入取代NO吸入）用空气压缩式或超声雾化吸入设备以原液或生理盐水1:1稀释后吸入起始剂量20μg持续10分钟以上采集从吸入开始后至吸入停止后15分钟内肺动脉压力最大下降幅度1.肺动脉平均压下降>10mmHg2.肺动脉平均压绝对值≤40mmHg3.心排血量增加或不变上述3项同时具备急性肺血管扩张试验阳性标准WHO心功能分级评价标准Ⅰ级患者体力活动不受限，日常体力活动不会导致气短、乏力、胸痛或黑蒙Ⅱ级患者体力活动轻度受限，休息时无不适，但日常活动会出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥Ⅲ级患者体力活动明显受限，休息时无不适，但低于日常活动量时即出现气短、乏力、胸痛或近乎晕厥Ⅳ级患者不能进行任何体力活动，有右心衰竭的征象，休息时可有气短和（或）乏力，任何体力活动都可加重症状2.前列环素及其类似物。应用已有10余年历史，有随机对照试验用于艾森门格尔综合症。依前列醇（epoprostenol）应用最早，可改善症状、运动耐量（6分钟步行距离试验）和血流动力，提高生活质量和生存率。剂量每分钟2~16μg/kg，最多用到30μg/kg曲前列尼尔（treprostinil）持续皮下或静脉输注，常用剂量为50~80μg/（kg•min）伊洛前列素（iloprost）雾化吸入应用方便，但半衰期短，每日需吸入6~9次，每次10~20μg。静脉应用需从中心静脉泵入，起始剂量0.5ng/（kg•min），逐渐增高至4ng/（kg•min）贝前列素（beraprost）口服给药，仅在日本被认可应用前列环素类药物有面红、头痛、恶心、腹泻等副作用3.内皮素受体阻滞剂。有用于艾森门格尔综合症的随机对照试验。波生坦（bosentan）为非选择性内皮素受体阻滞剂，口服125mg2次/日，适用于WHO分级Ⅲ到Ⅳ级病人，可改善运动耐量，功能级别，血流动力情况等，但有致肝功能损害的副作用。西他生坦（sitaxsentan）为选择性内皮素受体A拮抗剂，每日口服100mg，适用于WHOⅡ和Ⅲ级病人，也能致肝功能损害。安立生坦（ambrisentan）为口服选择性内皮素受体A拮抗剂，肝功能损害较轻。4.磷酸二酯酶-5抑制剂西地那非（sidenafil）通过持续增高环磷酸鸟苷水平使肺血管扩张，与吸入NO效果类似，选择性地扩张肺动脉。推荐剂量为20mg3次/日，可改善运动耐量和血流动力情况，用到80mg3次/日也安全。伐地那非（vardenafil）5mg1次/日，持续2~4周后增至5mg2次/日他达那非（tadalafil）已在欧美上市5.Rho激酶抑制剂分子生物学研究发现小GTP结合蛋白中的Rho可介导细胞内信号通路（Rho/Rho激酶信号通路）。Rho激酶可抑制肌球蛋白磷酸酶活性，加强血管平滑肌