第三章药物效应动力学

第三章药物效应动力学

Chapter3.pharmacodynamicslxl

办公室：5051学习目标（Learningobjectives）1.掌握副作用、毒性反应、反跳现象、停药反应、治疗量、极量、治疗指数等概念及临床意义。2.理解药物作用的方式、两重性；理解受体、激动剂、部分激动剂、竞争性拮抗剂和非竞争性拮抗剂的概念、量效关系。3.了解药物最小有效量、最小中毒量、致死量概念2学习内容

Pharmacodynamics

DrugactionMechanismofactionDose-effectrelationship第1节药物基本作用3第一节药物的基本作用

Section1BasicEffectsofDrugs

两重性一、药物作用和药理效应

(DrugactionandPharmacologicaleffect)药物作用:对机体细胞的初始作用药理效应：引起的机体反应(结果)机体组织器官原有功能改变功能增强

-RAD

血管收缩血压升高药物的基本表现兴奋(Excitation)抑制(Inhibition)功能减弱4阿托品

MGlandsEyeSmoothmuscleHeartBloodvesselCNS选择性(Selectivity)(Atropine)只作用一种组织器官，选择性高，针对性强作用多种组织器官，选择性低二、治疗效果block5双重性治疗作用不良反应对因治疗:消除致病因素对症治疗：改善症状治本治标副作用：治疗量、选择性低、转化、固有毒性反应：过量、危害大、可预知变态反应：与剂量无关不易预知后遗效应：阈浓度以下继发反应、停药反应、特异质反应二、治疗效果(therapeuticeffect)adversereaction6治疗剂量出现的与治疗无关的作用1.副反应*

(Sidereaction)特点：举例说明特点：治疗剂量下药物固有的药理作用药物的选择性低治疗作用与副反应可相互转化对机体影响不大7口干唾液分泌

扩瞳抑制瞳孔括约肌心率

解除迷走神经对心脏的抑制

解痉内脏平滑肌松弛阿托品(Atropine)M受体阻断药(0.3mg)82.毒性反应*

(Toxicreaction)急性毒性(Acutetoxicity)：损坏循环、呼吸、神经系统等慢性毒性(Chronictoxicity)：损坏肝、肾、骨髓内分泌等

致畸胎(Teratogenesis)

致癌(Carcinogenesis)

致突变(Mutagenesis)剂量过大或过久对机体组织器官的危害性损害。特点：剂量过大；药理作用的延伸；可避免；对机体危害大三致反应93.后遗效应（residualeffect）停药后血药浓度已降至阈浓度以下时残存的药理残留药物引起的生物效应苯巴比妥催眠

次晨头晕、困倦4.停药反应(Withdrawalreaction)突然停药后原有疾病加重或症状加剧也称反跳(Reboundreaction)长期服用可乐定停药次日血压即急剧升高105.变态反应（Allergicreaction)属于免疫反应，很小量即可引起，与剂量无关机理D+PDP

（半抗原）（全抗原）6.特异质反应（idiosyncrasyreaction）特异质病人对某种药物反应异常增高与药物固有药理作用基本一致，与剂量有关11药物即毒物，利弊并存，必须权衡，正确应用第2节量效比较副作用、毒性反应、变态反应、特异质反应与剂量、药理作用的关系、对机体危害程度小结12第二节药物剂量与效应关系

Section2Dose-effcetrelationship一、剂量-效应曲线

一定剂量范围范围：药物效应强弱剂量

量效曲线：药物剂量为横坐标、效应强度为纵坐标药理效应按性质可分为

量反应（个体、数量级）

质反应（群体、百分率）

量效关系13量反应（gradedresponse）效应的强弱呈连续增减的变化，可用具体数量或最大反应的百分率表示者称为量反应如：血压的升降，心率、血糖、尿量等量-效曲线以药物浓度（对数）为横坐标，效应强度为纵坐标------对称的S形曲线从量反应的量-效曲线可以看出几个特定位点最小有效量、最大效应、EC50、效价强度见下图14剂量达阈值方产生效应在一定剂量范围内，效应与剂量成正比EC50最大效应(效能)药物浓度（对数）效应强度15◆效价强度50%效应量◆值越小，强度越大比较效能与效价强度效价强度与效能之间无相关性，两者反应药物的不同性质16质反应（quantalresponseorall-or-noneresponse）如果药理效应不是随着药物剂量或浓度的增减呈连续性量的变化，而是表现为反应性质的变化，则称为质反应。质反应以阳性或阴性，全或无的方式表现，如死亡与生存、惊厥与惊厥等，其研究对象为一个群体。在实际工作中，常将实验动物按用药剂量分组，以阳性反应百分率为纵坐标，以剂量或浓度为横坐标作图，也可得到典型的S形量效曲线。见下图17按药物浓度或剂量的区段出现反应率作图得到的是常态分布曲线—区段反应率按剂量增加的累计阳性反应百分率作图，得到的是典型的S形量效曲线----累计反应率图：质反应的量效曲线18药物浓度100%50%0最小有效浓度（阈浓度）半数有效量(EC50或ED50)

引起50%阳性反应

50%最大效应的量半数致死量（LD50）治疗指数（LD50/ED50）表示药物安全性反应率质反应曲线上的几个特点位点19剂量50100反应率%---------------------------------ED50--------------------疗效-------------------------------------ED99LD1--------------------LD50死亡图：药物效应和毒性的量效曲线TI=LD50/ED50治疗指数评价药物的安全性并不完全可靠!安全范围：LD1/ED99或LD5与ED95见下图200无效量最小有效量最小中毒量极量安全范围效应剂量量效曲线（Doseresponsecurve）治疗量常用量21小结量效关系是从量的角度阐明药物作用的规律性。药理效应强弱与其剂量大小在一定范围内呈一定关系，即剂量-效应关系。注意安全范围不等于安全系数，安全系数即治疗指数，安全范围是以治疗指数为依据的。明确基本概念：极量、安全范围、治疗指数，效能、效价强度、常用量22

第三节药物的作用机制

Section3Mechanismofaction

一、药物作用机制分类

1.理化性质的改变：酸碱中和、渗透压2.参与或干扰细胞代谢过程：补充疗法、干扰代谢3.影响自体活性物质的分泌与释放

如：麻黄碱235.影响细胞膜离子通道如局麻药、抗心律失常药6.影响免疫功能：如免疫增强药和抑制药7.作用于受体

4.对体内某些酶活性的影响如新斯的明、阿司匹林图Ca2+对细胞功能的调节作用24二、药物与受体的相互作用1.受体的概念（DefinitionofReceptor

）是一类能介导细胞信号转导的功能蛋白质功能蛋白,细胞膜或细胞内可识别微量化学物质介导细胞信号传导内源性配体信息放大系统生理、药理学反应Receptor

药物第一信使252.受体的特性（Characteristicsofreceptor）灵敏性（Sensitivity）：受体分子含量极微特异性（Specificity）：特定配体与特定受体多样性(Multiplevariation)：有多种亚型饱和性(Saturable):

与受体数量有限有关可逆性(Reversible)：结合后可解离；可置换可调节性(Regulativety)：向上、下调节受体脱敏受体增敏受体处于不断代谢的动态平衡状态，其数量、亲和力和反应性经常受各种生理及药理因素的影响而向上、下调节。调节方式受体脱敏(receptordesensitization)：长期使用一种激动剂后，组织或细胞对其敏感性和反应性下降的现象。受体增敏(receptorhypersensitization)：与受体脱敏相反的一种现象，可因受体激动剂水平降低或长期使用拮抗剂而造成。26受体＋配体生物效应大分子物质神经递质、激素、自体活性物质、药物条件亲和力内在活性激动药亲和力内在活性拮抗药亲和力

部分受体激动药3.药物与受体相互作用弱内在活性亲和力无内在活性竞争性拮抗药非竞争性拮抗药273.1竞争性拮抗药(Competitiveantagonist)与激动药竞争同一受体，可逆性结合Agonist

aloneIncreasedagonist

antagonist28Competitiveantagonist29Competitiveantagonist其作用强度：拮抗参数（pA2）含义：当激动药与拮抗药合用时，若两倍浓度激动药所产生的效应恰好等于未加入拮抗药时激动药所产生的效应，则所加入拮抗药的摩尔浓度的负对数值为pA2。

意义：1.pA2值越大，拮抗作用越强。

2.pA2判断激动药的性质，如两种激动药被同一拮抗药拮抗，且两者pA2相近，说明两种激动药是作用于同一受体。

3.2非竞争性拮抗药

(Noncompetitiveantagonist)与受体结合是相对不可逆的,共价键结合在拮抗药作用下，激动药的亲和力和内在活性均降低，增加剂量也不能恢复到无拮抗药时的Emax

DRD+R31激动药药物的对数浓度最大效应（%）＋竞争性拮抗药＋非竞争性拮抗药32小结竞争性拮抗剂是与激动剂互相竞争受体，可逆性结合的拮抗剂使激动剂的量效曲线平行右移，Emax不变强度表示：pA2(拮抗指数，实验求得）为KD负对数，表示亲和力，值大，拮抗强非竞争性拮抗剂使激动剂的量效曲线右移，Emax压低334.受体的类型(Receptorclasses)G-蛋白耦联受体配体门控离子通道受体酪氨酸激酶活性受体细胞内受体

其他酶类受体34肽链，7个

-螺旋反复穿过细胞膜氨基酸组成不同导致配体特异性细胞内部分有GP结合区,αβγ1.G-蛋白偶联受体(Gprotein-coupledreceptor)最多，其作用需G-蛋白参与（GP:鸟苷酸结合调节蛋白简称，两类：GS;GI）AD,5-HT,M-Ach,DA,PG35

GS

：Gi：G-蛋白

(鸟苷酸结合调节蛋白)ATPcAMP

ATP

cAMPGP、受体类型及效应

两类细胞膜内侧，由

、

、

亚单位组成激活AC抑制AC36G蛋白受体效应/信号途径Gsβ肾上腺素能受体胰高血糖组胺5-HT激活腺苷酸环化酶（AC）使cAMP增多Gi1Gi2Gi3α肾上腺素能Ach(M受体)阿片受体5-HT抑制腺苷酸环化酶(AC)使cAMP减少开放心肌钾通道372.配体门控离子通道受体（Ligand-GatedChannels）受体：单一肽链反复4次穿过细胞膜--亚单位4-5个亚单位组成。受体活化

离子通道开放

膜去极化或超极化配体：N-Ach、GABA、兴奋性氨基酸（甘氨酸、谷氨酸、天门冬氨酸）38

◆细胞外段，与配体结合区

◆中间段，穿透细胞膜

◆细胞内段，酪氨酸激酶配体：胰岛素、胰岛素样生长因子、上皮生长因子、血小板生长因子、淋巴因子3.具酪氨酸激酶活性的受体（Receptorswithtyrosinekinaseactivity）

三部分图示39配体与细胞外段结合构型改变酪氨酸激酶活化残基磷酸化激活细胞内蛋白激酶DNA、RNA合成加速蛋白合成加速产生生物学效应40Effec